腫瘤藥物評價體系

1、抗腫瘤藥物評價體系一、 概述腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。學(xué)界一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類，一般所說的癌即指惡性腫瘤?？鼓[瘤藥物的主要適應(yīng)證是：1.對某些全身性腫瘤如白血病、絨毛膜上皮癌、惡性淋巴瘤等作為首選的治療方法，在確診后應(yīng)盡早開始應(yīng)用；2.對多數(shù)常見腫瘤如骨及軟組織肉瘤、睪丸腫瘤、肺癌和乳腺癌等可在術(shù)后作為輔助或鞏固治療，以處理可能存在的遠(yuǎn)處散播；對某些腫瘤如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤等輔助應(yīng)用抗腫瘤藥可提高放射治療效果；3.對晚期腫瘤作為姑息治療，以減輕患者的痛苦，延長壽命；4.對某些淺表

2、腫瘤如皮膚癌等可試行局部治療，部分可以治愈。此外，多種抗腫瘤藥還具有免疫抑制作用，可用于治療某些自身免疫性疾病，有暫時緩解癥狀的效果，又可用于防止器官移植的排異反應(yīng)。傳統(tǒng)上，根據(jù)藥物來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用原理，將抗腫瘤藥物分為六類（見表1）。表1 抗腫瘤藥物分類類別作用機理缺點烷化劑能將小的烴基轉(zhuǎn)移到其它分子上的高度活潑的一類化學(xué)物質(zhì)。所含烷基能與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中親核基團起烷化作用，?？尚纬山徊媛?lián)結(jié)或引起脫嘌呤，使DNA鏈斷裂，在下一次復(fù)制時，又可使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，嚴(yán)重時可致細(xì)胞死亡。屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。選擇性不強，對骨髓造血細(xì)胞、消化道上皮及生殖細(xì)

3、胞有相當(dāng)?shù)亩拘??？勾x藥與體內(nèi)生理代謝物的結(jié)構(gòu)類似，可干擾正常代謝物的功能，在核酸合成的水平加以阻斷。在抑制癌細(xì)胞生長的同時，對生長旺盛的正常細(xì)胞也有相當(dāng)?shù)亩拘裕乙桩a(chǎn)生抗藥性而失去療效?？股仡愃幬镌从诟黝愭溍咕氐漠a(chǎn)品，通過直接破壞DNA或嵌入DNA而干擾轉(zhuǎn)錄。其藥理作用是：直接嵌入DNA分子，改變DNA模板性質(zhì)，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制DNA及RNA合成。屬周期非特異性藥物，但對S期細(xì)胞有更強的殺滅作用。毒性較大。植物來源類藥物其抗腫瘤的作用是通過多靶點、多途徑、多環(huán)節(jié)來實現(xiàn)，其機理主要包括逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)、抑制端粒酶活性和細(xì)胞毒作用等。毒性較大，尤其是對神經(jīng)系統(tǒng)的

4、毒性。激素類藥物包括性激素、黃體激素與腎上腺皮質(zhì)激素，前兩者主要是干擾腫瘤發(fā)生的體內(nèi)激素狀態(tài)，后一種則可能通過干擾敏感的淋巴細(xì)胞的脂肪代謝，使淋巴細(xì)胞溶解、萎縮而發(fā)揮其治療作用。療效短暫，單獨使用很難達(dá)到根治目的。其他包括靶向治療類藥物、鉑類、門冬酰胺酶等。正確合理地應(yīng)用抗腫瘤藥物是提高腫瘤患者生存率和生活質(zhì)量，降低死亡率、復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的重要手段，是腫瘤綜合治療的重要組成部分。鑒于部分抗腫瘤藥物有明顯毒副作用，可給人體造成傷害，對抗腫瘤藥物的應(yīng)用要謹(jǐn)慎合理，因而需進(jìn)行抗腫瘤藥評價體系，促進(jìn)抗腫瘤藥的合理使用。二、點評依據(jù)1. 處方管理辦法（衛(wèi)生部令第53號）2. 醫(yī)院評價體系管理

5、規(guī)范（試行）（衛(wèi)醫(yī)管發(fā)201028號）3. 抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見稿)衛(wèi)生部醫(yī)政司三、抗腫瘤藥物評價體系實施方案1. 抽樣標(biāo)準(zhǔn)：抽取診斷包含“腫瘤”、“白血病”或“癌”的處方及用藥醫(yī)囑單。2. 抽樣日：每月1日-月末；3. 抽樣頻率：1次/月；4. 抽樣方法：隨機抽樣或全樣本抽樣；5. 點評方法：根據(jù)本指南點評所抽取患者的處方或用藥醫(yī)囑，按要求填寫抗腫瘤藥評價體系工作表、抗腫瘤藥不合理處方統(tǒng)計表和抗腫瘤藥處方基本信息統(tǒng)計表。四、點評要點【點評標(biāo)準(zhǔn)】1. 適應(yīng)證不適宜的；2. 遴選的藥品不適宜的；3. 藥品劑型或給藥途徑不適宜的；4. 用法、用量不適宜的；5. 溶媒不適宜的；6.

6、聯(lián)合用藥不適宜的；7. 用藥順序錯誤的；8. 有配伍禁忌或者不良相互作用的；9. 重復(fù)給藥的；10. 化療方案不合理的；11. 醫(yī)師超權(quán)限使用抗腫瘤藥的；12. 其它用藥不適宜情況的?！军c評細(xì)則】1. 適應(yīng)證不適宜的；【點評要點】l 處方藥品與臨床診斷不符。Ø 參見藥品說明書。【點評細(xì)則】2. 遴選的藥品不適宜的；【點評要點】l 藥品適應(yīng)證適宜，但特殊人群禁用的；n 孕婦或哺乳期婦女；n 兒童或嬰幼兒；n 老年患者；n 肝腎功能異常者；n 有此類藥物過敏史者。舉例：門冬酰胺酶使用前須做過敏試驗。l 藥品選擇與患者性別、年齡不符；l 患者有藥物禁忌的疾病史；l 處方藥品與患者疾病輕重程

7、度不符。Ø 舉例：多柔比星能透過胎盤，有引致流產(chǎn)的可能，因此嚴(yán)禁在妊娠初期的3個月內(nèi)應(yīng)用。妊娠期婦女用該品后，對胎兒的毒性反應(yīng)有時可長達(dá)數(shù)年后才出現(xiàn)。表2 常用抗腫瘤藥禁用人群抗腫瘤藥禁用人群環(huán)磷酰胺妊娠及哺乳期婦女禁用。異環(huán)磷酰胺嚴(yán)重骨髓抑制患者、對本品過敏者、妊娠及哺乳期婦女禁用。苯丁酸氮芥早孕婦女禁用。塞替派嚴(yán)重肝腎功能損害及嚴(yán)重骨髓抑制者禁用替莫唑胺妊娠期和哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑制者禁用。甲氨蝶呤腎功能已受損害、孕婦、哺乳婦女、營養(yǎng)不良、全身極度衰竭、惡液質(zhì)或并發(fā)感染、心肺肝腎功能不全或伴有血液疾病者禁用。氟尿嘧啶孕婦、哺乳期婦女、衰弱病人、伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時禁用。阿糖胞苷

8、孕婦及哺乳期婦女禁用。吉西他濱嚴(yán)重腎功能不全的患者禁止聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱和順鉑?？ㄅ嗨麨I妊娠婦女服用可引起胎兒損傷，哺乳婦女服用應(yīng)停止授乳。嚴(yán)重腎功能損害者禁用。培美曲塞二鈉妊娠婦女接受本品治療可能對胎兒有害。接受本品治療的母親應(yīng)停止哺乳。博萊霉素有嚴(yán)重肺部疾患、嚴(yán)重彌漫性肺纖維化、嚴(yán)重腎功能障礙、嚴(yán)重心臟疾病、胸部及其周圍接受放療的患者禁用。多柔比星嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病和心功能異常及對本品及蒽環(huán)類過敏者禁用。曾用其他抗腫瘤藥或放療已引起骨髓抑制者，心肺功能失代償患者，嚴(yán)重心臟病患者，明顯肝功能損害或感染、發(fā)熱、惡液質(zhì)、失水、電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào)者，胃腸道梗阻、明顯黃疸或肝功能損害患者，水痘或帶狀皰

9、疹患者，孕婦及哺乳期婦女禁用。表柔比星禁用于因用化療或放療而造成明顯骨髓抑制的患者、已用過大劑量蒽環(huán)類藥物（如阿霉素或柔紅霉素）的患者、近期或既往有心臟受損病史的患者、妊娠及哺乳期婦女。吡柔比星嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病或心功能異常者及對本品過敏者、妊娠期，哺乳及育齡期婦女禁用。長春新堿孕婦、Charcot-Marie-Tooth綜合征引起的脫髓鞘患者禁用。依托泊苷骨髓機能障礙，心、肝腎功能有嚴(yán)重障礙者，孕婦及哺乳期婦女，兒童肌內(nèi)注射禁用。紫杉醇禁用于中性粒細(xì)胞低于1.5×109/L的實體瘤患者或中性粒細(xì)胞計數(shù)小于1.0×109/L的AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤患者。多西他賽禁用于妊娠及哺

10、乳期婦女。他莫昔芬有眼底疾病者、妊娠、哺乳期婦女禁用。托瑞米芬預(yù)先患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)重肝衰竭患者禁止長期服用枸櫞酸托瑞米芬。妊娠、哺乳期婦女及對本品過敏者禁用。來曲唑絕經(jīng)期、妊娠、哺乳期禁用。來曲唑不能應(yīng)用兒童或青少年。阿那曲唑絕經(jīng)前、妊娠、哺乳、嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率<20ml/min）、中重度肝損害及對本品過敏者禁用。依西美坦兒童，絕經(jīng)前婦女，妊娠、哺乳期婦女及對本品過敏者禁用。戈舍瑞林妊娠、哺乳期婦女禁用。曲普瑞林哺乳期婦女不應(yīng)使用。亮丙瑞林孕婦或有可能懷孕的婦女或哺乳期婦女、有性質(zhì)不明的、異常的陰道出血者禁用。吉非替尼對本品活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任意一種賦形劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)者、妊娠

11、及哺乳婦女禁用。厄洛替尼妊娠及哺乳期婦女應(yīng)避免使用本品。伊馬替尼妊娠及哺乳婦女禁用。曲妥珠單抗不用于孕期婦女，除非對孕婦的潛在好處遠(yuǎn)大于對胎兒的潛在危險，治療期間應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。利妥昔單抗妊娠和哺乳期婦女。順鉑腎損害患者及孕婦禁用。奧沙利鉑哺乳期婦女；在第1療程開始前已有骨髓抑制或周圍感覺神經(jīng)病變伴功能障礙者；有嚴(yán)重肝腎功能不全者。門冬酰胺酶孕婦不宜用藥，哺乳期婦女給藥時應(yīng)停止哺乳。Ø 注：有用藥禁忌的患者如必須用藥且無更好的替代藥品時，醫(yī)生可權(quán)衡利弊，在與患者充分溝通、知情同意的情況下謹(jǐn)慎使用該藥，力求使患者獲得最大益處?！军c評細(xì)則】3. 藥品劑型或給藥途徑不適宜的；【點評要點】l

12、 未嚴(yán)格遵守說明書注明給藥途徑的；n 未按照說明書要求選擇口服、靜脈注射、靜脈滴注、肌內(nèi)注射、皮下注射等給藥方法的；n 一般情況下，全身化療采用靜脈、肌內(nèi)或口服給藥。但在某些情況下改變給藥途徑可以加大局部殺滅腫瘤的力度，減少對全身的不良反應(yīng)。主要有：1. 腔內(nèi)注射：包括胸腔、心包腔和腹腔內(nèi)化療，常用藥物有：順鉑、卡鉑、絲裂霉素、塞替派等。2. 動脈插管化療：對局限性的腫瘤為了提高局部的藥物濃度，可采用動脈介入灌注藥物治療，例如肝癌的肝動脈介入，頭頸部癌的頸外動脈插管等，可選擇的藥物有：氟尿嘧啶、多柔比星、順鉑、絲裂霉素等。3. 鞘內(nèi)注射：常用于治療腦膜白血病或淋巴瘤，或其他實體瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)

13、的轉(zhuǎn)移，也可將抗腫瘤藥直接注入腦脊液。4. 局部注射：將抗腫瘤藥直接注射到腫瘤內(nèi)，常用于淺表腫瘤的局部治療和肝癌、肺癌等的姑息治療。Ø 舉例：依托泊苷注射液靜脈推注。分析：依托泊苷注射液屬細(xì)胞周期特異性藥物，其作用位點是拓?fù)洚悩?gòu)酶。由于其與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的結(jié)合是可逆的，并作用于細(xì)胞周期中持續(xù)時間較長的S期、G2期，因此血藥濃度持續(xù)時間長短比峰濃度更重要，且高峰濃度(>5-10mg/L)與嚴(yán)重的骨髓抑制有關(guān)，故一般采用靜脈滴注，而不用靜脈推注，靜脈滴注時間不少于30min。長春瑞濱靜滴。分析：長春瑞濱靜脈泵藥外滲可引起局部皮膚紅腫甚至壞死，對靜脈刺激也很大，會造成靜脈硬化，所以

14、必須將之溶于0.9NaCl，于短時間內(nèi)(15-20min)靜脈推注，然后再靜滴0.9NaCl沖洗靜脈?！军c評細(xì)則】4. 用法、用量不適宜的；【點評要點】l 療程過長或過短；l 給藥頻次或用藥間隔時間不合理；l 用藥劑量過大或不足；l 不同適應(yīng)證用法用量不適宜；l 特殊原因需要調(diào)整用量而未調(diào)整用量的。n 臨床上常根據(jù)體表面積來計算化療藥物的標(biāo)準(zhǔn)劑量，根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案，單用或聯(lián)合用藥劑量會有所不同，治療方案也有多種，如：大劑量間歇給藥、短期連續(xù)給藥、序貫給藥等。Ø 舉例：注射用鹽酸吉西他濱1日2次使用。分析：因注射用鹽酸吉西他濱隨滴注時間的延長和用藥頻次的增加，其毒

15、性增加，故一般1日1次使用。注射用鹽酸阿糖胞苷1日2次使用，間隔8h。分析：注射用鹽酸阿糖胞苷治療白血病時，加大劑量可增加敏感性。故臨床有采用小劑量、中劑量、大劑量3種，而大劑量、中劑量使用時必須間隔12h。替加氟注射液、氟尿嘧啶注射液靜脈滴注治療胃腸癌時連用6d。分析：替加氟注射液、氟尿嘧啶注射液靜脈滴注治療胃腸癌時一般連用5d，如連用6d為療程過長。表3 兒科用藥劑量藥品名稱用法用量阿糖胞苷皮下注射或靜脈注射：一日100-120mg/m2，共7-10日。鞘內(nèi)注射：25-30 mg/m2，Q12h，共4-6次。表柔比星靜脈注射：一次25-35 mg/m2，每3周1次。丙卡巴肼口服：開始時一日

16、25-50 mg/m2，逐漸增加至一日100 mg/m2，分3次服。長春堿靜脈注射：3.5-6 mg/m2，每周1次。長春新堿靜脈注射：一次1.5-2 mg/m2，最大2mg，每周1次。達(dá)卡巴嗪靜脈注射：一日200 mg/m2，連用5日。多柔比星靜脈注射：一日20-25 mg/m2，連續(xù)3日。累計總量不超過500 mg/m2。放線菌素D靜脈注射：一日15g/kg，連用5日。氟尿嘧啶靜脈注射：起始量一日12 mg/kg，用4-5日；連續(xù)靜脈注射時，一日500 mg/m2，持續(xù)4小時以上，共5日。不作鞘內(nèi)注射。高三尖杉酯堿靜脈滴注：一日0.08-0.1 mg/kg,40-60日為1療程，或間歇給藥

17、，一日0.1-0.15 mg/kg,5-10日為1療程，停藥1-2周再重復(fù)用藥。甲氨蝶呤口服、肌注、靜脈注射：連續(xù)每日3.2 mg/m2，間歇15-20 mg/m2，每周2次。靜脈注射：白血病時可達(dá)1-5 g/m2，實體瘤8-12 g/m2，每3周1次，需用四氫葉酸鈣解救。鞘內(nèi)注射：根據(jù)不同年齡一次可用8-15 mg。利妥昔單抗靜脈滴注：一次375 mg/m2，一周1次。亮丙瑞林皮下注射：一次30-90g/kg，每4周注射1次。洛莫司汀口服：一次75-150 mg/m2，每6-8周1次。門冬酰胺酶肌內(nèi)注射或靜脈注射：一次6000-10000單位/m2，每2-3日1次。順鉑靜脈注射：一日20-3

18、0 mg/m2，一日1次，連用4-5日。大劑量時可用至一次50-100 mg/m2，3周1次。絲裂霉素靜脈注射：隔日1次5-6 mg/m2，總量不超過30 mg/m2。替尼泊苷靜脈注射：一次1-3 mg/kg,每周2次，可給藥2-3月。香菇多糖口服：每日0.5 mg/kg,分2次服。靜脈注射：每次0.01-0.1 mg/kg,一周1-2次。一般3個月為1療程。依托泊苷靜脈注射：一日50 mg/m2，連用3-5日。異環(huán)磷酰胺常用量：靜脈注射，一日50-60 mg/kg,連用4-5日。大劑量：單藥治療，靜脈注射，一日1次1.2-2.5 g/m2，連續(xù)3-5日為1療程；聯(lián)合用藥，靜脈注射，一日1次1

19、.2-2.0 g/m2，連續(xù)5日為一療程；每一療程間隙3-4周。紫杉醇靜脈注射：單藥劑量一次135-200 mg/m2，聯(lián)合用藥劑量一次135-175 mg/m2，3-4周重復(fù)一次?！军c評細(xì)則】5. 溶媒不適宜的；【點評要點】l 溶媒選擇不適宜；l 溶媒容量不適宜；Ø 舉例：吡柔比星溶解于5葡萄糖注射液：該藥在0.9氯化鈉注射液中因溶媒pH的原因，可導(dǎo)致效價降低或出現(xiàn)渾濁。依托泊苷使用0.9氯化鈉注射液稀釋：該藥在葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液中，可形成微細(xì)沉淀而失效。表柔比星使用0.9氯化鈉注射液稀釋：該藥在葡萄糖注射液中降解速度快，1h降解率>5，12h降解率>50

20、。【點評細(xì)則】6. 聯(lián)合用藥不適宜的；【點評要點】l 產(chǎn)生拮抗作用的藥物聯(lián)合使用；l 聯(lián)用后加重藥物不良反應(yīng)的；l 聯(lián)用后減弱藥物治療作用的；l 不需聯(lián)合用藥而采用聯(lián)合用藥的情況。n 抗腫瘤藥聯(lián)用時，藥理作用疊加，毒副作用亦疊加，具有相同毒性作用的藥物不宜配伍使用，避免毒性疊加對機體造成更加嚴(yán)重的損害。Ø 舉例：蒽環(huán)類藥物具有心臟毒性，在與其他具有心臟毒性的藥聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)慎重，如多柔比星與米托葸醌或絲裂霉素合用會加重心臟毒性，應(yīng)降低多柔比星的總劑量。順鉑與多柔比星合用可能導(dǎo)致白血病；與異環(huán)磷酰胺合用會加重蛋白尿，也可能增加耳毒性。絲裂霉素與他莫昔芬合用有增加導(dǎo)致溶血性尿毒癥的風(fēng)險；與

21、長春堿、長春瑞濱合用可致突發(fā)性肺毒性，合用時應(yīng)監(jiān)測病人是否有支氣管痙攣現(xiàn)象。門冬酰胺酶與甲氨蝶呤同用時，可通過抑制細(xì)胞復(fù)制的作用而阻斷甲氨蝶呤的抗腫瘤作用。Ø 注：抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用原則聯(lián)合化療是目前腫瘤化療廣泛應(yīng)用的方法，在臨床上單一應(yīng)用某種化療藥物治療腫瘤的方法已極少見。聯(lián)合用藥方案時應(yīng)考慮以下幾個方面的問題：(1)從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮：增殖緩慢、生長比率較低的實體瘤，G0期（靜止期）細(xì)胞較多，可先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期和部分G0期細(xì)胞，使腫瘤變小，驅(qū)使G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，繼而使用周期特異性藥物殺滅之。對生長快、生長比率較高的腫瘤，處于增殖期的細(xì)胞較多，應(yīng)先使用周期特

22、異性藥物，使大量處于增殖周期的瘤細(xì)胞被殺滅，以后再用周期非特異性藥物殺傷其它各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入周期時，再重復(fù)上述療法。同步化療：是一種特殊的序貫療法。先使用對S期（DNA合成期）細(xì)胞有作用的藥物，使腫瘤細(xì)胞齊集于G1期（DNA合成前期），然后應(yīng)用作用于G1期的藥物，可使療效提高。(2)從藥物作用原理考慮：聯(lián)合應(yīng)用作用于不同環(huán)節(jié)的抗腫瘤藥物，可使療效增加。如烷化劑加抗代謝藥物等。 (3)從藥物毒性考慮：不同毒性的藥物聯(lián)合使用，可望降低毒性，避免不良反應(yīng)的疊加，提高療效。例如：潑尼松、長春新堿的骨髓抑制作用較小，將它們與其它藥物聯(lián)合使用，可減少對骨髓的抑制作用。(4)從藥物的抗瘤譜考慮：例

23、如胃腸道癌：5-FU，還可選用喜樹堿、塞替派、環(huán)磷酰胺等。鱗癌：宜用消瘤芥、甲氨蝶呤等。肉瘤：宜用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。【點評細(xì)則】7. 用藥順序錯誤的；【點評要點】l 未根據(jù)藥物的藥理藥動學(xué)特點合理安排聯(lián)用藥物使用順序，從而導(dǎo)致藥效降低或不良反應(yīng)增加的。Ø 舉例：食管癌患者，先用順鉑注射液靜脈滴注，后用紫杉醇注射液靜脈滴注聯(lián)合化療。分析：在聯(lián)合化療藥物的實施上，合理地序貫應(yīng)用可在多個環(huán)節(jié)上殺滅癌細(xì)胞。紫杉醇與順鉑分別屬于周期特異性藥物和周期非特異性藥物，兩類作用機制不同的藥物聯(lián)合化療時，根據(jù)藥物代謝動力學(xué)的相互作用，紫杉醇主要在肝臟代謝，若先用順鉑后再給紫杉醇，可使本藥的消除率降低約1/3，產(chǎn)生更為嚴(yán)重的骨髓抑制。先用氟尿嘧啶靜脈注射，后用甲氨蝶呤靜脈滴注。分析：根據(jù)藥物藥效學(xué)的相互作用，氟尿嘧啶-甲氨蝶呤方式可導(dǎo)致拮抗或失效，而甲氨蝶呤用藥后4-6h后再用氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同效果?！军c評細(xì)則】8. 有配伍禁忌或者不良相互作用的；【點評要點】l 藥物配伍使用時, 能發(fā)生渾濁、沉淀、產(chǎn)生氣體及變色等外觀異常的現(xiàn)象等理化反應(yīng)的；l 藥品配伍使副作用或毒性增強，引起嚴(yán)重不