驍悉注射劑說明書

1、核準(zhǔn)日期:2006年09月修改日期:2006年11月 2007年04月注射用嗎替麥考酚酯說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：注射用嗎替麥考酚酯商品名稱：驍悉®英文名稱：Mycophenolate Mofetil For Injection漢語拼音：Zhushe Yong Matimaikaofenzhi【成份】化學(xué)名稱：（E）-6-（1,3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基）-4-甲基-4-己烯酸-2-嗎啉代乙酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C23H31NO7分子量：433.50輔料包括聚山梨醇酯80、檸檬酸、鹽酸和氯化鈉?！拘誀睢勘酒?/p>

2、為注射用無菌粉末，使用前必須用5%葡萄糖注射液重溶并進一步稀釋?！具m應(yīng)癥】驍悉®與環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合，用于預(yù)防接受同種異體腎移植或肝移植患者的急性器官排斥反應(yīng)?！疽?guī)格】0.5 克【用法用量】采用驍悉®治療以及治療的維持應(yīng)該由經(jīng)驗豐富的移植專家操作。警告：應(yīng)用驍悉靜脈注射液時決不能快速滴注或推注。驍悉®500毫克注射用粉末是驍悉®口服制劑（膠囊、片劑和口服干混懸劑）的一種替代劑型，最多可以使用14天。首次應(yīng)用驍悉®500毫克注射用粉末應(yīng)該在移植后24小時內(nèi)進行。將驍悉®500毫克注射用粉末重溶為6毫克/毫升的溶液后，必須通過外周或

3、中心靜脈（見特別提示）緩慢輸注，輸注時間超過2小時。用于腎移植：對腎移植患者的推薦劑量為每次1.0克，每日2次（每日劑量為2克）。用于肝移植：對肝移植患者驍悉靜脈注射劑的推薦劑量為每次1.0克，每日2次（每日劑量為2克）。肝移植后前4天應(yīng)持續(xù)使用驍悉靜脈注射劑，口服驍悉能耐受后立即改為口服驍悉。對肝移植患者口服驍悉的推薦劑量為每次1克，每日2次（每日劑量為2克）。用于兒童：驍悉靜脈注射劑用于兒童患者的安全性和療效尚未確定。對于兒童腎移植患者尚無驍悉靜脈注射劑的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。對于肝移植的兒童患者無藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。老年患者（65歲）應(yīng)用：老年患者應(yīng)用時，腎或肝移植患者的推薦劑量為每次1.0克，每

4、日2次。腎功能不全患者對嚴(yán)重慢性腎功能不全（腎小球濾過率小于25毫升/分鐘/1.73平方米）的腎移植病人，渡過術(shù)后早期后，應(yīng)避免大于每次 1克、每日2次的用藥劑量，同時需要對這類病人進行嚴(yán)密觀察。對術(shù)后腎移植功能延遲的患者無需進行劑量調(diào)整（見【藥代動力學(xué)】）。尚無嚴(yán)重慢性腎功能不全的肝移植患者的數(shù)據(jù)。嚴(yán)重肝功能不全患者對患有重度肝實質(zhì)疾病的腎移植患者不需進行劑量調(diào)整。排斥期治療MPA（麥考酚酸）是嗎替麥考酚酯的活性代謝產(chǎn)物。腎移植排斥不會導(dǎo)致MPA的藥代動力學(xué)發(fā)生改變，無需減量或者停藥。無肝移植排斥期藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)。特殊說明注射液（6毫克/毫升）的制備驍悉®500毫克注射

5、用粉末不含抗菌防腐劑；因此產(chǎn)品的重溶和稀釋必須在無菌狀態(tài)下進行。驍悉®注射液必須分兩步制備：第一步用5%葡萄糖注射液重溶，第二步用5%葡萄糖注射液稀釋。制備過程詳細(xì)描述如下：第一步：a. 制備1 克劑量的驍悉®時使用兩瓶驍悉®500毫克注射用粉末。每瓶注入14 毫升5%葡萄糖注射液重溶內(nèi)容物。b. 輕輕搖動瓶子溶解藥物，形成淡黃色溶液。c. 進一步稀釋前檢查制成的溶液有無顆粒物或變色，如果觀察到顆粒物或變色則需丟棄。第二步：a. 將兩瓶重溶的內(nèi)容物（大約2×15毫升）進一步用140毫升5%葡萄糖注射液稀釋。溶液的最終濃度為含嗎替麥考酚酯6 毫克/毫升。b

6、. 檢查注射液有無顆粒物或變色，如果觀察到顆粒物或變色則需丟棄。如果注射液不是使用前新鮮制備的，注射液應(yīng)在藥物重溶和稀釋后3小時內(nèi)開始使用。溶液保存于15-30。不相容性驍悉®500毫克注射用粉末不能與其他靜脈注射藥物或輸液混合物混合使用，也不能通過同一輸液管同時使用?！静涣挤磻?yīng)】與免疫抑制劑使用有關(guān)的不良反應(yīng)特征經(jīng)常難以建立，一方面是因為基礎(chǔ)疾病的存在，另一方面是因為其它多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用。臨床試驗在預(yù)防性腎臟，心臟和肝臟移植的排斥治療反應(yīng)過程中，使用驍悉聯(lián)合環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇激素的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、白細(xì)胞減少癥、敗血癥以及嘔吐，而且有跡象表明存在著高頻率的某種類型的感染，例

7、如，機會致病菌感染（見注意事項）等。研究顯示，與驍悉靜脈注射給藥有關(guān)的不良反應(yīng)特征與在口服給藥中觀察到的相似。使用驍悉治療難治性腎臟移植的排斥反應(yīng)的安全性特征與在三組對照中的，每日3克、預(yù)防腎臟排斥反應(yīng)的試驗中觀察到的特征相同。同接受靜注皮質(zhì)類固醇激素治療的患者相比，腹瀉和白細(xì)胞減少癥，伴隨貧血、惡心、腹痛、敗血癥、惡心和嘔吐、消化不良等不良反應(yīng)是主要的報道較多的不良事件。惡性腫瘤接受免疫抑制方案的患者，包括合并藥物的患者，接受驍悉作為部分免疫抑制的患者，發(fā)生淋巴瘤和惡性腫瘤的危險性增加，尤其是皮膚發(fā)生的危險性增加（見注意事項）。在對腎臟，心臟和肝臟移植隨訪至少1年的患者進行的對照臨床試驗當(dāng)中

8、，接受驍悉治療（2g或者3g 每日）聯(lián)合其它免疫抑制劑治療的患者，有0.4%到1 %發(fā)生淋巴增殖性疾病或者淋巴瘤。1.6%到3.2%的患者出現(xiàn)非黑色素瘤型皮膚癌；0.7%到2.1 %的患者出現(xiàn)其它類型的惡性腫瘤。在腎臟和心臟移植的患者的三-年安全性資料當(dāng)中，惡性腫瘤的發(fā)病率與1-年的資料相比，并沒有發(fā)現(xiàn)任何意外改變。肝臟移植患者均隨訪了1年以上，3年以下。在治療難治性腎移植的對照試驗中，平均隨訪為期42個月的淋巴瘤發(fā)生率為3.9%。機會致病菌感染所有移植患者的機會致病菌感染的風(fēng)險都增高，風(fēng)險隨免疫抑制負(fù)荷增加而加大（見注意事項）。在接受驍悉（2g或者3g 每日）與接受其它免疫抑制劑治療且至少隨

9、訪1年的腎臟（2g數(shù)據(jù)），心臟和肝臟移植患者當(dāng)中進行了對照臨床試驗，最常見的機會致病菌感染是皮膚黏膜念珠菌病，巨細(xì)胞病毒血癥/綜合征和單純泡疹病毒感染。其中巨細(xì)胞病毒血癥/綜合征的患者比例占13.5%。兒童 （年齡在3個月到18周歲之間）在對100名3個月到18周歲之間的兒科患者進行的臨床研究中，給予600 mg/m2 嗎替麥考酚酯每日兩次口服以后，出現(xiàn)的不良藥物反應(yīng)的類型和頻率，在整體上與給予1克驍悉每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應(yīng)都是相似的。但是，以下在兒童當(dāng)中出現(xiàn)的頻率 10 %的治療-相關(guān)的不良事件，與成人中出現(xiàn)的治療相關(guān)不良事件的頻率相比，在兒科人群特別是

10、在6周歲以下的兒童當(dāng)中更加常見，包括：腹瀉，白細(xì)胞減少癥，敗血癥，感染以及貧血。老年患者 （ ³ 65周歲）同年輕人相比，老年人，尤其是接受本品作為聯(lián)合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨細(xì)胞病毒屬組織侵入?。⒖赡艿奈改c出血和肺水腫的危險增加（見注意事項）。下列驍悉口服給藥的安全性特征在一項預(yù)防腎臟移植排斥的對照試驗，一項對照心臟移植試驗，和一項對照肝臟移植試驗（3項試驗，2 g和3 g的數(shù)據(jù)）中，用驍悉治療的患者³10%和3 < 10 %報告的不良事件如下表所示。下列驍悉靜脈內(nèi)注射給藥的安全性特征研究顯示與驍悉靜脈注射給藥有關(guān)的不良反應(yīng)特征與在口服給藥中觀察

11、到的特征相似。由于周圍靜脈輸液引起的不良事件主要是靜脈炎和血栓形成，用靜注驍悉治療的患者觀察到兩者的發(fā)生率都是4%。成人驍悉治療臨床試驗中與環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇激素并用時 10 %和3 < 10 %患者報告的不良事件身體系統(tǒng)腎臟移植的患者報告的不良事件 （n = 991）*心臟移植的患者報告的不良事件 （n = 289）*肝臟移植的患者報告的不良事件 （n = 277）*全身情況 ³ 10%虛弱無力、發(fā)熱、頭痛，感染、疼痛（包括腹部、背部、和胸部）、水腫、敗血癥虛弱無力、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、感染、疼痛（包括腹部、背部、和胸部）、水腫、敗血癥腹水、虛弱

12、無力、寒戰(zhàn)、腹脹、發(fā)熱、頭痛、疝氣、感染、疼痛（包括腹部、背部和胸部）、水腫、腹膜炎、敗血癥 3 < 10%囊腫（包括淋巴囊腫和積水）、腹脹、面部水腫、流感樣綜合征、出血、疝氣、全身乏力、盆腔疼痛蜂窩織炎、囊腫（包括 淋巴囊腫和積水）、腹脹、面部水腫、流感樣綜合征、出血、疝氣、全身乏力、頸部疼痛、皮膚蒼白、盆腔疼痛膿腫、蜂窩織炎、囊腫（包括淋巴囊腫和積水）、流感樣綜合征、出血、全身乏力、頸部疼痛血液和淋巴系統(tǒng) ³ 10%貧血（包括低色素性貧血）、白細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥貧血 （包括 低色素性貧血）、瘀癍、白細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少

13、癥 貧血 （包括 低色素性貧血）、白細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥3 < 10%瘀癍、紅細(xì)胞增多癥瘀點、凝血酶原時間延長、凝血活酶時間延長瘀癍、全血細(xì)胞減少、凝血酶原時間延長泌尿系統(tǒng) ³ 10%血尿、腎小管壞死、泌尿道感染腎功能異常（腎功能下降、血清肌酐升高）、少尿、泌尿道感染腎功能異常（腎功能下降、血清肌酐升高）、少尿、泌尿道感染3 < 10%蛋白尿、排尿困難、腎盂積水、陽痿、腎盂腎炎、尿頻排尿困難、血尿、陽痿、夜尿增多、腎功能衰竭、尿頻、尿失禁、尿潴留急性腎功能衰竭、排尿困難、血尿 腎功能衰竭、陰囊水腫、尿頻、尿失禁心血管系統(tǒng) &

14、#179; 10%高血壓心律失常、心動過緩、心力衰竭、高血壓、低血壓、心包積液高血壓、低血壓、心動過速3 < 10%心絞痛、房顫、低血壓、體位性低血壓、心動過速、血栓形成、血管擴張心絞痛、心律失常（包括 室上性和室性期前收縮、房撲、室上性和室性心動過速）、房顫、心臟停搏、充血性心力衰竭、體位性低血壓、肺動脈高壓、暈厥、血管痙攣、靜脈壓升高動脈血栓形成、房顫、心律失常、心動過緩、血管擴張、暈厥代謝/營養(yǎng) ³ 10%高膽固醇血癥、高血糖血癥、高鉀血癥、低鉀血癥、低磷酸血癥酸中毒（代謝或者呼吸）、膽紅素血癥、BUN升高、肌酐升高、酶水平升高 （乳酸脫氫酶

15、、SGOT和SGPT）、高膽固醇血癥、高血糖血癥、高鉀血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、循環(huán)血量增加、低鉀血癥、低鎂血癥、低鈉血癥、體重增加膽紅素血癥、BUN升高、肌酐升高、愈合異常、高血糖血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、低鉀血癥、低血糖血癥、低鎂血癥、低磷酸血癥、低蛋白血癥3 < 10%酸中毒（代謝或者呼吸）、堿性磷酸酶升高、脫水、酶水平升高 （-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶、SGOT和SGPT）、肌酐升高、高鈣血癥、高脂血癥、循環(huán)血量增加、低鈣血癥、低血糖血癥、低蛋白血癥、高尿酸血癥、體重增加愈合異常、堿性磷酸酶升高、堿中毒、脫水、痛風(fēng)、低鈣血癥、低氯血癥、低血糖血癥、低蛋白血癥、低磷酸血癥、循環(huán)血

16、量減少、缺氧、呼吸性酸中毒、口渴、體重減輕酸中毒（代謝或者呼吸）、堿性磷酸酶升高、脫水、酶水平升高 （SGOT和SGPT）、高膽固醇血癥、高脂血癥、高磷酸血癥、循環(huán)血量增加、低鈉血癥、缺氧、循環(huán)血量減少、體重增加、體重減輕胃腸道 ³ 10%便秘、腹瀉、消化不良、惡心和嘔吐、口腔念珠菌病 便秘、腹瀉、消化不良、脹氣、惡心和嘔吐、口腔念珠菌病 肝功能檢查值升高（包括AST、ALT）、食欲不振、膽管炎、膽汁淤積性黃疸、便秘、腹瀉、消化不良、脹氣、肝炎、惡心和嘔吐、口腔念珠菌病3 < 10%肝功能檢查值升高（包括AST、ALT）、食欲不振、脹氣、胃腸炎、胃腸道出血、

17、胃腸道念珠菌病、牙齦炎、牙齦增生、肝炎、腸梗阻、食管炎、口炎肝功能檢查值升高（包括AST、ALT）、食欲不振、吞咽困難、胃腸炎、牙齦炎、牙齦增生、黃疸、黑便、食管炎、口炎吞咽困難、胃炎、胃腸道出血、腸梗阻、黃疸、黑便、口腔潰瘍、食管炎、直腸疾病、胃潰瘍呼吸系統(tǒng)³ 10%咳嗽增多、呼吸困難、咽炎、肺炎、支氣管炎哮喘、咳嗽增多、呼吸困難、咽炎、胸腔積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎肺不張、咳嗽增多、呼吸困難、咽炎、胸腔積液、肺炎、鼻竇炎3 < 10%哮喘、胸腔積液、肺水腫、鼻炎、鼻竇炎窒息、肺不張、支氣管炎、鼻衄、咯血、打嗝、腫瘤、氣胸、肺水腫、痰液增多、聲音嘶啞哮喘、支氣管炎、鼻

18、衄、過度通氣、氣胸、肺水腫、呼吸念珠菌病、鼻炎皮膚和附屬物³ 10%痤瘡、單純泡疹病毒痤瘡、單純泡疹病毒、帶狀皰疹、皮疹搔癢、皮疹、出汗3 < 10%脫發(fā)、皮膚的良性腫瘤、真菌性皮炎、帶狀皰疹、多毛癥、搔癢、皮膚癌、皮膚增生（包括光化性角化病）、出汗、皮膚潰瘍、皮疹皮膚的良性腫瘤、真菌性皮炎、出血、搔癢、皮膚癌、皮膚增生、皮膚潰瘍、出汗痤瘡、真菌性皮炎、出血、單純泡疹病毒、帶狀皰疹、多毛癥、皮膚 良性腫瘤、皮膚潰瘍、大皰性皮疹神經(jīng)系統(tǒng) ³ 10%昡暈、失眠、震顫興奮、焦慮、意識模糊、抑郁、昡暈、張力亢進、失眠、感覺異常、嗜睡、震顫焦慮、意

19、識模糊、抑郁、昡暈、失眠、感覺異常、震顫 3 < 10%焦慮、抑郁、張力亢進、感覺異常、嗜睡抽搐、情緒不穩(wěn)定、幻覺、神經(jīng)病、思維異常、眩暈興奮、抽搐、譫妄、口干、張力亢進、無力、神經(jīng)病、精神病、嗜睡、思維異常肌肉骨骼 ³ 10%腿部抽搐、肌肉疼痛、肌肉無力3 < 10%關(guān)節(jié)痛、腿部抽搐、肌肉疼痛、肌肉無力關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛、腿部抽搐、肌肉疼痛、肌肉無力骨質(zhì)疏松特殊感覺 ³ 10%弱視3 < 10%弱視、白內(nèi)障、結(jié)膜炎視覺異常、結(jié)膜炎、耳聾、眼睛疼痛、眼睛出血、耳鳴視覺異常、弱視、結(jié)膜炎、耳聾內(nèi)分泌 ³&

20、#160;10%3 < 10%糖尿病、甲狀旁腺功能障礙（PTH水平升高）糖尿病、Cushing綜合征、甲狀腺功能低下糖尿病*（總計 n=1,483） * （總計 n=578） * （總計 n=564） 在上述研究腎臟移植排斥反應(yīng)的預(yù)防的三組對照試驗當(dāng)中、接受2克每日驍悉治療的患者的安全性特征在總體上優(yōu)于接受 3克驍悉治療的患者。上市后的經(jīng)驗消化系統(tǒng)：結(jié)腸炎（有時由巨細(xì)胞病毒屬引起）、胰腺炎、小腸絨毛萎縮的個別病例。免疫抑制紊亂：嚴(yán)重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內(nèi)膜炎偶有報道，有證據(jù)表明一定類型的感染如結(jié)核和非典型分枝桿菌感染有較高的發(fā)生率。先天性疾?。涸趹言衅陂g聯(lián)合應(yīng)用嗎替麥考

21、酚酸酯和其它免疫抑制劑的孕婦的新生兒上有先天性畸形包括耳畸形的報道。驍悉上市后的其他不良反應(yīng)同在對照的腎臟，心臟和肝臟移植研究中的不良反應(yīng)相似。【禁忌】本藥的過敏反應(yīng)已被觀察到，因此 禁止將本藥用于對嗎替麥考酚酯或者麥考酚酸過敏的患者。禁止驍悉®500毫克注射用粉末用于對聚山梨醇酯80過敏的患者。孕婦用藥信息以及避孕要求參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】?！咀⒁馐马棥拷邮苊庖咭种苿┲委煹幕颊?，包括聯(lián)合用藥，接受嗎替麥考酚酯 作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險性增加，尤其是皮膚見【不良反應(yīng)】）。危險性與免疫抑制的強度和療程有關(guān)，而與特定的免疫抑制劑無關(guān)。

22、由于患者發(fā)生皮膚癌的危險性增加，應(yīng)通過穿防護衣或含高防護因子的防曬霜來減少暴露于陽光和紫外線下。應(yīng)告知接受驍悉治療的患者，在出現(xiàn)任何感染癥狀，意外青腫，出血或其他骨髓抑制表征時立即匯報。免疫系統(tǒng)的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機會致病性感染，致死感染和敗血癥。注意：驍悉注射液不得通過靜脈快速注射或彈丸注射給藥?；颊邞?yīng)被告知在驍悉治療中進行疫苗接種可能效果欠佳。而且應(yīng)當(dāng)避免使用減毒活疫苗（見藥物相互作用）。流感疫苗接種是有益的。流感疫苗接種時，處方者應(yīng)當(dāng)參考國家指南。嗎替麥考酚酯同消化系統(tǒng)副反應(yīng)的發(fā)生率增高有關(guān)，包括較多的腎腸道潰瘍、出血、穿孔，所以嗎替麥考酚酯應(yīng)慎用于有活動性嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾

23、病的患者。理論上講，因為嗎替麥考酚酯是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，應(yīng)避免用于罕見的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）遺傳缺陷的患者，如萊尼綜合征和KelleySeegmiller綜合征。推薦嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤不聯(lián)合使用，因為兩者都可能引起骨髓抑制，聯(lián)合給藥沒有進行臨床研究?？紒硐┌窌黠@降低MPA AUC，當(dāng)嗎替麥考酚酯與其他會干擾腸肝的循環(huán)的藥物聯(lián)合使用時應(yīng)當(dāng)注意，因為這些藥物可能會降低嗎替麥考酚酯的療效。因此腎臟移植患者應(yīng)避免使用大于1g bid的劑量，且需嚴(yán)密觀察。出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中并不需要進行劑量調(diào)整，但患者應(yīng)被密切監(jiān)測。沒有嚴(yán)重腎功能衰

24、竭的心臟或者肝臟移植患者數(shù)據(jù)。與年輕人相比，老年患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險更高（見不良反應(yīng)）。驍悉口服混懸液含有甜味劑，可產(chǎn)生苯基丙氨酸（相當(dāng)于每5mL口服混懸液2.78 mg）。因此，苯丙酮尿癥的患者應(yīng)慎用驍悉口服混懸液。實驗室監(jiān)測接受嗎替麥考酚酯Ò 治療的患者應(yīng)做全血計數(shù)。治療第一個月每周一次；第2、3個月內(nèi)每月兩次；以后的每月一次至一年。中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)展，可能與驍悉、合并用藥、病毒感染或者以上因素綜合作用有關(guān)。如出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥（絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.3 x 103/ml），應(yīng)中斷驍悉治療或者減量，并且應(yīng)對這些患者進行密切觀察?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊

25、娠分類C。對妊娠的大鼠和兔子，在器官形成期使用本藥后，對胚胎發(fā)育有不利影響（包括致畸）。這些反應(yīng)發(fā)生的劑量比與母體毒性相關(guān)的劑量低，并且低于臨床推薦的腎臟移植劑量。在孕婦中未進行充分的對照研究。然而，由于本品已表明在動物中具有致畸作用，孕婦使用可能對胎兒產(chǎn)生傷害。所以，應(yīng)當(dāng)避免孕婦使用驍悉，除非對胎兒潛在益處大于潛在的風(fēng)險。育齡婦女在開始治療前1周內(nèi)，血清或者尿液妊娠試驗應(yīng)當(dāng)陰性，敏感度至少為50 mIU/mL。建議醫(yī)師在取得妊娠試驗陰性報告之前，不要開始驍悉治療。患者在開始驍悉治療之前，在治療期間以及中止治療后6周都必須采取有效的避孕措施，這也包括有不育癥病史的患者，已行子宮切除術(shù)的患者無需

26、避孕。除非采取節(jié)制的方法，否則患者必須同時采取兩種可靠的避孕方法（見藥物相互作用）。如果在治療過程中懷孕，醫(yī)生和患者應(yīng)討論是否要繼續(xù)懷孕。哺乳對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會分泌到母乳中。由于很多藥物可分泌到乳汁中，并且此藥對哺乳的新生兒可產(chǎn)生潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此應(yīng)根據(jù)此藥對乳母的重要性，決定中止哺乳或停藥?！緝和盟帯扛鶕?jù)腎臟移植后兒童的藥代動力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)，推薦劑量是嗎替麥考酚酯口服600mg/m2 bid（最大至1g bid）。參見臨床藥理學(xué)、臨床試驗、不良反應(yīng)和用量用法。在接受心臟或肝臟同種異體移植的兒童患者的安全性和有效性尚未確定?！纠夏暧盟帯繂崽纣溈?/p>

27、酚酯的臨床試驗中未包括足夠的65歲或以上的老年人，不能確定老年人的效果是否與年輕人不同。其他報道的臨床經(jīng)驗也沒有確定老年人和年輕人的效果差異?？偟膩碚f，老年人的劑量選擇要慎重，因為更多老年人的腎臟、心臟和肝臟功能下降和更多合并應(yīng)用其他藥物。與年輕人相比，老年人的不良反應(yīng)可能更多見。【藥物相互作用】阿昔洛韋：同時服用嗎替麥考酚酯和阿昔洛韋，MPAG和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨用藥時有所升高。由于腎功能不全時，MPAG 血漿濃度升高，阿昔洛韋濃度也升高，所以兩種藥物競爭從腎小管分泌的潛在性的存在，使兩種藥物的血漿濃度可能進一步升高。含氫氧化鎂和氫氧化鋁的抗酸藥：同時服用抗酸藥，嗎替麥考酚

28、酯吸收減少。消膽胺：正常健康受試者，預(yù)先服用消膽胺4天，4g tid，單劑給藥嗎替麥考酚酯1.5g，MPA的AUC下降約40。推薦嗎替麥考酚酯不和消膽胺或其他影響肝腸循環(huán)的藥物合用。環(huán)孢菌素A：環(huán)孢菌素A（CsA）的藥代動力學(xué)不受嗎替麥考酚酯的影響。但在腎移植患者中，與聯(lián)合使用西羅莫司和類似劑量驍悉的患者相比，合并使用驍悉和環(huán)孢菌素A可將MPA降低30-50%。更昔洛韋：根據(jù)推薦劑量的單劑口服麥考酚酯和靜注更昔洛韋的研究結(jié)果，和已知腎損傷對嗎替麥考酚酯（見藥代動力學(xué)和注意事項）與更昔洛韋藥代動力學(xué)的影響，預(yù)計這些試劑的聯(lián)合給藥（競爭腎小管分泌的機制）將導(dǎo)致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。預(yù)計MP

29、A藥代動力學(xué)沒有實質(zhì)性改變，也無需調(diào)整嗎替麥考酚酯的劑量。在腎損傷的患者當(dāng)中，嗎替麥考酚酯與更昔洛韋或者它的前藥，如纈更昔洛韋聯(lián)合給藥時，應(yīng)對其進行仔細(xì)監(jiān)視?？诜茉兴帲嚎诜茉兴幍乃幋鷦恿W(xué)不受同服驍悉的影響。18例銀屑病的婦女連續(xù)3個月經(jīng)周期的研究表明，嗎替麥考酚酯 （1g bid）與含有乙炔雌醇（0.020.04mg）和左炔諾孕酮（0.050.20mg），去氧孕烯（0.15mg）或孕二烯酮（0.050.10mg）的結(jié)合型口服避孕藥聯(lián)合給藥，黃體酮、LH和FSH的血清水平無顯著影響，暗示嗎替麥考酚酯對口服避孕藥的卵巢抑制功能可能無影響。利福平：經(jīng)過劑量校正以后，在單心肺移植的患者

30、合并利福平給藥時觀察到MPA 的暴露（AUC0-12h）下降了70%。因此建議在合并使用此藥的時候，對MPA的暴露水平進行監(jiān)測，并相應(yīng)地調(diào)整驍悉的劑量，以維持臨床療效。他克莫司：在接受肝臟移植的患者中，合并使用他克莫司和驍悉對MPA 的AUC或Cmax沒有影響。最近在腎移植患者中進行的一項研究也觀察到了類似結(jié)果。在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)，驍悉不會改變他克莫司的濃度。但是在肝臟移植患者中，給予他克莫司服用者多劑驍悉（1.5g，一天兩次）后，他克莫司的AUC大約增加20%。甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑、氟哌酸和甲硝唑：單獨將驍悉與任何抗生素聯(lián)合使用未觀察到對MPA的全身暴露量產(chǎn)生影響。相反，給予單劑驍悉后，

31、聯(lián)合使用氟哌酸和甲硝唑可以將MPA的AUC0-48 降低30 %。其它相互作用：嗎替麥考酚酯與丙磺舒合用，在猴子試驗中可使血漿MPAG AUC升高3倍。因此，其他從腎小管分泌的藥物都可能與MPAG競爭，因此可使MPAG和其他通過腎小管分泌的藥物濃度升高。在成人和兒童患者中，合并使用司維拉姆和驍悉可以使MPA的Cmax和AUC0-12 分別降低30%和25 %。這些數(shù)據(jù)表明，首選在服用驍悉后2小時應(yīng)用司維拉姆和其他鈣游離磷酸鹽結(jié)合劑，從而將其對MAP吸收的影響降至最低?；钜呙纾好庖叻磻?yīng)損傷的患者不應(yīng)當(dāng)使用活疫苗。對其他疫苗的抗體反應(yīng)也可能會減少?！舅幬镞^量】臨床試驗及上市后經(jīng)驗中已有嗎

32、替麥考酚酸酯過量的報告。其中許多病例沒有不良事件。在報告了不良事件的藥物過量病例中，不良事件屬于藥物已知的安全性范圍特征。估計嗎替麥考酚酸酯過量可能會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性（見警告和注意事項）。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞降低，請停用驍悉或減少劑量（見警告和注意事項）。血液透析不能清除MPA。但是，如果MPAG血漿濃度較高（大于100 g/ml），則可以清除少量MPAG。另外，通過增加藥物的分泌，MPA可被膽酸結(jié)合劑消除，如消膽胺（見【藥代動力學(xué)】）?！舅幚矶纠怼繂崽纣溈挤吁ナ躯溈挤铀幔∕PA）的2嗎啉代乙酯。MPA是強效、選擇性、非競爭性和可逆性次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IM

33、PDH）抑制劑，因此能夠抑制鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑，使之不能形成DNA。因為T和B淋巴細(xì)胞的增殖嚴(yán)格依賴嘌呤的從頭合成途徑，不像其他細(xì)胞可以利用補救途徑，因此，與其他細(xì)胞相比較，MPA對淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用更強。在試驗?zāi)Ｐ椭袉崽纣溈挤吁ワ@示無致癌性。在動物致癌性試驗中采用的最高劑量所得到的全身暴露量（AUC或者Cmax）是臨床推薦用于腎臟移植劑量（2克/天）的2-3倍。在兩種遺傳毒性分析（體外小鼠淋巴瘤分析和體內(nèi)小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗）中，嗎替麥考酚酯使染色體畸變。這些作用與其藥理學(xué)機制相一致，即抑制敏感細(xì)胞的核苷合成。其他檢測基因突變的體外試驗未證實本品具有遺傳毒性?？诜崽纣溈挤吁ジ哌_(dá)2

34、0毫克/千克/天時對雄性大鼠的生殖能力無影響。此劑量下所得到的全身暴露量是臨床推薦劑量（2克/天）的2-3倍。在雌性大鼠生殖能力和生殖試驗中，口服4.5 毫克/千克/天驍悉®引起F1代幼仔畸形（包括無眼、無頜和腦積水），但沒有母體毒性。此劑量下所得到的全身暴露量是臨床推薦劑量（2克/天）的0.5倍。對母體及隨后后代的生殖能力或者生殖參數(shù)沒有其他影響。在大鼠和家兔的致畸性研究中，大鼠在6 毫克/千克/天、家兔在90毫克/千克/天時出現(xiàn)胎兒的吸收和畸形（大鼠畸形包括無眼、無頜和腦積水；家兔畸形包括心血管和腎臟畸形，如心臟異位和腎異位，膈疝和臍疝等），但母體未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。此劑量下所得到的

35、全身暴露量約等于或小于臨床推薦劑量（2克/天）的0.5倍。參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】。在對大鼠、小鼠、狗和猴子的毒性研究中，觀察到造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)是受影響的主要器官。產(chǎn)生這些作用的藥物劑量所得到的全身暴露量等于或者小于臨床推薦劑量。對狗觀察到胃腸道作用，此時的藥物劑量下所得到的全身暴露量等于或者小于臨床應(yīng)用量。對猴子在最高劑量下（所得到的全身暴露量等于或者大于臨床推薦量）觀察到胃腸道作用和腎臟作用，這些與脫水作用相一致。非臨床研究得到的嗎替麥考酚酯毒理學(xué)性質(zhì)與現(xiàn)在臨床研究中觀察到的不良事件一致，臨床研究中提供的安全性數(shù)據(jù)更接近患者人群（見【不良反應(yīng)】）?！舅幋鷦恿W(xué)】靜脈注射后本藥迅速并完

36、全代謝為活性代謝產(chǎn)物MPA。在臨床相關(guān)濃度下，97的MPA與血漿白蛋白結(jié)合。在靜脈輸液時母體藥物嗎替麥考酚酯的濃度可以系統(tǒng)的測出，但是口服后的藥物濃度卻低于定量下限（0.4微克/毫升）。服藥后約612小時可觀察到血漿MPA濃度二次升高，這是肝腸循環(huán)的結(jié)果。當(dāng)與消膽胺（4克，t.i.d）聯(lián)合使用時，MPA的AUC約下降40%，表明存在顯著的肝腸循環(huán)。MPA主要通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶形成MPA的葡萄糖甘酸酚（MPAG），后者不具藥理活性。只有少量藥物以MPA形式從尿液中排出（不足總量的1%）?？诜o以放射標(biāo)記的嗎替麥考酚酯后，幾乎能夠回收全部藥物。藥物的93出現(xiàn)在尿液中，6在糞便中。大部分藥物（87%）以MPAG的形式從尿液中排出。在臨床應(yīng)用濃度下，血液透析不能清除MPA和MPAG。但當(dāng)MPAG血漿濃度高于一定程度（大于100微克/毫升）時，少量MPAG可被透析清除。 腎臟移植、心臟移植和肝移植患者在移植后早期（移植后40天內(nèi)）比移植后晚期（移植后3-6月）平均MPA的AUC約低30%，Cmax低40%。腎移植患者在移植后早期階段使用驍悉®靜脈注射劑1 克b.i.d.后MPA達(dá)到的AUC值與口服驍悉®1 克b.i.d.后的觀察值相當(dāng)。在肝移植患者中使用驍悉®靜脈注射劑1 克b.i.d.后繼續(xù)口服驍悉®1克 b.i.d