肝豆狀核變性(Wilson病)

1、肝豆狀核變性（Wilson?。┮弧⒏攀龈味範詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)是以青少年為主的遺傳性疾病，由銅代謝障礙引起。其特點為肝硬化、大腦基底節(jié)軟化和變性、角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischer環(huán))，伴有血漿銅藍蛋白缺少和氨基酸尿癥。又名Wilson病，是1912年Wilson報道的一種新的疾病。1953年，Beam等提出HLD是一種常染色體隱性遺傳性疾病，世界各地均有發(fā)生，多見于在血緣通婚率高的地區(qū)或社區(qū)。人群中基因頻率(雜合子攜帶者)為12001400，患病率約為5100萬，發(fā)病大多于1030歲間，年齡最小的為4歲，最大的為59歲，20

2、40患者有家族史。HLD在我國神經(jīng)遺傳病中居第二位，達10.14。我國19491986年間報道的本病約有1200人，以青少年多見，初發(fā)病年齡在20歲以下的約占該病總數(shù)的61.795，男女比為2.31。廣東順德的一次流行病學調(diào)查報道，漢族此病的患病率約為萬分之一。華東地區(qū)雜合子頻率為1200，患病率不低于120萬。二、發(fā)病機制肝豆狀核變性是由于ATP7B基因突變導致銅代謝障礙。關(guān)于肝豆狀核變性發(fā)生機制有以下幾個學說： 該類患者膽汁中與銅結(jié)合的正常物質(zhì)缺陷，可能是鵝脫氧膽酸與?；撬峤Y(jié)合缺陷，導致膽汁分泌銅功能障礙。肝臟銅結(jié)合蛋白合成異常，導致蛋白對銅的親合力增加，支持這一學說的證據(jù)有，Wilson

3、病患者銅結(jié)合蛋白(肝臟銅蛋白)對銅的結(jié)合常數(shù)是原發(fā)性膽汁性硬化患者該常數(shù)的4倍，但人們對資料的分析方法提出質(zhì)疑，因而，Wilson病中異常蛋白對銅的高親和力是否就是Wilson病的形成機制有待進一步闡明。最合理的學說，是肝臟細胞的溶酶體參與了銅的代謝過程，實驗觀察到，Wilson病患者肝細胞溶酶體含量高出對照的40倍，認為Wilson病患者肝細胞溶酶體缺陷干擾了銅由溶酶體分泌到膽汁中去的過程，從而導致了Wilson病患者肝臟含銅量的增加?？傊?，Wilson病不是由于腸道對銅吸收增加，而是由于膽道對銅的分泌障礙，這一障礙是先天性的。有基因缺陷的患者，在生后3個月不能使銅正平衡代謝轉(zhuǎn)為正常，使銅正

4、平衡代謝持續(xù)存在，結(jié)果導致了銅在體內(nèi)各組織，尤其是肝、腦、腎、角膜等處銅沉積過多，導致組織損害和病變。三、臨床表現(xiàn)雖在嬰兒期肝臟就已有銅的蓄積，但6歲前罕有肝病癥狀發(fā)生，而50%在15歲前發(fā)病，偶有60歲才發(fā)病者，初起癥狀42%為肝病表現(xiàn)，34%為神經(jīng)系統(tǒng)，10%為精神癥狀，12%為繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌或血液系癥狀，1%為腎損害表現(xiàn)，約25%患者同時出現(xiàn)兩個以上系統(tǒng)受累表現(xiàn)。肝臟：以肝病為初起發(fā)病者年齡往往較小。其臨床表現(xiàn)差異很大，可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎、暴發(fā)性肝功能衰竭或肝硬化，因而，Wilson病肝臟病變所致臨床表現(xiàn)沒有特異性。在無癥狀期或肝硬化早期，肝功能可正常，或僅有輕微的轉(zhuǎn)氨酶增高，多

5、起病隱匿，呈現(xiàn)一慢性病程。開始有乏力、疲勞、厭食、黃疸、蜘蛛痣、脾腫大和脾功能亢進，最終導致門脈高壓、腹水、曲張靜脈出血以及肝功能衰竭。Wilson病患者肝臟?？s小或正常大小，有壞死后肝硬化特點，可以腹水、食管靜脈曲張破裂出血為初發(fā)表現(xiàn)。另外臨床表現(xiàn)、生化檢查、組織學檢查酷似慢性活動性肝炎者也較多見。有些患者偶爾發(fā)現(xiàn)K-H環(huán)或出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀后才想到本病而得到診斷。所以，對35歲以下，HBsAg陰性的慢性肝病患者，應(yīng)想到本病并做化驗檢查以確立診斷。三、臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)：表現(xiàn)一般出現(xiàn)在1230歲患者，幾乎都同時伴有K-F環(huán)。開始起病輕，但如得不到及時治療則很快向嚴重程度發(fā)展。早期有腕部震顫、扮鬼

6、臉、口吃和書寫困難等，同時有步態(tài)僵直、吞咽困難，四肢呈波動性強直，表情貧乏和固定，不斷流涎，智力尚可。腦電圖為非特異性慢波，無助于診斷。另外，此時CT檢查，腦誘發(fā)電位都無特異性表現(xiàn)。MRI對衡量大腦、小腦及腦干病變較CT敏感，但無癥狀者常正常，肝功能檢查多正常。精神癥狀：表現(xiàn)為行為異常，躁狂抑郁或精神分裂癥、癡呆。至少有四方面精神障礙：情感異常、行為異常、精神分裂癥和認知障礙。有以上幾方面表現(xiàn)時，治療往往只能部分得到緩解。眼：K-F環(huán)位于角膜周圍緣的膜后彈力層，呈棕色或綠色，或金黃色，寬可達2mm，用斜照燈或肉眼即可看到。此色素環(huán)與銅顆粒的分布、密度及大小有關(guān)。K-F環(huán)幾乎總與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相伴

7、行，但在無癥狀兒童或肝臟受損，特別是伴慢性活動性肝炎者，可無K-F環(huán)。K-F環(huán)的出現(xiàn)有助于診斷，但并不是Wilson病的特征性表現(xiàn)。三、臨床表現(xiàn)血液系統(tǒng)：Wilson病程中常出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血，至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯。溶血常是短暫性的和自限性的，常較肝病表現(xiàn)超前數(shù)年，溶血發(fā)生時常無K-F環(huán)發(fā)生。因而，對于20歲以下的溶血患者，應(yīng)從生化檢查上除外其他原因?qū)е碌娜苎?。腎臟：Wilson病腎功能受損程度不一，包括腎小球濾過率降低，腎血流量減少和腎小管病變。其中近曲小管受累可有氨基酸尿、糖尿、尿酸增高(伴血清尿酸低)、高尿磷、高尿鈣、蛋白尿，后者包括低分子球蛋白和膠原分解產(chǎn)生的羥脯氨酸多肽；遠曲

8、小管受累pH降至5.2以下，這也是腎結(jié)石形成的原因，青霉胺可明顯改善腎功能，但偶見青霉胺致腎病綜合征和Goodpastures樣綜合征樣的嚴重副作用。骨骼：可有脫鈣，骨質(zhì)軟化，佝僂病，自發(fā)性骨折，關(guān)節(jié)下囊腫，骨關(guān)節(jié)痛，分離性骨軟骨炎和軟化鈣化癥，臨床癥狀常不明顯，患者可有膝關(guān)節(jié)或其他大關(guān)節(jié)疼痛和僵硬。其他：心臟可有心律失常，心肌病和植物神經(jīng)功能異常；繼發(fā)于肝病的內(nèi)分泌變化，年青女性有閉經(jīng)，男性發(fā)育遲緩，乳房發(fā)育；胰腺受損有胰功能不全和糖尿病，指甲弧呈藍色，含銅量增加。三、臨床表現(xiàn)關(guān)于本病自然病程 理論上分四期：期：銅在肝細胞質(zhì)原始聚積直至達飽和狀態(tài)，臨床上無癥狀；期：銅從胞質(zhì)轉(zhuǎn)入溶酶體，部分釋

9、放入血。大多數(shù)(60%)患者銅的再分布是逐漸發(fā)生的，臨床表現(xiàn)不明顯，但是，如此過程進展快，血銅突然升高可致溶血，肝內(nèi)快速再分布可致肝壞死或慢性活動性肝炎，可能發(fā)生肝功能衰竭；期：肝外組織銅貯積，出現(xiàn)肝硬化、神經(jīng)、角膜和腎損害，臨床有相應(yīng)表現(xiàn)，可出現(xiàn)溶血，可死于肝功能衰竭，也可以再度緩解為無癥狀；本期表現(xiàn)多樣，如肝硬化進展慢、肝外銅貯積慢，患者可多年無癥狀，但進展快則臨床經(jīng)過兇險；期：即絡(luò)合物長期治療后的緩解期。四、診斷臨床診斷主要根據(jù)4條標準：錐體系病體征和肝病史或肝病體征。血清銅藍蛋白顯著降低和肝銅增高。角膜K-F環(huán)。陽性家族史。符合4條中的3條即可診斷為HLD病。如符合4條中的2條則可能是

10、HLD病。對于兒童和青年的慢性肝炎、暴發(fā)性肝炎或肝硬化患者，須考慮除外本病。肝組織活檢一是觀察組織變化，二是測銅含量，因而多有確診價值，必要時作64Cu結(jié)合試驗。應(yīng)用DNA限制性長度多態(tài)性連鎖分析對研究和發(fā)現(xiàn)雜合子，診斷Wilson病都有幫助。 除外其他原因?qū)е碌母斡不⒙愿窝缀捅┌l(fā)性肝炎四、診斷患者有不明原因肝、腎損傷，溶血性貧血和錐體外系等癥狀血生化、肝功能異常眼裂隙燈檢查（K-F環(huán)陽性，雙親K-F環(huán)常呈陽性）尿銅增加ATP7B基因突變檢測為陽性血清銅降低、銅藍蛋白降低銅氧化酶小于0.15光密度肝豆狀核變性診斷流程診斷流程五、治療青霉胺：為首選藥，成功的關(guān)鍵是早期診斷早期治療。初始劑量為每日12g，分4次餐前服用，可逆轉(zhuǎn)或減輕肝、神經(jīng)和精神病變。病變緩解快慢個體差異很大，可數(shù)星期迅速康復，也可數(shù)年不見好轉(zhuǎn)，有時甚至出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重，后者可加大青霉胺用量至每日4g，數(shù)年后，癥狀明顯改善，病情穩(wěn)定后可減至每日1g，終身服藥。副反應(yīng)有過敏反應(yīng)，白細胞和血小板減少，再生障礙性貧血，蛋白尿和紅斑狼瘡樣綜合征。如遇過敏反應(yīng)可脫敏后再用。低銅飲食：含銅高的食物如貝殼類海產(chǎn)品、動物肝臟、硬果類、可可和巧克力等應(yīng)限制，使每日銅攝入低于1.5mg，飲用水應(yīng)軟化。鋅制劑：可抑制銅在腸道內(nèi)的吸收，鋅可促使腸道產(chǎn)生銅結(jié)合蛋白，