臨床醫(yī)生與科研論文

1、12/10/2021.1張博恒復旦大學循證醫(yī)學中心12/10/2021.2w 尋求需要解決的臨床問題w 科研設計w 如何收集臨床資料w 臨床資料的管理及統(tǒng)計處理w 論文的寫作12/10/2021.3尋求需要解決的臨床問題w 臨床療效的評價 12/10/2021.4臨床治療研究的發(fā)展 w 正反兩方面的經(jīng)驗和教訓w 發(fā)展了科學性的臨床療效考核方法w 大量臨床試驗的結(jié)果開始用于指導臨床醫(yī)師的醫(yī)療實踐, 循證醫(yī)學的發(fā)展w 隨著大量新的防治手段的出現(xiàn)，對治療的安全性應有足夠的認識12/10/2021.5w應該給病人經(jīng)過驗證確實有效的治療12/10/2021.6評價的內(nèi)容：w 藥物w 手術w 預防措施w

2、治療方案（如腫瘤化療方案)w 特定形式的治療單元的評價（如凈化病房、監(jiān)護病房的作用) 12/10/2021.7臨床療效評價設計的原則 (1)明確的研究目的和檢驗假設 確定療效考核指標及具有臨床意義的最小療效明確入選標準和排除標準正確設立對照組和進行隨機化分組由計算出需要研究的病例數(shù) 12/10/2021.8臨床療效評價設計的原則 (2)制訂干預措施、步驟、時間、中止治療原則采用盲法原則選用正確的統(tǒng)計分析方法對結(jié)果作出正確的解釋w 最重要的是對照組的設立和采用隨機化最重要的是對照組的設立和采用隨機化分組的原則分組的原則12/10/2021.9w 尋求需要解決的臨床問題科研設計如何收集臨床資料臨床

3、資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作12/10/2021.10臨床療效評價基本設計方案：w 臨床試驗: 隨機對照臨床試驗非隨機同期對照研究歷史對照研究自身前后對照研究交叉對照研究序貫試驗 12/10/2021.11樣本大小的確定 第I類誤差（假陽性）的概率 第II類誤差（假陰性）的概率1：把握度試驗組與對照組的差值, SD標準差 P1 P2 分別為治療組和對照組的療效 12/10/2021.12設立對照隨機分組 盲法評定12/10/2021.13設立對照組的重要性 w 治療后所產(chǎn)生的病情變化，不僅僅是所給治療的特異性作用結(jié)果 ，還可能包含：疾病的自行緩解霍桑效應：安慰劑效應: 12/10/2021.

4、14w 某些疾病的自然病程和預后十分明確，醫(yī)學常識或臨床經(jīng)驗表明不予以治療則不可能自行恢復，一般不必設立相應的對照組 w 在大多數(shù)情況下，臨床療效評價應設立明確的對照組 12/10/2021.15臨床療效評價的目的 w 識別所考核治療措施本身的特異性治療作用最好的方法就是在治療組以外，另行設立一個同樣受到關注的對照組，并給予安慰劑，最后將兩者的結(jié)果進行比較，得出結(jié)論。w 確定新的治療方法的不良反應或安全性 12/10/2021.16理想的對照組 w 除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點和預后因素，以及同時接受的其它治療措施均應與治療組病例相同，即治療組和對照組應均衡可比 12/10/202

5、1.17對照組的設立方法 (1) w 根據(jù)對照組患者所接受治療內(nèi)容 w 根據(jù)對照組和治療組的時間關系 w 根據(jù)對照組來源的不同12/10/2021.18對照組所接受的治療w 空白對照：對照組不給任何處理w 安慰劑對照w 標準對照（“陽性對照”）12/10/2021.19安慰劑對照w 安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實”或”絕對”療效與不良反應適用于病情較輕 對是否采用藥物治療尚有爭議 研究周期較短、在規(guī)定的觀察期內(nèi)病情不致惡化 采用安慰劑不會帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗藥常規(guī)治療）與 （安慰劑常規(guī)治療）12/10/2021.20標準對照w “陽性對照”與目前臨床上公認

6、的、效果肯定的標準療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優(yōu)于已經(jīng)為臨床所采用的有效藥物 12/10/2021.21對照組和治療組的時間關系w 平行對照研究w 前后對照研究w 交叉對照研究w 自身前后對照研究12/10/2021.22平行對照試驗 w 各組同時分別接受不同的治療w 同時進行隨訪觀察，比較結(jié)果w 避免了與時間變化有關的許多偏倚w 強調(diào)與自身前后對照或歷史對照的區(qū)別12/10/2021.23w 非隨機分組w 隨機分組的平行對照試驗。12/10/2021.24研研究究對對象象療效評定療效評定無效隨機對照研究設計（隨機對照研究設計（RCT)有效對照組對照組試驗組試驗組無效有效

7、隨機分組隨機分組試驗組治療方案試驗組治療方案對照組治療方案對照組治療方案治療結(jié)果治療結(jié)果治療結(jié)果治療結(jié)果結(jié)果結(jié)果變量變量測定測定12/10/2021.25非隨機分組的平行對照試驗w 分組由主管研究的醫(yī)師決定，或根據(jù)病人或病人家屬是否愿意接受某種治療w 優(yōu)點：容易被醫(yī)師和病人所接受，依從性較高w 缺點：難以保證各組間結(jié)果比較的合理性12/10/2021.26隨機分組的平行對照試驗 (1)w 隨機化分組： 使治療組和對照組均衡可比w 所有的研究對象有完全等同的機會被分配到治療組或?qū)φ战M中去w 各種已知的或未知的可能影響所考核結(jié)果的因素（如年齡、性別、病情程度和并發(fā)癥等）也被機會均等地分配到治療組和

8、對照組中。12/10/2021.27隨機分組的平行對照試驗 (2) w 最高論證強度，最真實地反映所研究藥物的臨床療效 w 缺點：在具體實施時有一定難度，對倫理學的要求更高 12/10/2021.28前后對照研究驗和交叉對照試驗(Crossover design)w 同一組病人先后接受兩種不同的治療w 以其中一種治療為對照比較兩種治療結(jié)果的差別12/10/2021.29洗脫期（Washout period）w 在前后兩個治療階段之間，需要根據(jù)前一階段所用藥物的半衰期5-7倍的時間停止給藥，然后開始第二階段的治療w 目的：使第一階段的作用不致于影響第二階段 12/10/2021.30同組病人的前

9、后對照研究驗同組病人的前后對照研究驗6W6WA藥藥沖洗期沖洗期B藥藥V0V6V8V1412/10/2021.31交叉對照試驗交叉對照試驗(Crossover design)A藥藥A藥藥B藥藥B藥藥6W6W沖洗期沖洗期V0V6V8V1412/10/2021.32交叉對照試驗w 兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施。w 消除順序?qū)Ο熜Э赡墚a(chǎn)生的影響w 隨機交叉對照試驗: 隨機方法決定誰先接受治療組或?qū)φ战M措施w 兩階段之間應有一個洗脫期12/10/2021.33優(yōu)點w 可比性較好每例研究對象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個體間的差異w 適用于慢性穩(wěn)定或復發(fā)性疾病，如高血壓

10、和高血脂等w 研究對象的人數(shù)可減少一半12/10/2021.34缺點 w 應用病種范圍受限w 需要有一個洗脫期w 每一病例的研究期延長一倍不能避免病情和觀察指標的自然波動病人的依從性容易受到影響每階段治療期的長度受到限制w 中途退出治療者結(jié)果不能分析12/10/2021.35交叉試驗例子w 目的：評價中藥生脈口服液對心肌病患者左心室功能和運動耐量的影響w 方法：隨機、雙盲、交叉對照試驗w 研究對象：52例患者：隨機分為甲、乙兩組各26例12/10/2021.36自身前后對照研究： w 比較同一組病人用藥前后指標的變化，根據(jù)變化程度評價藥物療效和安全性。w 前提：如果不給這些病人以有效的治療藥物

11、，其病情(指標)將保持穩(wěn)定不變w 實際上缺乏真正的對照，不能如實評價所研究藥物的效果。12/10/2021.37根據(jù)對照組來源的不同w 以文獻資料為對照的療效評價w 以不同地區(qū)或醫(yī)院病例為對照的療效評價w 歷史性對照研究:以既往曾治療的病例為對照12/10/2021.38以文獻資料對照的療效評價w 對照：已發(fā)表文獻中相同疾病的患者w 缺點：兩組病例的許多特點可比性較差年齡、性別地區(qū)、就診醫(yī)院、治療水平病期、輔助治療具體干預方法、療效評價方法12/10/2021.39以不同地區(qū)或醫(yī)院病例為對照的療效評價w 治療組和對照組可比性較差不同的醫(yī)院有不同的病人收治標準醫(yī)院的條件和醫(yī)護人員的水平不相同12

12、/10/2021.40不同病例組的前后對照(歷史對照)w 現(xiàn)時所研究的治療方法的病人與既往治療的患同種疾病但未給予該治療比較 醫(yī)師收治病人的標準治療常規(guī)和水平隨時間而變化w 目前所治療病例結(jié)果的改善可能是由于其它因素隨時間而變化的結(jié)果12/10/2021.41w 通過校正可減少偏倚但在歷史性對照中，有關病情程度的臨床資料往往不全，很難以進行可靠的校正w 對照組和治療組的時間間隔越短，則研究的結(jié)果越可靠。12/10/2021.42序貫試驗（Sequential trial)w 事先不固定樣本數(shù)，每試驗一對研究對象后，馬上分析，然后再決定下一步試驗，直到可以判斷出結(jié)果，可以下結(jié)論時立即停止試驗12

13、/10/2021.43優(yōu)缺點w 優(yōu)點：可以避免盲目加大樣本而造成浪費，又不至于樣本過小而而得不到應有的結(jié)論。比較適合臨床工作的特點同時計算也比較簡便w 缺點：僅適用于單指標的試驗，如觀察療效系多指標者，應將其綜合成單指標。12/10/2021.44單病例隨機對照試驗應用范圍：w 慢性疾病需要長期治療者,例如哮喘、類風濕性關節(jié)炎、冠心病心絞痛。w 患者服用多種藥物，其療效和不良反應不能識別w 目的：篩選出確實對該病例有效的藥物12/10/2021.45方法：w 將需驗證的藥物各自與相應的安慰劑配對，組成N對制劑w 以每對藥物為一個單位，作隨機分配，決定它的應用時間順序w 每對藥物用隨機方法,決定

14、一對制劑內(nèi)的試驗藥物和安慰劑給藥的順序12/10/2021.46方法：w 依藥物效應發(fā)生和達到療效穩(wěn)定所需的時間，決定試驗藥物的觀察期w 雙盲w 受試者必須合作w 衡量效應的指標，可用癥狀緩解、體征改善或有關實驗室指標，并依治療前后的動態(tài)變化值，作為衡量效果的依據(jù)。12/10/2021.47w 局限性：不能作為治療該病的可靠證據(jù)，僅提供有效治療該病例的依據(jù)12/10/2021.4812/10/2021.49隨機化分組w 使每一對象都有同等的機會被分配到各組w 使各種預后因素（包括已知的和未知的）均勻地分布于各研究組，從而達到各組均衡可比的目的。12/10/2021.50隨機化應符合下列原則：w

15、 醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將被分配到哪一組接受治療w 醫(yī)生和病人都不能從上一個病人已經(jīng)進入的組別推測出下一個病人將分配到哪一組 根據(jù)日期、病房等分組不是真正的隨機化分組方法12/10/2021.51方法：w 簡單隨機化w 區(qū)組隨機化w 分層隨機化12/10/2021.52簡單隨機化w 研究對象直接進行隨機化分組w 實施過程中不作任何限制或調(diào)整w 隨機數(shù)字表、擲硬幣等12/10/2021.53例w 將24名病人隨機分配至兩組w 隨機數(shù)表中左起第一列上頭五行的隨機數(shù)字w 并任意規(guī)定：雙數(shù)A組 單數(shù)B組12/10/2021.54進入研究順進入研究順序序隨機數(shù)字隨機數(shù)字分組分組進入研究順序進入

16、研究順序隨機數(shù)字隨機數(shù)字分組分組15B130A23B142A34A153B47B169B59B179B69B187B77B197B83B206A94A213B104A220A116A231B126A247B12/10/2021.55缺點：w 如果受試病例數(shù)較少,則各組病人數(shù)會出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，各組也可能不均衡12/10/2021.56病人分配累計病人分配累計順序編號順序編號A組累計數(shù)組累計數(shù)B組累計數(shù)組累計數(shù)A/B4130.338170.1412570.7116790.78208120.67249140.6412/10/2021.57區(qū)組隨機化w 優(yōu)點：各組研究對象數(shù)量相等事先規(guī)定一定大小的區(qū)組

17、，區(qū)組內(nèi)各組病例數(shù)相等在隨機分配過程中任一時刻治療組和對照組病人數(shù)保持相對平衡，兩組相差人數(shù)不會超過每一區(qū)組人數(shù)的一半 方法：12/10/2021.58區(qū)組隨機化:例w 24例患者w 隨機分配至A、B兩組w 區(qū)組含量為4w 進入每一區(qū)組的研究對象2名至A組，2名至B組12/10/2021.59可有以下六種方案(1-6):方案方案123456ABABABABBABABAABBABABAAB12/10/2021.60隨機排列這六個方案號，例如得到隨機排列這六個方案號，例如得到2，6，4，3，1，5，得出以下區(qū)組隨機化分配結(jié)果，得出以下區(qū)組隨機化分配結(jié)果 方案號方案號264研究對象分組結(jié)果研究對象分

18、組結(jié)果BBAABAABBABA研究對象進入研究的順序研究對象進入研究的順序123456789101112方案號方案號315研究對象分組結(jié)果研究對象分組結(jié)果ABABAABBBABA研究對象進入研究的順序研究對象進入研究的順序13141516171819202122232412/10/2021.61分層隨機化w 根據(jù)已知對研究結(jié)果有影響的因素，事先設立若干個層次，然后在各層內(nèi)進行隨機化分組。w 目的：減少這些因素在各研究組中分布的不平衡,從而識別出治療的真實作用。w 如：肝癌大小、有無門靜脈癌栓 12/10/2021.6212/10/2021.63臨床試驗可以在四個水平上設盲w 研究者w 病人w

19、負責病人治療的醫(yī)師w 負責結(jié)果評定的研究人員12/10/2021.64非盲(開放的)臨床試驗w 患者、臨床醫(yī)師和研究者都知道病人接受治療的具體內(nèi)容w 外科手術、評定某些生活方式的改變w 缺點容易產(chǎn)生觀察性偏倚分配在對照組的患者依從性不佳12/10/2021.65單盲臨床試驗 (1)w 研究對象（病人）被盲w 優(yōu)點避免來自研究對象的偏倚有利于試驗的安全性12/10/2021.66單盲臨床試驗 (2)w 缺點不可避免臨床醫(yī)師在考核療效時的主觀因素所導致的偏倚。w 療效考核盡可能采用盲法或客觀指標12/10/2021.67雙盲臨床試驗w 研究者、臨床醫(yī)師、考核療效的醫(yī)師w 受試的病人 w 目的：減少

20、觀察性偏倚12/10/2021.68方法： w 對照藥必須和被試新藥相似外w 編盲 allocation concealmentw 應急信封等保證安全的措施12/10/2021.69多中心臨床試驗：w 多個研究單位合作、按同一研究方案進行w 優(yōu)點：規(guī)模大、收集病例多且快、時間短結(jié)論的適用面廣質(zhì)量較高，設計較完善，水平較高12/10/2021.70多中心試驗的要求w 充分協(xié)作、嚴密組織、分工明確w 費用較高w 按統(tǒng)一的方案進行，步調(diào)一致w 質(zhì)量控制：檢測、病例報告表、觀察記錄。配備監(jiān)查員w CRF統(tǒng)一，統(tǒng)一的剔除標準和統(tǒng)計分析12/10/2021.71w 尋求需要解決的臨床問題科研設計如何收集臨

21、床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作12/10/2021.72療效考核指標（結(jié)果變量、終點）的確定w 首先要考慮臨床重要性w 具有明確的標準，能夠準確易行地進行判斷。12/10/2021.73常用的療效指標(1)w 死亡和生存療效的硬指標，其臨床意義很大往往不夠敏感，同時受到其它死亡原因的影響12/10/2021.74常用的療效指標 (2)w 實驗室檢查指標易于標準化，有良好的質(zhì)量控制實驗室指標的改善是否真正代表了研究對象的得益12/10/2021.75常用的療效指標 (3)w ”間接指標”例：腫瘤手術切除率、腫瘤縮小率。臨床試驗樣本量大、時間長，耗費資金大，常用間接指標來代替。12/10

22、/2021.76常用的療效指標 (3)w 臨床癥狀和體征癥狀和體征的改善也十分重要，如生活質(zhì)量 適用與慢性病的研究腫瘤康復 12/10/2021.77研究對象的來源和入選w 根據(jù)研究的目的來確定病例的來源,包括來自哪一地區(qū)，哪一級醫(yī)院，門診還是住院病人。w 疾病的診斷依據(jù)(或標準)，病情程度或病期都要有明確的規(guī)定w 入選標準和除外標準w 征得其本人的同意：知情同意12/10/2021.78結(jié)果評定方法w 理想的結(jié)果評定應采用盲法即由不知道研究對象具體治療內(nèi)容的研究人員，采用統(tǒng)一的標準進行。w 非盲法評定者偏倚：人為增大所考核的療效 12/10/2021.79數(shù)據(jù)的計算機管理w ACCESSw

23、EPIDATAw FOXProw etc12/10/2021.80w 尋求需要解決的臨床問題科研設計如何收集臨床資料臨床資料的管理及統(tǒng)計處理論文的寫作12/10/2021.81 因變量取值自變量取值統(tǒng)計分析方法 定 量 定 量 相關、線性回歸、T-檢驗、廣義線性模型主成份分析、因素分析、聚類分析驗證性因素分析、路徑分析等定 量定 性T-檢驗、方差分析、多元方差分析等定 性定 性卡方檢驗、聚類分析、對數(shù)線性模型定 性定 量Logistic 回歸、判別分析多個變量多個變量(指標指標)間的統(tǒng)計分析方法指南間的統(tǒng)計分析方法指南 12/10/2021.82對有失訪及不依從治療的處理和分析對有失訪及不依從治療的