藥理學(xué)-利尿藥.

1、12/10/20211 Diuretics 利尿藥利尿藥 ldiuretics作用于腎臟，增加電解質(zhì)和水的排出，臨床上主要用于治療各種原因引起的水腫性疾病，也可用于某些非水腫性疾病，如高血壓、腎結(jié)石、高血鈣癥等的治療。l復(fù)習(xí)腎臟的生理，并了解利尿藥的作用部位和作用機(jī)制。內(nèi)容提要內(nèi)容提要 l利尿藥按照其作用部位分為： 1碳酸酐酶抑制藥（carbonic anhydrase inhibitors） 主要作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶活性，利尿作用弱，本類代表藥為乙酰唑胺。2滲透性利尿藥（osmotic diuretics） 也稱為脫水藥（dehydrant agents）。主要作用于髓袢及腎小管其他

2、部位，代表藥為甘露醇。3. 袢利尿藥（loop diuretics） 又稱為高效能利尿藥（high efficacy diuretics）或Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥。主要作用于髓袢升支粗段，利尿作用強(qiáng)，代表藥為呋塞米。 4噻嗪類利尿藥（thiazide diuretics） 又稱為中效能利尿藥（moderate efficacy diuretics）或Na+-C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥，主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端，如噻嗪類等。 12/10/202155保鉀利尿藥（potassium-retaining diuretics） 又稱為低效能利尿藥（low efficacy diuretics

3、）。主要作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，利尿作用弱，能有減少K+排出，如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。 l學(xué)習(xí)和掌握利尿藥在腎臟的作用部位，及按作用部位的分類。 l每類利尿藥的代表藥物、它們的作用及作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。l了解水通道在尿生成過程中的作用。 基本要求基本要求 A. Glomerular filtration Cardiac glycoside, Aminophyline B. Tubular reabsorption & secretion 1. Proximal tubule Formation of urine 1) Na+ reabsorption * H+ - Na +

4、 exchanger: H + 的產(chǎn)生需碳酸酐酶（的產(chǎn)生需碳酸酐酶（carbonic anhydrase, CA), CAI 可抑制該過程?？梢种圃撨^程。 CAH2OCO2 H2CO3 H + HCO3- 分泌到管腔液中，換分泌到管腔液中，換 Na + * 管腔pH降低，啟動(dòng)Cl-/base- exchanger, 最終凈吸收NaCl (sodium chloride) 2)帶水reabsorption (AQP1)2 . Descending limb 只高度通透水只高度通透水 (AQP1)3 . Ascending limb 1)Na+ reabsorption。 Furosemide抑制

5、該過程。 由 Na + /K + /2Cl- Cotransporter驅(qū)動(dòng) Na + 和 2Cl- 轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞間液 髓質(zhì)高滲 K +在細(xì)胞內(nèi)蓄積 由 K +通道回管腔 管腔正電位 驅(qū)動(dòng)Mg2+與 Ca2+ reabsorption2) 不吸收水 1) Na + Reabsorption Na+ - Cl- cotransporter - thiazide Na+ - K+ exchanger（Aldosterone facilitates) spironolactone 2) 水在ADH 的作用下被大量reabsorption。（hypertonic medulla，AQP2, 3, 4,

6、6）4 . Distal and collecting tubules H2O* Water transport driven by osmotic gradient.* As cAMP concentrations fall, the AQP2 removed from membrane. Tubular transport systems and site of action of diuretics. acetazolamide，furosemide，thiazide, aldosterone antagonists. Classification and the sites of ac

7、tion of diuretics Drugs Site of action 碳酸酐酶抑制藥Proximal ( CA)carbonic anhydrase inhibitors滲透性利尿藥 Proximal /Descending limb襻利尿藥Ascending limb (Na+/K+/2Cl-)loop diuretics 噻嗪類 thiazide Distal (NaCl) 保鉀利尿藥 potassium-retaining diuretics Distal & Collecting (Na+ - K+交換等交換等) 呋塞米 (速尿) furosemide Effect ：

8、1 . 利尿作用快、強(qiáng)、短。 2 . 擴(kuò)張全身V, 增加HF病人全身V容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。 3 . 擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量（促進(jìn)PGs的合成有關(guān))。Mechanism of diuresis:襻利尿藥襻利尿藥 loop diuretics Ascending limb Na + /K + /2Cl- cotransporter Na + 、K + 、Cl-reabsorption 髓質(zhì)間液 NaCl 滲透壓 集合管重吸收水 尿排 Na + 、K + 、Cl-、水、*Ca 2+ 、*Mg 2+ * K + reabsorption 管腔液電位 Ca 2+ 、Mg 2+ reabs

9、orption Uses: 1. 各類嚴(yán)重edema（心、肝、腎、急性 肺水腫和腦水腫，口服或iv）2. 急慢性 renal insufficiency3. 加速毒物 (poison) 排泄4. 急性高血鈣、高血鉀 Adverse reaction 1.Water and electrolyte imbalances. 低血容量、低血鉀、鈉、鎂。2. 耳毒性 (ototoxicity)，并用氨基糖苷類易發(fā)生，且可致永久性耳聾。3. 高尿酸血癥。氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide Effect and Mechanism 1. 利尿：溫和、持久噻嗪類噻嗪類 thiazide 遠(yuǎn)曲小

10、管 Na+ /Clcotransporter NaCl reabsorption 尿排Na + 、 Cl、水、 *K + *遠(yuǎn)曲小管Na+ 集 Na+-K+交換2. 抗利尿（機(jī)制不清）3. 降壓 1. 各種原因引起的輕、中度水腫2. Hypertension 3. 尿崩癥 (diabetes insipidus)4. 特發(fā)性高尿鈣伴有尿結(jié)石者。 (PTH調(diào)節(jié)的遠(yuǎn)曲小管Ca2+的reabsorption 尿鈣的排出)。 Uses Adverse reaction 1. Water and electrolyte imbalances2. 高尿酸血癥 3. 高血糖 4. 高血脂5. 過敏反應(yīng) 螺內(nèi)

11、酯 spironolactone (安體舒通) Effect 1 . 利尿作用弱、慢、久2 . 體內(nèi)Ald水平時(shí)，作用明顯保鉀利尿藥保鉀利尿藥 potassium-retaining diuretics Mechanism 與Ald競(jìng)爭(zhēng)遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮C內(nèi)Ald受體 Ald受體復(fù)合物的形成 產(chǎn)生Ald 相反的Effect 排Na+ 、水，保K+ As a competitive antagonist of aldosterone. Uses 1. 各種與Ald升高有關(guān)的水腫 (肝、腎、心）。 (adrenal tumor or hyperplasia). Also useful in pt

12、s with secondarily elevated aldosterone, i.e. cirrhosis. 2. CHF Adverse reaction： hyperkalemia (Potassium sparing diuretics) l二藥化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,但Effect相似。 l Potassium sparing diuretics, 但并非通過對(duì)抗Ald，切除腎上腺的動(dòng)物仍有效。抑制遠(yuǎn)曲和集合管Na+重吸收。lAmiloride 高濃度尚可抑制Na+ -H+交換和Na+ -Ca2+交換（antiporters) 。氨苯喋啶 triamterene阿米洛利 amiloride 乙酰唑胺 acetazolamide (diamox)Effect and Mechanism: 1. CA 近曲小管上皮細(xì)胞 H + 的產(chǎn)生 H + - Na +交換 Na + 、水reabsorption。 2. 眼睫狀體上皮C和CNS細(xì)胞中的CA 房水和腦脊液的產(chǎn)生。碳酸酐酶抑制藥碳酸酐酶抑制藥 Uses： 1. 青光眼(glaucoma) 2. Mountain sickness （Brain and lung edema )。3. 癲癇(epilepsy) * AQP1的發(fā)現(xiàn)和啟示的