系統(tǒng)性硬皮病診療

1、系統(tǒng)性硬化診療指南2007-12-03 來源：轉(zhuǎn)載 作者：健康襄樊查看評論字體：大 中小【概述】系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis )是一個原因不明的臨床上以局限性或彌漫性皮膚增 厚和纖維化為特征的結(jié)締組織病。除皮膚受累外，它也可影響內(nèi)臟(心、肺和消化道等器官)。本病女性多見，發(fā)病率大約為男性的4倍，兒童相對少見。本病的嚴重程度和發(fā)展情況變化較大，從伴有迅速發(fā)展且往往為致命的內(nèi)臟損害的彌漫性皮膚增厚(彌漫性硬皮病)，到僅有少部分皮膚受累(通常只限于手指和面部)等均可見到。后者進展慢，在內(nèi)臟典型病變充分顯露之前可經(jīng)過數(shù)十年之久，被稱為皮下局限性硬皮病或CRES琢合征(指鈣質(zhì)沉著、雷

2、諾現(xiàn)象、食道功能障礙、指端硬化和毛細血管擴張)。此外還有重疊綜合征(如硬皮病皮肌炎)和未分化結(jié)締組織病等。系統(tǒng)性硬化有多種亞型，它們的臨床表現(xiàn)和預(yù)后各不相同。一般以皮膚受累范圍為主要指標，分為下列幾種，見表 1。本文主要討論彌漫性硬皮病(diffuse scleroderma) 。表1系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis )的分類1 .彌漫性硬皮病(diffuse scleroderma) :除面部、肢體遠端和近端外，皮膚增厚還累及軀干2 .局限性硬皮病(limited scleroderma) :皮膚增厚限于肘(膝)的遠端，但可累及面部、頸部3 .無皮膚硬化的硬皮病(sine s

3、cleroderma ):臨床無皮膚增厚的表現(xiàn)，但有特征 性的內(nèi)臟表現(xiàn)和血管、血清學異常4 .重疊(in overlap syndrome):上述三種情況中任一種與診斷明確的類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎/皮肌炎同時出現(xiàn)5 .未分化結(jié)締組織病（undifferentiated connective tissue disease）:雷諾現(xiàn)象伴系統(tǒng)性硬化的臨床和/或血清學特點，但無系統(tǒng)性硬化的皮膚增厚和內(nèi)臟異?！九R床表現(xiàn)】1、早期癥狀：系統(tǒng)性硬化最多見的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲性肢端和面部腫脹，并有 手指皮膚漸增奪厚。約70%勺病例首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀（手指

4、腫脹、關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累）1-2年或與其他癥狀同時發(fā)生。多關(guān)節(jié)病同樣也是突出的早期癥狀。胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統(tǒng)癥狀等，偶爾也是本病的第 一個表現(xiàn)?；颊咂鸩∏翱捎胁灰?guī)則發(fā)熱、胃納減退、體重下降等。2、皮膚病變：幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始，手指、手背發(fā)亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部、頸部受累。病人胸上部和肩部有緊繃的感覺，頸前可出現(xiàn)橫向厚 條紋，讓病人仰頭，病人會感到頸部皮膚緊繃，其它疾病很少有這種現(xiàn)象。 面部皮膚受累可表現(xiàn)為面具樣面容?？谥艹霈F(xiàn)放射性溝紋，口唇變薄，鼻端變尖。受累皮膚可有色素沉著或色 素脫失。皮膚病變可局限在手指（趾）和面部，或向心性擴展，累

5、及上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在幾個月內(nèi)累及全身皮膚 ，有的在數(shù)年內(nèi)逐漸進展，有些呈間歇性進展，通常皮膚受累 范圍和嚴重程度在三年內(nèi)達高峰。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期。水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有 堅韌的感覺；硬化期皮膚呈臘樣光澤， 緊貼于皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變 脆，表皮松弛。3、骨和關(guān)節(jié)病變：多關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛常為早期癥狀，也可出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)炎。約 29% 可有侵蝕性關(guān)節(jié)病。由于皮膚增厚且與其底下關(guān)節(jié)緊貼，致使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限。由于腱鞘纖維化，當受累關(guān)節(jié)主動或被動運動時，特別在腕、踝、膝處，可覺察到皮革樣摩擦感。長期慢性指（趾）缺血，可發(fā)生指端骨

6、溶解。X線表現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄和關(guān)節(jié)面骨硬化。由于腸道 吸收不良、廢用及血流灌注減少，常有骨質(zhì)疏松。4、消化系統(tǒng)病變：消化道受累為硬皮病的常見表現(xiàn)，僅次于皮膚受累和雷諾現(xiàn)象。消化道的任何部位均可受累，其中食道受累最為常見(90%，肛門直腸次之(50%- 70%，小腸和結(jié)腸較少(40麻口 10%- 50%)。(1) 口腔：張口受限，舌系帶變短，牙周間隙增寬，齒齦退縮，牙齒脫落，牙槽突骨萎縮。(2)食道：食道下部擴約肌功能受損可導致胸骨后灼熱感，左些 長期可引起糜爛性食管炎、出血、下食道狹窄等并發(fā)癥。下 2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難、吞咽痛。組織病理 示食管平滑肌萎縮，粘膜下層和固有層纖維化，粘膜

7、呈不等程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生 Barrett化生，這些病人發(fā)生狹窄和腺癌等并發(fā) 癥的危險性增高。食管功能可用食管測壓、臥位稀銀根餐造影、食管鏡等方法檢查。(3)小腸：?？梢疠p度腹痛、腹瀉、體重下降和營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是由于腸蠕動緩慢，微生物在腸液中過度增長所致,應(yīng)用四環(huán)素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn)假性腸梗阻， 表現(xiàn)為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產(chǎn)生這些癥狀的主要原因。腸壁粘膜肌層變性，空氣進入腸壁粘膜下面之后，可發(fā)生腸壁囊樣積氣征。(4)大腸：根灌腸可發(fā)現(xiàn)10%- 50%勺病人有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕。累及后可

8、發(fā) 生便秘，下腹脹滿，偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮，在橫結(jié)腸、降結(jié)腸可有較大開口的特征 性腸炎(憩室)，如肛門括約肌受累，可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。(5) CRES琢合征：患者可發(fā)生膽汁性肝硬化。5、 肺部病變：在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見的癥狀為運動時氣短，活動耐受量減低；后期出現(xiàn)干咳。隨病程增長，肺部受累機會增多，且一旦累及，呈進行性發(fā)展，對治療反應(yīng)不佳。肺間質(zhì)纖維化和肺動脈血管病變常同時存在，但往往是其中一個病理過程占主導地位。在彌漫性硬皮病伴抗 Scl-70陽性的患者中，肺間質(zhì)纖維化常常較重；在CRES琢合征中，肺動脈高壓常較為明顯。肺間質(zhì)纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導。在肺泡炎

9、期，高分辨CT可顯示肺部呈毛玻璃樣改變，支氣管肺泡灌洗可發(fā)現(xiàn)灌洗液中細胞增多。X線胸片示肺間質(zhì)紋理增粗，嚴重時呈網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變，在基底部最為顯著。肺功能檢查示限制性通氣障礙，肺活量減低, 肺順應(yīng)性降低, 氣體彌散量減低。體檢可聞及細小爆裂音，特別是在肺底部。閉塞、纖維化及炎性改變是肺部受累的原因。肺動脈高壓常為棘手問題，它是由于肺間質(zhì)與支氣管周圍長期纖維化或肺間小動脈內(nèi)膜增生的結(jié)果。肺動脈高壓常緩慢進展，除非到后期嚴重的不可逆病變出現(xiàn)，一般臨床不易察覺。無創(chuàng)性的超聲心動檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動脈高壓。尸解顯示約29-47%患者有中小肺動脈內(nèi)膜增生和中膜粘液瘤樣變化。心導管檢查發(fā)現(xiàn)33%患者有肺動脈高

10、壓。6、 心臟病變：病理檢查80%病人有片狀心肌纖維化。臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律, 竇性心動過速, 充血性心力衰竭, 偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數(shù)病例有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。7、 腎臟病變：硬皮病的腎病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈為最著，其中最主要的是小葉間動脈。血管內(nèi)膜有成纖維細胞增殖, 粘液樣變, 酸性粘多糖沉積及水腫。血管平滑肌細胞發(fā)生透明變性。血管外膜及周圍間質(zhì)均有纖維化。腎小球基膜不規(guī)則增厚及劈裂。硬皮病腎病變臨床表現(xiàn)不一, 部分病人有多年皮膚及其它內(nèi)臟受累而無腎損害臨床現(xiàn)象;有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴重

11、高血壓，急進性腎功能衰竭, 如不及時處理，常于數(shù)周內(nèi)死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無癥狀，但大部分病人感疲乏加重，出現(xiàn)氣促、嚴重頭痛、視力模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)肌酐正常或增高、蛋白尿和/ 或鏡下血尿，可有微血管溶血性貧血和血小板減少。腎危象的預(yù)測因素有下列幾點：系統(tǒng)性硬皮病；病程小于4年；疾病進展快；抗 RN夠聚酶III抗體陽性；服用大量激素或小劑量環(huán)抱霉素；血清腎素水平突然升高。硬皮病病人出現(xiàn)腎損害癥狀為一惡兆。Cannon等報道硬皮病伴有腎損害者10年內(nèi)的病死率為60%,不伴有腎損害者10年內(nèi)的病死率僅為10%?！驹\斷要點】1 、實驗室檢查（ 1 ）一般化驗無特

12、殊異常。血沉可正?；蜉p度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、, 一般情況下少見。可有輕度血清白蛋白降低, 球蛋白增高。（2）免疫學檢測示血清 ANA陽性率達90%A上，核型為斑點型和核仁型。以 HEP-2細胞 作底片，在CRES琢合征患者,約50-90%抗著絲點抗體陽性,在彌漫性硬皮病中僅 10%!例陽 性。抗著絲點抗體陽性患者往往傾向于有皮膚毛細血管擴張和皮下鈣質(zhì)沉積，比該抗體陰性者的限制性肺部疾患少，且它的滴度不隨時間和病程而變化，有助于硬皮病的診斷和分類。 約20-40%系統(tǒng)性硬化癥患者,血清抗Scl-70抗體陽性。約30%盾例RF陽性，約50%W例有低滴 度的冷球蛋白血癥。（3）病理及

13、甲褶檢查：硬變皮膚活檢見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄，表皮 突消失，皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)（也可在廣泛纖維化部位）可見T淋巴細胞大量聚集。甲褶毛細血管顯微鏡下顯示毛細血管件擴張與正常血管消失。2、診斷標準1980年美國風濕病學會（ACR提出的系統(tǒng)性硬化（硬皮?。┓诸悩藴?。在保證臨床研 究病例的一致性方面起到了很重要的作用。但也應(yīng)注意到，不是所有系統(tǒng)性硬化都滿足這個標準，另一方面，其它疾病也可有近端皮膚硬化，該標準不包括局限性硬皮病、嗜酸性筋膜炎及各種類型的假性硬皮病。表2 ACR系統(tǒng)性硬化（硬皮?。┓诸悩藴蔄.主要條件：近端皮膚硬化：手指及掌指（跖趾）關(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊繃、腫

14、脹。這種改變可 累及整個肢體、面部、頸部和軀干（胸、腹部）。B.次要條件：1 .指硬化：上述皮膚改變僅限手指。2 .指尖凹陷性疤痕，或指墊消失：由于缺血導致指尖凹陷性疤痕 ，或指墊消失。3 .雙肺基底部纖維化：在立位胸片上，可見條狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點或蜂窩狀肺。要除外原發(fā)性肺病所引起的這種改變。判定：具有主要條件或兩個以上次要條件者，可診為系統(tǒng)性硬化。此外雷諾現(xiàn)象，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，食道蠕動異常，皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化，血清有ANA抗Scl-70抗體和抗著絲點抗體均有助于診斷。3、本病應(yīng)與硬腫病(sclredema )、嗜酸性筋膜炎(eosinophili

15、c fasciitis) 及硬黏液 水腫病(scleromyedema) 相鑒別?！局委煼桨讣霸瓌t】本病尚無特效藥物。皮膚受累范圍和病變程度為診斷和評估預(yù)后的重要依據(jù)，而重要臟器累及的廣泛性和嚴重程度決定它的預(yù)后。早期治療的目的在于阻止新的皮膚和臟器受 累，而晚期的目的在于改善已有的癥狀。1、 一般治療(1)糖皮質(zhì)激素：總的說來糖皮質(zhì)激素對本癥效果不顯著，通常對炎性肌病、間質(zhì)性肺部疾患的炎癥期有一定療效；在早期水腫期，對關(guān)節(jié)痛、肌痛亦有療效。劑量為強的松30-40mg/日，連用數(shù)周，漸減至維持量10-15mg/日。對晚期特別有氮質(zhì)血癥患者，糖皮質(zhì)激素能促進腎血管閉塞性改變，故禁用。免疫抑制劑療

16、效不肯定。常用的有環(huán)抱霉素A、環(huán)磷酰胺、硫陛喋吟、甲氨蝶吟等，有報道對皮膚關(guān)節(jié)和腎臟病變有一定療效，與糖皮質(zhì)激素合并應(yīng)用，?？商岣忒熜Ш蜏p少糖皮質(zhì)激素用量。體外實驗表明"干擾素可減少膠原合成，開放試驗顯示肌注 ¥干擾素可減少硬皮病皮膚的硬度。(2)青霉胺(D-penicillamine ):在原膠原轉(zhuǎn)變成膠原的過程中，需要單胺氧化酶(MAO)參與聚合和交叉聯(lián)結(jié)。青霉胺能將M A O中的銅離子絡(luò)合，從而抑制新膠原成熟，并能激活膠原酶，使已形成的膠原纖維降解。青霉胺從每日 0.125開始，空腹服用。一般 2 4周增加0.125/日，根據(jù)病情可酌用至 0.75-1/日。用藥6-1

17、2個月后，皮膚可能會變軟，腎危象和進行性肺受累的頻率可能會減低。應(yīng)維持用藥1 - 3年。服用本藥約47%勺病人會出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，29%勺病人因此而停藥。常見的不良反應(yīng)有發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、口 腔潰瘍、味覺異常、皮疹、白細胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等。2、 對癥治療（1）雷諾現(xiàn)象：勸患者勿吸煙，手足避冷保暖?？捎孟醣娇诒冗蹇蒯屍?0mg,每日二次。絡(luò)活喜是一個新的鈣通道拮抗劑，作用與硝苯毗咤相同，但半衰期更長，每日 5-10mg,頓服。如癥狀較重，有壞死傾向，可加用血管擴張劑哌唑嗪，開始劑量0.5mg, 每日 3-4 次 , 可酌情逐漸增至1-2mg, 每日 3-4 次。靜脈給予前列腺素

18、E1 可緩解雷諾現(xiàn)象，治療指端潰瘍。一種新的制劑- 用脂微粒包裹前列腺素已問市，據(jù)稱可獲較好療效。丹參注射液（每毫升相當于原生藥2g） 8-1 6ml加入低分子右旋糖酊5 0 0 ml內(nèi)靜脈滴注，每日一次，1 0次為一療程，連續(xù)或間歇2-3療程后， 能阻止紅細胞及血小板的聚集，降低血液粘滯性，改善微循環(huán)。潘生丁和小劑量阿司匹林均有抑制血小板聚集作用。手指壞疽部位可外用硝酸甘油貼膜。此外，血清緊張素受體拮抗劑Ketanserin 40mg ，每日三次?；蜓寰o張素重新攝取抑制劑Fluoxetine 對雷諾現(xiàn)象也有較好療效。（ 2）反流性食管炎: 告知患者要少食多餐，餐后取立位或半臥位。可服用組織胺受體阻斷劑（西咪替丁或雷尼替丁等）或質(zhì)子泵抑制劑（洛賽克等）降低胃酸。如有吞咽困難， 可用多潘立酮等增加胃腸動力藥物。腹部脹滿可間斷服用廣譜抗生素。（ 3）硬皮病患者應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血壓, 發(fā)現(xiàn)血壓升高應(yīng)及時處理。早期控制血壓增高，可預(yù)防腎危象出現(xiàn)。腎小血管受累會影響腎臟血液灌注，進而導致腎小球旁器釋放腎素，通過血管緊張素H的作用腎素可引起血管