原料藥清潔驗(yàn)證方案(共11頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上目 的：1 生產(chǎn)過程中，由于存在產(chǎn)品的殘留，容易對(duì)下次生產(chǎn)的產(chǎn)品造成污染，影響產(chǎn)品質(zhì)量。這種污染主要來自于對(duì)設(shè)備清潔不徹底，極易造成微量污染。因此需要在連續(xù)生產(chǎn)一段時(shí)間后及換品種時(shí)，制定切實(shí)可行的設(shè)備清潔操作程序并按該程序進(jìn)行清潔，設(shè)備上的殘留物（可見的與不可見的，包括前一批次或前一品種的殘留物及清洗過程中的殘留溶劑）達(dá)到了規(guī)定的清潔限度要求，不會(huì)對(duì)將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。2 為再驗(yàn)證提供數(shù)據(jù)資料。范 圍：需驗(yàn)證的設(shè)備及容器具：設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱責(zé) 任：工程設(shè)備部負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中設(shè)備的正常運(yùn)行，對(duì)設(shè)備和設(shè)備系統(tǒng)的取樣和操作提供幫助。人力資源部負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證

2、相關(guān)人員組織培訓(xùn)。生技部負(fù)責(zé)指派生產(chǎn)人員按對(duì)應(yīng)設(shè)備相應(yīng)的設(shè)備清潔操作規(guī)程，對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，確保清潔操作滿足規(guī)范要求，為驗(yàn)證操作及取樣提供幫助。質(zhì)量部負(fù)責(zé)組織起草驗(yàn)證方案并組織相關(guān)部門、人員實(shí)施驗(yàn)證。內(nèi) 容：1、 驗(yàn)證實(shí)施小組成員部 門姓 名備 注2、 驗(yàn)證計(jì)劃2.1生產(chǎn)過程中，待生產(chǎn)完后，設(shè)備中殘留的物料為，殘留的物料有可能對(duì)下批產(chǎn)品產(chǎn)生影響。因此，在生產(chǎn)完以后按清潔操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行大清潔，清潔后組織實(shí)施驗(yàn)證，以確保清潔規(guī)程能確實(shí)有效的對(duì)釜內(nèi)殘留的物料進(jìn)行清除。2.2驗(yàn)證時(shí)間：與生產(chǎn)時(shí)同步進(jìn)行，記錄連續(xù)三次大清潔檢測(cè)結(jié)果3、 驗(yàn)證內(nèi)容：3.1驗(yàn)證所需文件文件名稱文件編號(hào)存放地點(diǎn)3.2 驗(yàn)證方

3、法3.2.1需驗(yàn)證的關(guān)鍵部位反應(yīng)釜： 反應(yīng)釜是車間關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備，該設(shè)備主要由攪拌器、反應(yīng)鍋體及減速機(jī)三部分組成。目前本廠需用的精制過程的脫色、中和和降溫結(jié)晶，難于清洗的部位見圖示：圖一 反應(yīng)釜清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖板框壓濾機(jī)：中部濾板取樣處后部濾板取樣處出料口 進(jìn)料口 板框壓濾機(jī)擦拭法取樣點(diǎn)示意圖圖二 板框壓濾機(jī)清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖蓋子內(nèi)壁內(nèi)膽底部轉(zhuǎn)軸中心壁面三足離心機(jī)：內(nèi)膽四壁 三足離心機(jī)清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)：進(jìn)料口處內(nèi)壁干燥機(jī)內(nèi)壁出料口內(nèi)壁 雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖 振動(dòng)篩：出料口進(jìn)料口篩網(wǎng)邊緣篩網(wǎng)中心 振動(dòng)篩清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖 篩網(wǎng)周轉(zhuǎn)桶：周轉(zhuǎn)桶內(nèi)壁周轉(zhuǎn)桶底面周轉(zhuǎn)桶擦拭法清

4、洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖3.2.2 可接受標(biāo)準(zhǔn)3.2.2.1 化學(xué)殘留可接受限度：1/1000生產(chǎn)的組小批量為500kg，最大允許殘留量為：1/1000 ×500kg 500g擦拭法取樣殘留限度：根據(jù)計(jì)算結(jié)果，最大允許殘留量為500g，各個(gè)產(chǎn)品的內(nèi)表面積一定，按產(chǎn)品平均分配到各個(gè)設(shè)備表面，其殘留限量為：擦拭測(cè)試：擦拭面積以10×10的區(qū)域計(jì)設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱內(nèi)表面積（m2）總計(jì)98m2按工藝要求，的最小批產(chǎn)量為500，其可接受殘留限度1/1000為500g，生產(chǎn)中物料接觸設(shè)備的總面積為98m2，按500g殘留產(chǎn)品平均分配到各個(gè)設(shè)備表面，其殘留限量為：a.擦拭測(cè)試：擦拭面積以10

5、5;10的區(qū)域計(jì) 500g×1000殘留限量A×1002×10（保險(xiǎn)系數(shù)）×70（取樣回收率） 98m2×100003.57/1002殘留限度定為：3.57/1002/25ml=0.14mg/ml對(duì)棉簽溶出液照紫外可見分光光度法，在257nm波長(zhǎng)處檢測(cè)吸光度（磺胺甲惡唑在3%的氫氧化鈉溶液中在257nm處有最大吸收），按吸光度計(jì)算出殘留濃度。b.清洗液測(cè)試：清潔結(jié)束后，向脫色釜中加入500L的溶液，攪拌0.5小時(shí)，壓濾至中和釜、結(jié)晶釜通過離心機(jī)，轉(zhuǎn)至干燥機(jī)、振動(dòng)篩、周轉(zhuǎn)桶，在各設(shè)備、器具的出口處收集洗淋溶液，檢測(cè)限度，其殘留限量為：500g&#

6、215;1000濃度限量B-×10（保險(xiǎn)系數(shù)）0.10/ml 500L×1000對(duì)于清洗液取樣，照紫外可見分光光度法，在257nm波長(zhǎng)處檢測(cè)吸光度，按吸光度計(jì)算殘留濃度。3.2.2.2 微生物殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)：清洗的微生物驗(yàn)證和清洗的化學(xué)驗(yàn)證同步進(jìn)行，菌落數(shù)50個(gè)/棉簽3.2.2.3 按相應(yīng)設(shè)備清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔后，對(duì)設(shè)備表面殘留物擦拭取樣，然后樣品進(jìn)行殘留物（紫外分光光度法）檢測(cè)或微生物限度檢查，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若不高于可接受限度，則可證實(shí)清潔程序的有效性。3.3 清洗劑的選擇 清潔規(guī)程中規(guī)定使用的清潔溶劑為純化水，但從取樣回收率考慮，在水中的溶解度很低，取樣

7、回收率達(dá)不到要求，而易溶于堿性溶液中，且精制過程中使用了堿性溶液，故清潔驗(yàn)證中清潔后取樣用溶劑選為3%的氫氧化鈉溶液。精制過程中所用的材質(zhì)為不銹鋼。因此，擦拭法回收率驗(yàn)證使用的模具為10 cm×10cm的不銹鋼片。3.4 清潔程序3.4.1按相應(yīng)設(shè)備清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔后。3.4.2 干燥 清洗結(jié)束后，反應(yīng)釜通蒸汽烘干，其它設(shè)備用潔凈抹布干抹布擦拭，自然晾干。3.4.3 檢查 清洗結(jié)束后有QA負(fù)責(zé)檢查，內(nèi)容包括：3.4.3.1 清洗是否嚴(yán)格按照規(guī)定的清潔規(guī)程進(jìn)行清潔，并檢查其清潔記錄。3.4.3.2 設(shè)備清洗后是否有“已清潔”的狀態(tài)標(biāo)志。3.4.3.3 目測(cè)檢查設(shè)備內(nèi)外表面干燥潔凈，

8、尤其應(yīng)檢查難清洗的部位。設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱目視標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留3.4.3.4 檢查完成后，在清洗檢查記錄上簽名認(rèn)可。3.5 取樣及檢測(cè)方法3.5.1 取樣方法3.5.1.1 淋洗法取樣：根據(jù)設(shè)備本身的特點(diǎn)及取樣方法的特性，對(duì)反應(yīng)釜等不易于采用擦拭法的設(shè)備采用淋洗法取樣，待設(shè)備清潔結(jié)束后，取500L的溶液淋洗設(shè)備內(nèi)部，重點(diǎn)淋洗上述關(guān)鍵的驗(yàn)證部位。于設(shè)備下端，接淋洗水樣，置于樣品瓶中。及時(shí)貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣人和取樣

9、日期。取樣結(jié)束，用純化水將設(shè)備內(nèi)部沖洗干凈。藥簽擦拭法：取樣面積：10cm×10cm（用不銹鋼片制作一個(gè)內(nèi)徑為10cm×10cm的取樣模具）。將模具貼于設(shè)備（板框壓濾器、三足離心機(jī)、雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)、振動(dòng)篩、周轉(zhuǎn)桶）中上述圖示的清潔關(guān)鍵點(diǎn)的內(nèi)表面，生產(chǎn)結(jié)束清潔完成后，在其內(nèi)壁上用蘸有溶液的棉簽平穩(wěn)而緩慢的擦拭，在向前移動(dòng)的同時(shí)，將其從一邊移動(dòng)到另一邊。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭，與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面（擦拭示意圖見下圖）。4個(gè)棉簽共擦拭100cm2。擦拭完后，用溶液將4個(gè)棉簽上的樣品溶出25ml溶出液，并及時(shí)貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期。 擦拭法

10、取樣示意圖3.5.1.2 微生物限度取樣：參照3.5.1.1中藥簽擦拭法方法，用已滅菌含有生理鹽水的棉簽擦拭設(shè)備（應(yīng)先對(duì)鑷子、棉簽進(jìn)行消毒滅菌），用鑷子取棉簽在無菌生理鹽水中濕潤(rùn)，用四個(gè)棉簽共擦拭100cm2的面積。3.5.2 檢測(cè)方法3.5.2.1 目測(cè)檢查：按照清潔規(guī)程進(jìn)行清潔后，立即進(jìn)行目測(cè)檢視，設(shè)備內(nèi)、外表面應(yīng)無可見殘留物。3.5.2.2 化學(xué)殘留量檢測(cè)，洗淋法檢測(cè)：取洗淋水置于比色皿中，做為供試品溶液，在257nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，以線性方程計(jì)算供試品溶液濃度，供試品溶液的濃度不得大于限度。用擦拭法檢測(cè)：取藥簽溶出液置比色皿中，作為供試品溶液,在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，以線性方

11、程計(jì)算供試品溶液濃度，供試品溶液的濃度不得大于限度。3.5.2.2.3 微生物限度檢測(cè) 將取樣后的4個(gè)棉簽放于無菌生理鹽水20ml中，用超聲波洗滌2分鐘，取洗滌水進(jìn)行微生物限度檢查。用瓊脂培養(yǎng)基倒入培養(yǎng)皿中。取棉簽洗滌水0.1ml均勻的涂布在培養(yǎng)基上，各接種10個(gè)培養(yǎng)基，3035培養(yǎng)3天，觀察菌落數(shù)。將每個(gè)菌落數(shù)總數(shù)相加，每個(gè)棉簽菌落數(shù)=菌落數(shù)總和×總體積/4。3.6 擦拭法取樣回收率3.6.1 擦拭回收率精密稱取0.02g，置100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀釋至刻度，分為兩份，一份做為對(duì)照品溶液一份做為試驗(yàn)用溶液；從試驗(yàn)用溶液中量取25ml對(duì)照溶液將其均勻噴灑于1002（10cm

12、×10cm）的清潔干燥的不銹鋼平板上，用吹風(fēng)機(jī)慢慢吹干后，用棉球蘸溶液按3.5.1.1擦拭取樣方法取樣后繼續(xù)定容至25ml，在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定的吸光度，并按下式計(jì)算回收率，連續(xù)做六次?；厥章示鶓?yīng)不低于70%。RSD%5%。As 回收率 ×100% Ar 式中：As供試溶液中吸光度；Ar對(duì)照溶液中吸光度；試驗(yàn)次數(shù)AsAr回收率平均回收率RSD%判定標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論01回收率700203040506結(jié)論：3.7樣品檢測(cè)方法驗(yàn)證（紫外分光光度法）根據(jù)中國(guó)藥典2010版二部中的檢測(cè)方法項(xiàng)下，的堿性溶液在257nm波長(zhǎng)處有最大吸收，故選取257nm波長(zhǎng)作為檢測(cè)波長(zhǎng)。3.7.1 專屬性：

13、 空白溶液1測(cè)試：取取樣用溶液作為空白溶液，按紫外可見分光光度法檢測(cè)，掃描空白溶液，記錄圖譜?？瞻兹芤?測(cè)試：量取25ml取樣用溶液，置于燒杯中，取四只取樣用棉簽，置于燒杯中，超聲處理，作為供試品溶液。取供試品溶液，用紫外可見分光光度法檢測(cè)。 專屬性供試品溶液：稱取樣品0.02g，用溶液溶解并稀釋至100ml，該溶液置于1cm比色皿中按紫外分光光度法檢測(cè)，記錄色譜圖。標(biāo)準(zhǔn)：確定的堿性水溶液在257nm波長(zhǎng)處有最大吸收，且在257nm波長(zhǎng)處，空白溶劑和其它可能的物料，對(duì)該檢測(cè)方法無吸收干擾。3.7.2 檢測(cè)限：標(biāo)準(zhǔn)溶液：按確定的標(biāo)準(zhǔn)最大限度為0.14mg/ml，故稱取樣品0.014g，用溶液溶解

14、并稀釋至100ml。作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。檢測(cè)限測(cè)定：逐步稀釋標(biāo)準(zhǔn)溶液，并測(cè)定吸光度，測(cè)定的吸光度達(dá)到0.01時(shí)的樣品濃度即為檢測(cè)限。3.7.3 精密度：取3.7.2中的標(biāo)準(zhǔn)溶液，置于1cm比色皿中，用紫外分光光度法測(cè)定吸光度，測(cè)定6次，RSD應(yīng)小于等于5%3.7.4 線性按確認(rèn)的樣品殘留濃度為0.14mg/ml，首先精密稱量0.14g放在100ml容量瓶中，用溶液溶解稀釋至刻度，作為1000對(duì)照溶液。用1000%對(duì)照溶液再配制120%、100%、80%、60%、40%和20%的各對(duì)照溶液，包括范圍的最高點(diǎn)和最低點(diǎn)以及標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)。從對(duì)照品混合溶液各盛入1cm吸收池中，在257nm測(cè)定吸收度。以吸收度對(duì)濃度

15、（mg/ml）回歸，得到回歸方程和相關(guān)系數(shù)，計(jì)算得相關(guān)系數(shù)0.99。溶液一：精密吸取12ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，混勻，即得(溶液0.17mg/ml)。溶液二：精密吸取10ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，混勻，即得(溶液0.14 mg/ml)。溶液三：精密吸取8ml于一10ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，混勻，即得(溶液0.11mg/ml)。溶液四：精密吸取6ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀釋至刻度，混勻，即得(溶液0.084mg/ml)。溶液五：精密吸取4ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，混勻，即得(溶液0.056mg/ml)。溶液六：精密吸取2ml于一100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，混勻，即得(溶液0.028mg/ml)。數(shù)據(jù)見下表溶液線性序號(hào)YXbar吸收度平均值濃度mg/ml載距(Ref,b2%)斜率相關(guān)系數(shù)(應(yīng)0.99)溶液一溶液二溶液三溶液四溶液五溶液六結(jié)論：4