分子免疫學(xué)總論

1、分子免疫學(xué) 一個富有傳奇色彩的科學(xué)詞匯起源：Immunis：exempt from charges控訴,稅役引申：Immuneimju:n：exempt from diseases現(xiàn)代：以特異性識別機體的各種抗原性成分為基礎(chǔ)，協(xié)助機體對自身某些細胞和外來的異物（主要為病原成分）進行選擇性清除，以維持自身的結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)定。Immunologyv免疫學(xué)：研究機體自我識別和對抗原性異物排斥反應(yīng)的一門科學(xué)。v免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)：人體內(nèi)存在一個負責(zé)免疫功能的完整的解剖體系即免疫系統(tǒng)，與神經(jīng)和內(nèi)分泌等其他系統(tǒng)一樣，這個系統(tǒng)有著自身的運行機制并可以與其他系統(tǒng)相互配合，相互制約，共同維持機體在生命過程中總的生理

2、平衡。免疫系統(tǒng)的生理功能免疫系統(tǒng)的生理功能v免疫防御（immunological defence）: 機體排斥外源性抗原異物的能力。v免疫自穩(wěn)（immunological homeostasis）: 機體識別和清除自身衰老殘損組織、細胞的能力，是機體籍以維持正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機制。v免疫監(jiān)視（immunological surveillance）: 機體殺傷和清除異常突變細胞的能力，機體籍以監(jiān)視和抑制惡性腫瘤在體內(nèi)生長。免疫系統(tǒng)三大功能及其表現(xiàn)免疫系統(tǒng)三大功能及其表現(xiàn) 功能功能 正常表現(xiàn)正常表現(xiàn) 免疫防御免疫防御(immunologic (immunologic 抗感染抗感染 defense

3、)defense) 免疫穩(wěn)定免疫穩(wěn)定(immunologic (immunologic 消除炎癥或衰老細胞消除炎癥或衰老細胞 homeostasis)homeostasis) 免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視(immunologic (immunologic 控制癌變細胞控制癌變細胞 surveilancesurveilance) )第一節(jié) 免疫學(xué)簡史（History of Immunology) 盡管免疫學(xué)是近年才確立的一門新學(xué)科，但其發(fā)展歷史可追溯到很久以前。在約兩千年前古代人們就了解到長期接觸某種傳染病的人對該病有抵抗力，并陸續(xù)在實踐基礎(chǔ)上開始了應(yīng)用免疫學(xué)方法預(yù)防傳染病的偉大創(chuàng)舉，作為成果之一是在198

4、0年從地球上消滅了曾令人類極為恐怖的天花瘟疫。 1979年10月26日：世界衛(wèi)生組織宣布天花病被消滅 1980年：全球消滅天花證實委員會要求各國停止預(yù)防天花的免疫種痘。v人類廣泛應(yīng)用免疫學(xué)方法防治的第一種病是天花，據(jù)文獻追記最早在唐朝我國民間已利用人痘苗來防治；11世紀(宋真宗時)宰相王旦就曾接請人給兒子王素種過人痘. 到16世紀初(明隆慶時)，我國醫(yī)生已廣泛用天花的干痂(人痘)作為免疫原,成功預(yù)防了天花，但其術(shù)仍為醫(yī)家秘傳清康熙時(1662-1722)，醫(yī)家朱純嘏公開了種痘術(shù)(1713)，其后有關(guān)技術(shù)才廣為人知，傳播于天下，并很快傳入歐洲，啟發(fā)后人發(fā)明了牛痘。一、天花疫苗的發(fā)明Progres

5、sion of SmallpoxDay 7Day 3Day 5天花病毒 (Pox virus)中國的人痘v制作方法：人工將人痘（生苗）傳代7次，得到熟苗，抗原性得以保留而毒性盡除，使用無危險而有效。v傳播：最早是俄羅斯，而后傳入朝鮮、日本，后經(jīng)俄羅斯傳入土耳其。1721年，經(jīng)英國駐土耳其大使夫人Montagu（馬大姑）將其傳入英國。歐洲的牛痘v18世紀歐洲天花流行，牛羊不能幸免。v擠奶工人感染牛痘，但不會全身感染發(fā)病，愈后再不會的天花。v英國鄉(xiāng)村醫(yī)生Jenner(真能)的發(fā)現(xiàn)：牛痘膿液注射預(yù)防天花。菌苗的發(fā)現(xiàn)v細菌學(xué)的發(fā)展：Leeuvenhoek,1676 麻風(fēng)分枝桿菌（1874） 炭疽芽胞桿

6、菌（1877） 肺炎鏈球菌（1880） 結(jié)核分枝桿菌（1882） 破傷風(fēng)梭菌（1884）v雞霍亂桿菌菌苗的發(fā)明：“真能”的啟發(fā)，pasteur(排死它)巴斯德1880，減毒菌苗 v炭疽桿菌減毒株：排死它1881，高溫培養(yǎng)法v狂犬病毒疫苗：排死它1885，Meister 1940 ，巴斯德研究所。v中國的狂犬病治療：公元4世紀中國科學(xué)家葛洪(283-363年，我國東晉)在論及狂犬病時就提出了可與現(xiàn)代免疫方法相吻合的療法（殺所咬犬取腦,敷之, 后不復(fù)發(fā)）吞噬現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)v俄國學(xué)者Elie I.I.Metchnikoff 1883發(fā)現(xiàn)了吞噬細胞的吞噬作用，認為是機體免疫功能的關(guān)鍵所在，提出了“細胞免疫

7、”學(xué)說，1908年諾貝爾獎毒素和抗毒素的發(fā)現(xiàn)vP.P.Emile Roux和A.E.J.Yersin 1888,研究白喉發(fā)病機理時發(fā)現(xiàn)外毒素。vEmil A. Von Bechring 1890 將具有抗毒素的免疫血清注入正常動物，該動物能免疫白喉。并成功救治了一名患有白喉的MM. 是第一次用人工被動免疫的方法治療疾病的病例。1901年諾貝爾獎。vPanl Ehrlich在此研究基礎(chǔ)上提出體液免疫學(xué)說，1908年諾貝爾獎。免疫損傷和免疫耐受現(xiàn)象免疫損傷現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)免疫損傷現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn) 因免疫應(yīng)答而引起的組織損傷效應(yīng)稱為無保護作用，后改稱超敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)。免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn) 對外

8、來的異物不產(chǎn)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象 天然耐受現(xiàn)象和和人工誘導(dǎo)免疫耐受性異卵雙生的?？贵w產(chǎn)生的學(xué)說和免疫系統(tǒng)的研究v1900年Ehrilich的抗體生成的側(cè)鏈學(xué)說：抗毒素分子是細胞表面的一種受體，外毒素進入機體后與之結(jié)合，刺激細胞產(chǎn)生更多的抗毒素分子，這些分子自細胞表面脫落進入血液，即是抗體。v1955年Jerne的天然抗體選擇學(xué)說：在機體循環(huán)內(nèi)存在著很低濃度的針對各種抗原的抗體，當機體接觸某一抗原是，此抗原即與相應(yīng)的特異抗體反應(yīng)，形成的抗原抗體復(fù)合物可刺激更多細胞產(chǎn)生針對該抗原的特異性抗體。v1959年Burnet綜合上述兩個學(xué)說的關(guān)鍵：細胞抗原受體和抗原抗體選擇性結(jié)合，提出了抗體形成的克隆選擇學(xué)說

9、抗體形成的克隆選擇學(xué)說：外來抗原選擇具有互補結(jié)構(gòu)的受體淋巴細胞，使之激活、增殖和產(chǎn)生特異性抗體，而在發(fā)育過程中針對自身抗原的克隆則被抑制和消除。v 抗體獨特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說：機體免疫系統(tǒng)是一個建立在識別自身抗原基礎(chǔ)上來識別外來抗原的系統(tǒng)，抗體分子的可變區(qū)（v）結(jié)構(gòu)域具有雙重特性，它通過抗原結(jié)合部位與抗原結(jié)合，又借助于獨特型決定簇引發(fā)免疫應(yīng)答。對免疫系統(tǒng)的認識vGlick1957發(fā)現(xiàn)早期摘除雞的法式囊組織可影響抗體的產(chǎn)生vMiller1961和Good1962發(fā)現(xiàn)在哺乳動物體內(nèi)早期摘除胸腺嚴重影響機體的免疫功能。vGowan1965證明淋巴細胞是具有免疫功能的分化細胞。v科學(xué)家在淋巴細胞中區(qū)分了T和B

10、淋巴細胞兩大亞群，并證明了二者在產(chǎn)生抗體時的協(xié)同作用。vCooper證明了淋巴細胞在周圍淋巴組織的分布。vDumonde1969發(fā)現(xiàn)了淋巴因子。 法氏囊（Bursa of Fabricius）Bruce Glick and Charlie Changv通過以上眾多的研究：通過以上眾多的研究：建立了中樞免疫器官（胸腺、法式囊）、外周免疫器官（脾、淋巴結(jié)）、免疫活性細胞（T、B細胞）和免疫活性介質(zhì)（抗體、淋巴因子、補體）等組成的免疫系統(tǒng)概念。 認識到免疫系統(tǒng)具有抗感染、免疫穩(wěn)定和免疫監(jiān)視等一系列生理功能，了解到無保護反應(yīng)、免疫耐受性和自身免疫等異常免疫現(xiàn)象，獲得了對免疫系統(tǒng)的免疫機能的全面認識。淋

11、 巴 結(jié) 的 基 本 結(jié) 構(gòu)HEV髓質(zhì)淋巴竇髓質(zhì)淋巴竇皮質(zhì)淋巴竇皮質(zhì)淋巴竇 毛細血管毛細血管 小梁小梁 輸入淋巴管輸入淋巴管 輸出淋巴管輸出淋巴管靜脈靜脈動脈動脈髓索髓索生發(fā)中心生發(fā)中心髓質(zhì)髓質(zhì)被膜被膜淋巴結(jié)淋巴結(jié) 淋巴結(jié)被膜外側(cè)有數(shù)條輸入淋巴管，門處有動、靜脈神經(jīng)和輸出淋巴管。實質(zhì)分為皮質(zhì)和髓質(zhì)?？拷荒さ臏\層皮質(zhì)區(qū)有生發(fā)中心（左）。右圖顯示生發(fā)中心的顯微結(jié)構(gòu)。免疫學(xué)發(fā)展歷史總結(jié)及現(xiàn)狀1）現(xiàn)代免疫理論奠基vOwen發(fā)現(xiàn)異卵雙生牛的天然免疫耐受現(xiàn)象(1945)，明確自身識別問題，伯耐特(Burnet，1949)提出免疫耐受理論，梅德華(Medawar，1953)實驗證實胚胎期耐受理論。耶那(J

12、erne，1955)提出天然抗體選擇學(xué)說，完成免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(1974)，伯耐特等(Burnet & Talmage, 1957)完善克隆選擇學(xué)說等2）免疫系統(tǒng)確立vGood和Miller(1961-62)明確胸腺的重要作用；免疫細胞認識及白細胞分化(CD)抗原明確(20世紀70年代末以來)、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。v泡特和誒德曼(Porter & Edelman,1959-62)發(fā)現(xiàn)抗體分子結(jié)構(gòu)；大量免疫細胞因子及其作用網(wǎng)絡(luò)被認識(20世紀60年代末以來) 。3)免疫遺傳學(xué)研究v主要組織相容性復(fù)合體(MHC)與免疫關(guān)系被明確(斯奈勒Snell,1948；道塞特Dausset,1958

13、-62；伯納瑟拉夫Benacrraf,1963)。v利根川進(Tonegawa,1978)進一步闡明免疫球蛋白基因重排機制及MHC基因結(jié)構(gòu)(1980)；其后在T細胞受體分離成功基礎(chǔ)上明確其基因結(jié)構(gòu)并克隆(1983-86)。4）免疫機制的深入了解v多爾梯和津克耐格爾(Doherty & Zinkernagel, 1974)發(fā)現(xiàn)有關(guān)免疫識別細胞機制（免疫限制性）;v免疫細胞個體發(fā)育階段性(陽性選擇和陰性選擇)被明確；v免疫活性(T、B)細胞協(xié)作(Claman et al,1966)明確，其后樹突狀細胞、巨噬細胞等抗原提呈作用等被發(fā)現(xiàn)，第二信號系統(tǒng)作用得到了明確；免疫細胞活化、凋亡及失（無）

14、能機制(1990)基本闡明等5）免疫應(yīng)用技術(shù)突破v耶魯(Yalow,1960)等建立放射免疫技術(shù)，科隆和米爾斯坦(Kohler & Milstein, 1975)建立單克隆抗體雜交瘤技術(shù)等。v馬雷(Murray,1954)和湯瑪斯(Thomas, 1956)成功地進行了器官/細胞移植，近年高效免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用等。v免疫細胞因子及其受體基因陸續(xù)被克隆等，使現(xiàn)代免疫治療基本完善。第二節(jié) 機體免疫功能的現(xiàn)代概念v免疫是對異體、異種或“自身”物質(zhì)的各種反應(yīng)性，包括防御、自我穩(wěn)定和免疫監(jiān)視等一套生理功能。機體免疫功能免疫防御自我穩(wěn)定免疫監(jiān)視正常免疫：防御病原微生物的侵害和中和其毒素異常免疫

15、：反應(yīng)過高引起變態(tài)反應(yīng)，過低引起免疫缺陷病正常免疫：清除體內(nèi)自然衰老或損傷的細胞異常免疫：識別紊亂造成自身免疫疾病正常免疫：清除復(fù)制錯誤或突變細胞異常免疫：功能失調(diào)時導(dǎo)致細胞癌變或持續(xù)性感染第三節(jié) 非特異性免疫二、獲得性免疫概述1、固有免疫與獲得性免疫的概況2、獲得性免疫活動的核心3、獲得性免疫（力）的作用方式4、獲得性免疫的基本功能免疫力的構(gòu)成免疫力的構(gòu)成固有（先天性）免疫（innate immunity） 機體在進化過程中形成的、與生具來的防御能力。獲得性免疫（adaptive immunity） 機體在與環(huán)境斗爭過程中獲得的、習(xí)得性的免疫能力。皮脂分泌淚液唾液皮膚屏障臘質(zhì)分泌汗液胃酸、消

16、化酶腸道菌群粘膜屏障溶菌酶 排泄物（沖洗作用）固固 有有 性性 免免 疫疫體液免疫細胞免疫T細胞T細胞T細胞獲獲 得得 性性 免免 疫疫先天性免疫與獲得性免疫的比較先天性免疫與獲得性免疫的比較 固有免疫 獲得性免疫存在情況 所有動物 僅脊椎動物 特異針對性 無 有習(xí)得記憶性 無 有區(qū)別選擇性應(yīng)答 無 有基本功能性組成 屏障、清除作用 體液免疫抗體 吞噬作用、非特異 細胞免疫T細胞 性抗感染作用 自穩(wěn) 固有性免疫與獲得性免疫的關(guān)系固有性免疫與獲得性免疫的關(guān)系1、固有免疫是獲得性免疫形成的基礎(chǔ)2、獲得性免疫是固有免疫效應(yīng)的延伸3、固有免疫與獲得性免疫有不同的起源2、特異性免疫活動的核心v在哺乳類體

17、內(nèi)免疫活動的核心是免疫應(yīng)答，其基本模式是處女（靜息）型免疫活性細胞（ICC）表面的抗原受體特異性高親合度結(jié)合抗原表位后，接受參與相互作用的細胞提供的刺激（第二信號）誘導(dǎo)進一步的發(fā)育。免疫應(yīng)答中，細胞對抗原的識別是最關(guān)鍵的，其啟動的基礎(chǔ)是某些自身細胞間的相互作用。3、特異性免疫的基本作用方式v 免疫系統(tǒng)本身在進化中為適應(yīng)需求分化出了與有關(guān)功能對應(yīng)的細胞類型，如細胞、細胞等，它們并進一步分化出某些亞類，如細胞按其受體組成成分的差異可區(qū)分為T4和T8細胞。目前了解到在高等脊椎動物特異性免疫可以三種不同的方式發(fā)揮效應(yīng) 分泌刺激因子，細胞清除和體液免疫，前兩種主要由細胞承擔(dān)一般合稱細胞免疫，后者主要由細胞承擔(dān)4、獲得性免疫基本功能v免疫自穩(wěn) v免疫防御v免疫監(jiān)視 免疫損傷免疫自穩(wěn): 機體識別與清除自 身衰老、殘損及過度反應(yīng)細胞的 能力。免疫防御: 機體排斥“異物”抵御 病原體、維持物種與個體獨立的能力。免疫監(jiān)視: 機體殺傷與清除異常 突變細