抗病毒藥物ppt課件

1、1抗病毒藥物抗病毒藥物21.1.病毒病毒.病毒是能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體病毒是能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體.利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖，利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖， 病毒一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)，病毒一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)，.被某種發(fā)病因子激活，就可以在動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞毒性或引起各被某種發(fā)病因子激活，就可以在動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞毒性或引起各種疾病種疾病31.11.1由病毒引起的疾病由病毒引起的疾病流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎。脊髓灰質(zhì)炎、病毒性肝炎、狂犬病、流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎。脊髓灰質(zhì)炎、病

2、毒性肝炎、狂犬病、流行性出血熱、皰疹病毒、艾滋病、埃博拉病毒疾病等流行性出血熱、皰疹病毒、艾滋病、埃博拉病毒疾病等4T T淋巴細(xì)胞中的愛滋病毒淋巴細(xì)胞中的愛滋病毒5愛滋病毒愛滋病毒6SARSSARS病毒病毒7肝炎病毒肝炎病毒8乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒9狂犬病毒狂犬病毒101.21.2理想的抗病毒藥物理想的抗病毒藥物.指的是能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝指的是能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝 至今還沒有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的至今還沒有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的.許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí)對(duì)人體亦產(chǎn)生毒性許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí)對(duì)人體亦產(chǎn)生毒性111.3 1

3、.3 研究抗病毒藥物的困難研究抗病毒藥物的困難.因?yàn)椴《緵]有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制因?yàn)椴《緵]有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制.某些病毒又極易變異某些病毒又極易變異121.41.4現(xiàn)狀現(xiàn)狀.抗病毒藥物的發(fā)展遠(yuǎn)沒有抗細(xì)菌、抗寄生蟲及抗真菌藥物的快抗病毒藥物的發(fā)展遠(yuǎn)沒有抗細(xì)菌、抗寄生蟲及抗真菌藥物的快.目前還沒有真正能完全治愈病毒感染疾病的藥物，目前還沒有真正能完全治愈病毒感染疾病的藥物，.但隨著病毒分子生物學(xué)和病毒宿主細(xì)胞相互作用的深入研究，抗病毒但隨著病毒分子生物學(xué)和病毒宿主細(xì)胞相互作用的深入研究，抗病毒藥將有新的發(fā)展藥將有新的發(fā)展n非細(xì)胞型非細(xì)胞型微生物，即無(wú)完整細(xì)

4、胞結(jié)構(gòu)。n僅由單鏈或雙鏈核酸(RNA或DNA)的核心核心和外面的蛋白外殼外殼（衣殼）組成，有些病毒具有脂蛋白包膜包膜。病毒核酸攜帶有病毒的全部遺傳信息。n病毒體：病毒體：完整成熟的病毒顆粒，是其獨(dú)立存在的形式，具有典型的形態(tài)結(jié)構(gòu)和感染性。n病毒蛋白質(zhì)：病毒蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。1.結(jié)構(gòu)蛋白：結(jié)構(gòu)蛋白：衣殼蛋白、包膜蛋白和基質(zhì)蛋白，它們一般具有良好的抗原性。它們參與病毒體結(jié)構(gòu)構(gòu)成。2.非結(jié)構(gòu)蛋白：非結(jié)構(gòu)蛋白：由病毒基因組編碼，但不參與病毒體的結(jié)構(gòu)構(gòu)成的蛋白或多肽。它們可存在于病毒體，也可以僅存在于宿主細(xì)胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆轉(zhuǎn)錄酶等屬于非結(jié)構(gòu)蛋白。 n病毒生活代謝特

5、征：病毒生活代謝特征：沒有自己的代謝系統(tǒng)，只能寄生于其他細(xì)胞內(nèi)，利用宿主細(xì)胞的酶進(jìn)行代謝、復(fù)制。n增殖方式：增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA為模板，通過轉(zhuǎn)錄和(或)逆轉(zhuǎn)錄、翻譯等復(fù)雜的生化過程，復(fù)制DNA或RNA，合成蛋白質(zhì)，通過組裝產(chǎn)生更多的病毒顆粒。n生活周期：生活周期： 吸附并穿透侵入易感細(xì)胞。 脫殼。 合成核酸多聚酶。 合成核酸。 合成蛋白質(zhì)及翻譯后修飾。 各部分組裝成病毒顆粒。 從宿主細(xì)胞釋放出更多的病毒體。 172 2 抗病毒藥物的分類抗病毒藥物的分類2.1三環(huán)胺類（金剛烷胺）三環(huán)胺類（金剛烷胺）2.2核苷類（利巴韋林、阿昔洛韋）核苷類（利巴韋林、阿昔洛韋）2.3其它類

6、（膦甲酸鈉）其它類（膦甲酸鈉）182.1.12.1.1對(duì)稱的三環(huán)狀胺及其作用對(duì)稱的三環(huán)狀胺及其作用.對(duì)稱的三環(huán)狀胺對(duì)稱的三環(huán)狀胺 可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞可抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞 也可以抑制病毒早期復(fù)制也可以抑制病毒早期復(fù)制 阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入192.1.22.1.2其抗菌譜其抗菌譜.有效預(yù)防和治療所有有效預(yù)防和治療所有A A型流感毒株型流感毒株.對(duì)德國(guó)水瘟病毒、對(duì)德國(guó)水瘟病毒、B B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞體病毒和某型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞體病毒和某些些RNARNA病毒具有一定的活性病毒具有一定的活性 在體外和動(dòng)物模型

7、中，對(duì)人體不同亞型的原型在體外和動(dòng)物模型中，對(duì)人體不同亞型的原型A A流感病毒也有抑制流感病毒也有抑制作用作用202.1.32.1.3臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用.在在4848小時(shí)內(nèi)對(duì)由小時(shí)內(nèi)對(duì)由A A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效.而對(duì)而對(duì)B B型流感病毒引起的呼吸道感染則無(wú)效型流感病毒引起的呼吸道感染則無(wú)效212.1.42.1.4代謝代謝.口服吸收好口服吸收好.可通過血腦屏障可通過血腦屏障.T T1/21/215-2015-20小時(shí)小時(shí).尚無(wú)其代謝產(chǎn)物的報(bào)導(dǎo)尚無(wú)其代謝產(chǎn)物的報(bào)導(dǎo)n一般有輕微胃腸癥狀（食欲下降、惡心）和中樞神經(jīng)癥狀（如神經(jīng)過敏、注意力不集中、頭昏）。

8、n不良反應(yīng)較輕。n大劑量或血藥濃度為 1.05.0g/mL時(shí)可引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性作用，可出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、幻覺、癲癇發(fā)作甚至昏迷和心律失常。n在老年人，抗組胺藥、向神經(jīng)藥物或抗膽堿藥可增強(qiáng)金剛烷胺引起神經(jīng)毒性的可能性。n有研究表明，金剛烷胺對(duì)大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕婦和哺乳期婦女慎用。 232.2.1 2.2.1 三氮唑核苷三氮唑核苷.RibavirinRibavirin又名利巴韋林又名利巴韋林1-1-D-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1-1，2 2，4-4-三氮唑三氮唑-3-3-甲甲酰胺酰胺2425臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用.廣譜廣譜抗病毒藥抗病毒藥.用于治療麻疹、水瘟、腮腺類等用于治療麻疹、水瘟、腮腺類

9、等.也可用噴霧、滴鼻治療上呼吸道病毒感染也可用噴霧、滴鼻治療上呼吸道病毒感染.靜脈注射治療小兒腺病毒肺炎靜脈注射治療小兒腺病毒肺炎.對(duì)流行性出血熱有效對(duì)流行性出血熱有效26作用機(jī)制作用機(jī)制.體內(nèi)磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和體內(nèi)磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNAmRNA。.也可抑制免疫缺陷病毒（也可抑制免疫缺陷病毒（HIVHIV），），感染者出現(xiàn)艾滋病前期臨床癥狀感染者出現(xiàn)艾滋病前期臨床癥狀272.2.22.2.2阿昔洛韋阿昔洛韋 AcyclovirAcyclovir又名：無(wú)環(huán)鳥苷又名：無(wú)環(huán)鳥苷為抗病毒首選藥物為抗病毒首選藥物治療病毒性乙型肝炎，對(duì)血清病毒學(xué)指標(biāo)有一定的抑制作用。治療病毒性

10、乙型肝炎，對(duì)血清病毒學(xué)指標(biāo)有一定的抑制作用。與與干擾素合用，協(xié)同作用顯著。干擾素合用，協(xié)同作用顯著。28阿昔洛韋的作用機(jī)制阿昔洛韋的作用機(jī)制三個(gè)階段：在細(xì)胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為活性的阿昔洛韋單三個(gè)階段：在細(xì)胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為活性的阿昔洛韋單磷酸酯。與正常細(xì)胞的底物相比是一個(gè)非常弱的胸苷激酶底物。阿昔磷酸酯。與正常細(xì)胞的底物相比是一個(gè)非常弱的胸苷激酶底物。阿昔洛韋三磷酸酯的濃度比細(xì)胞內(nèi)洛韋三磷酸酯的濃度比細(xì)胞內(nèi)DNADNA聚合酶濃度低許多時(shí)，就能完全抑制病聚合酶濃度低許多時(shí)，就能完全抑制病毒的毒的DNADNA聚合酶。在皰疹病毒感染細(xì)胞內(nèi)，由于優(yōu)先吸收阿昔洛韋比正聚合酶。在皰疹

11、病毒感染細(xì)胞內(nèi)，由于優(yōu)先吸收阿昔洛韋比正常細(xì)胞快。常細(xì)胞快。 29HNNNNH2NOOHOHNNNNH2NOOHOOHNNNNH2NOOHOOH【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】單純皰疹病毒引起的生殖器感染、皮膚黏膜感染、角膜炎及皰疹病毒腦炎和帶狀皰疹。【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】較少。局部使用可引起黏膜刺激和短暫的灼痛感?？诜家娢改c反應(yīng)、藥疹、頭痛等。腎功能不全和神經(jīng)毒性極少見。臨床研究未發(fā)現(xiàn)本藥有致畸作用?！舅幬锵嗷プ饔盟幬锵嗷プ饔谩?-內(nèi)酰胺類抗微生物藥和丙磺舒可增高acyclovir的血藥濃度。31HNNOOON3HO化學(xué)名3-疊氮-3-脫氧胸腺嘧啶（3-Azido-3-deoxythymidine）又名

12、疊氮胸苷（Azidethymidine）縮寫AZT，商品名：克度；立妥威（Retrovir） ZDV進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)，在宿主細(xì)胞胸苷激酶的作用下生成一磷酸ZDV，進(jìn)而在胸苷激酶作用下生成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶的作用下生成三磷酸ZDV。三磷酸ZDV可產(chǎn)生以下作用： 競(jìng)爭(zhēng)性抑制三磷酸胸苷摻入病毒DNA鏈； 終止DNA鏈延長(zhǎng)。因此ZDV抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄過程，使病毒復(fù)制受阻而產(chǎn)生抗病毒作用。 33n可引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞或紅細(xì)胞減少、貧血，發(fā)生率與用藥劑量和療程有關(guān)，多發(fā)生在連續(xù)用藥68周。其骨髓抑制作用可能與一磷酸ZDV可競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞胸苷激酶有關(guān)。n本藥還有一定骨骼肌和心肌毒性，表

13、現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力、心電圖異常，停藥可恢復(fù)。n其他不良反應(yīng)有惡心、頭痛、發(fā)熱、疲乏等。n使用本藥時(shí)應(yīng)定期查血象和心電圖。 n丙磺舒、美沙酮、氟康唑、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等可增高ZDV血藥濃度；n氨苯砜、氟胞嘧啶、更昔洛韋、抗癌藥物可增強(qiáng)ZDV對(duì)骨髓的抑制，故應(yīng)盡量避免與其他有骨髓抑制作用的藥物合用。 36藥物名稱 化學(xué)結(jié)構(gòu) 說(shuō) 明 更昔洛韋 Ganciclovir HNNNNH2NOHOHHOO 用丙三醇替代 Acyclovir 中乙二醇作為醚性側(cè)鏈。1988 年在英國(guó)首次上市， 是第一個(gè)治療人體巨細(xì)胞病毒感染的抗病毒藥物。 噴昔洛韋 Penciclovir HNNNNH2NHOHHOO 與 Ga

14、nciclovir 相比是側(cè)鏈的醚鍵中氧以碳原子替代成為脂烴鏈。 口服難以吸收，多外用。 法昔洛韋 Famciclovir NNNNH2NHOOOO 是 Penciclovir 鳥嘌呤環(huán)的脫氧化合物，且側(cè)鏈羥基成為雙乙酯，可以看成一種前藥?？诜笱杆傥?，其活性代謝物為 Penciclovir。 37西多福韋 Cidofovir NNNH2OPOOHOHOOH 與 Acyclovir 相比較有較大的結(jié)構(gòu)變化，鳥嘌呤環(huán)上的-NH2 及=O 互相變更了位置，且側(cè)鏈?zhǔn)且环N半縮醛型的磷酸酯。 主要特性是 t1/2 長(zhǎng)達(dá) 6小時(shí)，為長(zhǎng)效藥物。 萬(wàn)乃洛韋 （纈昔洛韋） Valacyclovir HNNNN

15、H2NOOOONH2 是 Acyclovir 的纈氨酸酯前藥。口服生物利用度是 Acyclovir 的 35 倍，具有較好的效果。進(jìn)入體內(nèi)后水解釋放出 Acyclovir。 38 更昔洛韋更昔洛韋 (Ganciclovir)(Ganciclovir)NNHNNNH2OOOHOHH更昔洛韋Ganciclovir作用機(jī)制作用機(jī)制 通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制三磷酸脫氧鳥通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制三磷酸脫氧鳥苷嵌入延伸的病毒苷嵌入延伸的病毒DNADNA，從而抑制單純皰，從而抑制單純皰疹病毒的疹病毒的DNADNA聚合酶，釋放焦磷酸后，單聚合酶，釋放焦磷酸后，單磷酸磷酸阿昔洛韋阿昔洛韋嵌入病毒嵌入病毒DNADNA鏈的末端，也鏈的

16、末端，也能減緩病毒的復(fù)制。能減緩病毒的復(fù)制。39噴昔洛韋噴昔洛韋 (Penciclovir)(Penciclovir)為更昔洛韋的結(jié)構(gòu)類似物，它對(duì)皰為更昔洛韋的結(jié)構(gòu)類似物，它對(duì)皰疹病毒及水痘帶狀皰疹病毒都有較疹病毒及水痘帶狀皰疹病毒都有較好的抑制作用。該藥與阿昔洛韋一好的抑制作用。該藥與阿昔洛韋一樣抑制病毒樣抑制病毒DNADNA合成，且只有在細(xì)胞合成，且只有在細(xì)胞內(nèi)代謝成鳥苷三磷酸后才具有生物內(nèi)代謝成鳥苷三磷酸后才具有生物活性?；钚浴NHNNNH2OOHOHH噴昔洛韋Penciclovir40法昔洛韋法昔洛韋 (Famciclovir)(Famciclovir)NNHNNNH2OOCH3OO

17、CH3OH 法西洛韋Famciclovir前體藥物前體藥物其抗病毒作用與其抗病毒作用與 阿昔洛韋阿昔洛韋相似。在治療生殖器皰疹上相似。在治療生殖器皰疹上優(yōu)優(yōu)阿昔洛韋阿昔洛韋。法昔洛韋是阿法昔洛韋是阿昔洛韋的有效替代藥物。昔洛韋的有效替代藥物。41西多洛韋西多洛韋 (Cidofovir)(Cidofovir)開環(huán)核苷酸類似物，能抑制病開環(huán)核苷酸類似物，能抑制病毒毒DNADNA聚合酶，對(duì)人細(xì)胞病毒有聚合酶，對(duì)人細(xì)胞病毒有很強(qiáng)的抑制作用。很強(qiáng)的抑制作用。NHNNNONH2OPOHOHOHOH西多福韋Cidofovir42萬(wàn)乃洛韋萬(wàn)乃洛韋 ( Valacyclovir )( Valacyclovir

18、)系系阿昔洛韋阿昔洛韋的的L L纈氨酸酯，是一種前體藥物，能迅速地被代謝為具有抗皰纈氨酸酯，是一種前體藥物，能迅速地被代謝為具有抗皰疹病毒活性的疹病毒活性的阿昔洛韋阿昔洛韋及人體必需氨基酸及人體必需氨基酸L L纈氨酸。纈氨酸。NNHNNNH2OOOOHNH2CH3HCH3萬(wàn)乃洛韋（纈昔洛韋） Valacyclovir43HIVHIV蛋白酶抑制藥蛋白酶抑制藥抑制抑制HIVHIV蛋白酶是治療蛋白酶是治療AIDSAIDS的另一類藥物。有兩種的另一類藥物。有兩種HIVHIV蛋白產(chǎn)物是裂解成熟蛋蛋白產(chǎn)物是裂解成熟蛋白的前體，裂解過程受白的前體，裂解過程受HIVHIV蛋白酶催化，所釋放出的蛋白對(duì)病毒的復(fù)制起決定蛋白酶催化，所釋放出的蛋白對(duì)病毒的復(fù)制起決定性作用，這些蛋白包括蛋白酶本身及逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和結(jié)構(gòu)蛋白，如果不性作用，這些蛋白包括蛋白酶本身及逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和結(jié)構(gòu)蛋白，如果不從前蛋白裂解出來(lái)，從前蛋白裂解出來(lái)，HIVHIV就無(wú)感染性。就無(wú)感染性。結(jié)構(gòu)為多肽類。結(jié)構(gòu)為多肽類。44 磷甲酸鈉磷甲酸鈉 (fos