ARB與糖尿病微量白蛋白尿

1、1會計學(xué)ARB與糖尿病微量白蛋白尿與糖尿病微量白蛋白尿The leading cause of new cases of end stage renal disease (40%)A 2- to 4-fold increase in cardio-vascular mortalityThe leading cause of new cases of blindness in working-aged adults (30%)The leading cause of nontraumatic lower extremity amputationsn微量白蛋白尿 31.8 %Overall Pre

2、valence3,141,012,443,50,05,010,015,020,025,030,035,040,045,050,0DiagnosticPercentageMacroMicroFINNormal(China n=5143)MAU血管內(nèi)皮損傷的重要臨床表現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷的重要臨床表現(xiàn)高血壓,吸煙,脂類,Angiotensin II,胰島素等因素作用影響內(nèi)皮功能,進(jìn)而導(dǎo)致MAU,而MAU是腎臟損害的危險因子和心血管事件的危險因子。MAU最終進(jìn)展為腎功能損害。內(nèi)皮功能受損還可以導(dǎo)致動脈粥樣硬化。PAOLO VERDECCHIA，et.al. Hypertension and Microal

3、buminuria: The New Detrimental Duo Blood pressure,2004;13:198-211v內(nèi)皮細(xì)胞是血液和組織間代謝交換的屏障內(nèi)皮細(xì)胞是血液和組織間代謝交換的屏障v內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì)v在這些活性物質(zhì)的參與下在這些活性物質(zhì)的參與下,內(nèi)皮細(xì)胞起著調(diào)節(jié)血管床的內(nèi)皮細(xì)胞起著調(diào)節(jié)血管床的 緊張性、微血管壁的通透性、凝血與纖溶之間的平衡、緊張性、微血管壁的通透性、凝血與纖溶之間的平衡、 血管平滑肌細(xì)胞的增殖以及血小板的粘附與聚集等作用血管平滑肌細(xì)胞的增殖以及血小板的粘附與聚集等作用內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞對血管的正常功能有重要作用對血管的

4、正常功能有重要作用Mattock MB , Bames DJ , Virberti GC , et al .Microalbuminuria and coronary heart disease in NIDDM.An incidence studyJ . Diabetes , 1998 , 47 (11) :1786 -1792.兩組患者相比,MA 組的視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、下肢動脈硬化閉塞癥的發(fā)病率均較NA 組顯著性增高 伴MAU的患者血管病變率增加李曉華等, 2 型糖尿病患者微量白蛋白尿與血管內(nèi)皮功能關(guān)系的探討 西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 第2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283

5、-287李曉華等, 2 型糖尿病患者微量白蛋白尿與血管內(nèi)皮功能關(guān)系的探討 西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 第2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-287中風(fēng)中風(fēng)冠心病冠心病P0.001發(fā)生率發(fā)生率(%)(%)010203040MAU與心腦血管疾病的關(guān)系Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:20332039.A: U-Prot 300mg/LA: U-Prot 300mg/LMAU2型糖尿病患者死亡的危險因型糖尿病患者死亡的危險因子子Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:20332039.1.00.90.80.70.60.5001

6、02030405060708090CVCV生存曲線生存曲線月月ABCOverall: P0.001累積 ESRD發(fā)生率(%)05101520253002468101214161820自診斷至出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿的時間(年)Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.Chen Xingbao.Chinese health economics,2003*Tang Ling. China Diabetic Journal.2003*u 糖尿病微量白蛋白尿患病糖尿病微量白蛋白尿患病現(xiàn)現(xiàn)狀及其不良后果狀及其不良后果u糖尿病蛋白尿糖尿病蛋白尿產(chǎn)產(chǎn)生的機(jī)制生的機(jī)制u

7、血管血管緊張緊張素素II在糖尿病蛋白尿中的作用機(jī)制在糖尿病蛋白尿中的作用機(jī)制u AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要在糖尿病蛋白尿中的重要臨臨床地位床地位提提 要要蛋 白 尿 分 類蛋 白 尿 分 類小球性蛋白尿小球性蛋白尿小管性蛋白尿小管性蛋白尿組織性蛋白尿組織性蛋白尿溢出性蛋白尿溢出性蛋白尿分四類：分四類：?2型糖尿病腎病病程高灌注 高濾過期 DM5年 持續(xù)性微量白蛋白尿（MAU) DM10-15年臨床蛋白尿期 糖尿病腎病 DM15-25年腎功能衰竭期（ESRD） DM25年50%5-10年腎小球濾過率腎小球濾過率微量白蛋白尿微量白蛋白尿顯性蛋白尿顯性蛋白尿腎功能不全腎功能不全腎小球肥大腎小球肥

8、大基底膜增厚基底膜增厚系膜基質(zhì)增多系膜基質(zhì)增多腎小球硬化腎小球硬化高血糖高血糖高灌注高灌注入球小動脈阻力增高入球小動脈阻力增高管腔縮小管腔縮小腎小球、腎小管缺血腎小球、腎小管缺血腎單位喪失腎單位喪失血流減少血流減少入球小動脈血管重塑入球小動脈血管重塑高濾過高通透機(jī)制參與高濾過高通透機(jī)制參與糖尿病腎病蛋白尿的形成糖尿病腎病蛋白尿的形成蛋白尿蛋白尿 早早 期期 血壓增高血壓增高入球小動脈阻力降低入球小動脈阻力降低腎單位喪失腎單位喪失代償腎單位高灌注高濾過代償腎單位高灌注高濾過球內(nèi)壓力增加球內(nèi)壓力增加系膜增殖系膜增殖腎小球硬化腎小球硬化TGF-溶酶體溶酶體功能功能蛋白蛋白尿尿 晚晚 期期 高濾過高通

9、透機(jī)制參與高濾過高通透機(jī)制參與糖尿病腎病蛋白尿的形成糖尿病腎病蛋白尿的形成 胞體布滿直徑胞體布滿直徑70100nm70100nm的窗孔的窗孔, , 表面表面 被覆多聚陰離子糖蛋白被覆多聚陰離子糖蛋白, ,故帶故帶負(fù)電荷負(fù)電荷. .濾 過 屏 障濾 過 屏 障內(nèi) 皮 細(xì) 胞內(nèi) 皮 細(xì) 胞臟層上皮細(xì)臟層上皮細(xì)胞胞 相鄰足突之間形成裂孔相鄰足突之間形成裂孔 足細(xì)胞對濾過膜的完整性起重要作用足細(xì)胞對濾過膜的完整性起重要作用 足突胞膜表面帶負(fù)電荷。足突胞膜表面帶負(fù)電荷?；啄せ啄 由中間致密層和內(nèi)、外疏松層組成由中間致密層和內(nèi)、外疏松層組成l 是腎小球選擇性濾過的主要結(jié)構(gòu)是腎小球選擇性濾過的主要結(jié)構(gòu)

10、u 系膜細(xì)胞收縮直接改變?yōu)V過面積和通透性系膜細(xì)胞收縮直接改變?yōu)V過面積和通透性u 調(diào)節(jié)基質(zhì)的物理性狀（物質(zhì)和電荷）調(diào)節(jié)基質(zhì)的物理性狀（物質(zhì)和電荷）u 直接影響通過系膜的濾過率直接影響通過系膜的濾過率系 膜 細(xì) 胞系 膜 細(xì) 胞調(diào)節(jié)腎小球選擇通透性調(diào)節(jié)腎小球選擇通透性合成腎小球基底膜合成腎小球基底膜支持腎小球毛細(xì)胞血管支持腎小球毛細(xì)胞血管功能功能足細(xì)胞足細(xì)胞初級突起初級突起細(xì)細(xì) 胞胞 體體足足 突突微管和中間絲微管和中間絲占主導(dǎo)地位占主導(dǎo)地位以肌動蛋白為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以肌動蛋白為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的收縮器官，通過的收縮器官，通過31 整合素復(fù)合物與整合素復(fù)合物與GBM結(jié)結(jié)合合足細(xì)胞構(gòu)成及功能新的認(rèn)識新的認(rèn)識足細(xì)胞

11、特異性蛋白標(biāo)志物與蛋白尿足細(xì)胞特異性蛋白標(biāo)志物與蛋白尿新的認(rèn)識新的認(rèn)識裂孔膜蛋白裂孔膜蛋白P-cadherinnephrinPodocinNeph1mFATq刷狀刷狀緣緣蛋白蛋白podocalyxinNHERV-2GLEEP-1Ezrin骨架蛋白骨架蛋白synaptopodincortactin破壞破壞蛋蛋 白白 尿尿新的認(rèn)識新的認(rèn)識研究表明，在糖尿病研究表明，在糖尿病腎腎病中，病中，nephrin, podocin, CD2-AP和和podocalyxin的的蛋白蛋白質(zhì)質(zhì)表達(dá)均減低，提示足表達(dá)均減低，提示足細(xì)細(xì)胞的胞的損傷損傷參與了蛋白尿的形成。參與了蛋白尿的形成。足細(xì)胞特異性蛋白標(biāo)志物足細(xì)

12、胞特異性蛋白標(biāo)志物與糖尿病腎病蛋白尿的形成與糖尿病腎病蛋白尿的形成J Am Soc Nephrol. 2003 ， ，14(8):2063-71. 研究提示，血管研究提示，血管緊張緊張素素II可以造成可以造成nephrin-CD2AP-podocin 復(fù)復(fù)合體合體結(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，造成足突裂孔膜通透性增加。構(gòu)的破壞，造成足突裂孔膜通透性增加。Semin Nephrol. 2004 Mar;24(2):131-40. 對對糖尿病糖尿病腎腎病患者的病患者的腎腎穿穿組織標(biāo)組織標(biāo)本研究本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，足，足細(xì)細(xì)胞的數(shù)量及胞的數(shù)量及密度均密度均較對較對照照組顯組顯著減少，表明在本病著減少，表明在本病進(jìn)進(jìn)展展

13、過過程中存在足程中存在足細(xì)細(xì)胞胞的的損傷損傷。 。Diabetes. 2003 Apr;52(4):1031-5. 糖尿病腎病蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制糖尿病腎病蛋白尿產(chǎn)生的機(jī)制糖尿病糖尿病AngII， ，TGF-，ROSp21， ，p27， ，p51VEGF足足細(xì)細(xì)胞胞凋亡凋亡剝 離剝 離增殖增殖蛋白尿蛋白尿內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞胞通透性通透性蛋白尿蛋白尿高灌注、高高灌注、高濾濾過過腎單腎單位位損損 傷傷蛋白尿蛋白尿u 糖尿病微量白蛋白尿患病糖尿病微量白蛋白尿患病現(xiàn)現(xiàn)狀及其不良后果狀及其不良后果u糖尿病蛋白尿糖尿病蛋白尿產(chǎn)產(chǎn)生的機(jī)制生的機(jī)制u 血管血管緊張緊張素素II在糖尿病蛋白尿中的作用機(jī)制在糖尿病蛋白尿中

14、的作用機(jī)制u AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要在糖尿病蛋白尿中的重要臨臨床地位床地位提提 要要AII 受體受體(AT1亞型亞型)血管收縮血管收縮血壓調(diào)節(jié)血壓調(diào)節(jié)醛固酮分泌醛固酮分泌降壓作用的主要降壓作用的主要機(jī)制機(jī)制: 抑制抑制 A-II與與 AT1 的結(jié)合的結(jié)合交感神經(jīng)激活交感神經(jīng)激活血管緊張素原血管緊張素原A IA IIARB* The clinical significance of this pathway has not been establishedAII拮抗拮抗劑劑的作用機(jī)制的作用機(jī)制糖尿病腎病腎內(nèi)Ang增高的機(jī)制合合 成成降降 解解高糖高糖系膜細(xì)胞系膜細(xì)胞腎小管腎小管上皮細(xì)胞上

15、皮細(xì)胞腎素合成及活性腎素合成及活性血管緊張素原合成血管緊張素原合成ACEACE合成及活性合成及活性葡萄糖反應(yīng)葡萄糖反應(yīng)元件被激活元件被激活血管緊張素原血管緊張素原轉(zhuǎn)錄與合成轉(zhuǎn)錄與合成高糖高糖血管緊張素血管緊張素降解酶活性降解酶活性血管緊張素血管緊張素II對腎小球血液動力學(xué)的影響對腎小球血液動力學(xué)的影響Angiotensin II ()Angiotensin II (+)血管緊張素血管緊張素II引起出球小動脈的收縮；由于入球小動脈引起出球小動脈的收縮；由于入球小動脈NO的分泌，拮抗血管緊張素的分泌，拮抗血管緊張素II的作用而不引起入球小動的作用而不引起入球小動脈收縮脈收縮 。腎小球內(nèi)壓力增高血管

16、緊張素。腎小球內(nèi)壓力增高血管緊張素II引起系膜細(xì)胞引起系膜細(xì)胞收縮，使腎小球濾過率收縮，使腎小球濾過率(Kf)下降。下降。結(jié)果結(jié)果腎小球出現(xiàn)病理改變：腎小球出現(xiàn)病理改變：高灌注、高濾過、高壓力高灌注、高濾過、高壓力高血糖高血糖代謝異常代謝異常PKC-高血壓高血壓AGE腎小球病變腎小球病變血管通透血管通透性增強(qiáng)性增強(qiáng)蛋白尿蛋白尿 TGF VEGF系膜細(xì)胞增殖系膜細(xì)胞增殖血液動力學(xué)變化血液動力學(xué)變化細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)積聚積聚細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)積聚積聚AngET-1AngIIAngII對糖尿病腎病細(xì)胞外基質(zhì)積聚過程的影響對糖尿病腎病細(xì)胞外基質(zhì)積聚過程的影響ECM成份成份膠原沉著膠原沉著金屬蛋白金

17、屬蛋白酶酶膠原降解減膠原降解減少少細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)成份積聚成份積聚金屬蛋白金屬蛋白酶抑制劑酶抑制劑Ang-IITGF-1 mRNATGF-1溶酶體功能濾過蛋白清理腎臟組織結(jié)構(gòu)改變蛋白漏出蛋白尿RAS活化效應(yīng)的機(jī)制PAI-1血管緊張素IICa2+細(xì)胞收縮細(xì)胞收縮 SrcPLCIP3轉(zhuǎn)錄因子激活細(xì)胞生長增殖炎癥反應(yīng)FAKPaxilinTalin粘附粘附P130casRafERKMAPKJAK2STATsAT1基質(zhì)合成增加SHP1/SHP2血管緊張素血管緊張素II II細(xì)胞信號傳導(dǎo)機(jī)制細(xì)胞信號傳導(dǎo)機(jī)制AngAng腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓 單個腎單位的單個腎單位的GFRGFR機(jī)械和機(jī)械

18、和氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激蛋白尿蛋白尿 NF- NF- B B活化活化 TGF-TGF- 炎性介質(zhì)炎性介質(zhì) 趨化因子趨化因子 粘附分子粘附分子巨噬細(xì)胞浸潤巨噬細(xì)胞浸潤腎小球硬化腎小球硬化小管間質(zhì)纖維化小管間質(zhì)纖維化先天性或獲得性先天性或獲得性腎單位數(shù)量減少腎單位數(shù)量減少Ang在糖尿病腎病進(jìn)展中的作用u 糖尿病微量白蛋白尿患病糖尿病微量白蛋白尿患病現(xiàn)現(xiàn)狀及其不良后果狀及其不良后果u糖尿病蛋白尿糖尿病蛋白尿產(chǎn)產(chǎn)生的機(jī)制生的機(jī)制u 血管血管緊張緊張素素II在糖尿病蛋白尿中的作用機(jī)制在糖尿病蛋白尿中的作用機(jī)制u AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要在糖尿病蛋白尿中的重要臨臨床地位床地位提提 要要AT1抑制細(xì)胞增生抑

19、制細(xì)胞增生增加細(xì)胞凋亡增加細(xì)胞凋亡對抗對抗AT1受體受體心肌細(xì)胞、血管平滑肌肥大心肌細(xì)胞、血管平滑肌肥大腎小球硬化、間質(zhì)纖維化腎小球硬化、間質(zhì)纖維化收縮血管、增加心肌收縮力收縮血管、增加心肌收縮力增加增加GFR增加腎小管對增加腎小管對Na的重吸收的重吸收刺激細(xì)胞增長、分化刺激細(xì)胞增長、分化血管緊張素原血管緊張素原血管緊張素血管緊張素 I I血管緊張素血管緊張素 IIATAT2 2 受體受體ATAT1 1 受體受體其它其它AT AT 受體受體緩激肽緩激肽失活多失活多肽肽ACEACE抑制劑抑制劑替代通路替代通路血管緊張素血管緊張素IIII受體拮抗劑受體拮抗劑?RASRAS阻斷劑降低蛋白尿的阻斷劑降

20、低蛋白尿的作用機(jī)制作用機(jī)制降低降低腎腎小球小球濾過壓濾過壓抑制抑制AGE、 、ROS的的產(chǎn)產(chǎn)生生足足細(xì)細(xì)胞保胞保護(hù)護(hù)作用作用蛋白尿蛋白尿Schiller et al, 1999dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozano et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et al, 1996Erley et al, 19

21、95Bauer et al, 1995Chan et al, 1995尿蛋白 (mg/24 hrs)2型糖尿病患者1型糖尿病患者腎移植患者高血壓患者N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300ARBs在糖尿病腎病中的臨床研究 (ASH 2001)* AHT = 其他其他抗高血壓治療抗高血壓治療(除外除外 ACEIs, ARBs, 和和CCBs). AHT = 其

22、他其他抗高血壓治療抗高血壓治療 (除外除外 ACEIs, ARBs, 和和 DHP CCBs). AHT = 其他其他抗高血壓治療抗高血壓治療 (除外除外 ACEIs 和和ARBs).臨床試驗臨床試驗例數(shù)例數(shù)診斷診斷隨機(jī)隨機(jī)分組分組主要主要終點終點IDNT2.6ys17152型型糖尿病糖尿病伴伴腎病腎病伊貝沙坦伊貝沙坦/氨氯地平氨氯地平/安慰劑安慰劑 + AHT*終末期終末期腎病腎病2x 肌酐肌酐死亡率死亡率IRMA 22.0ys5902型糖尿病伴微量白蛋白尿伊貝沙坦伊貝沙坦 (150 mg)/伊貝沙坦伊貝沙坦 (300 mg)/ 安慰劑安慰劑 + AHT進(jìn)展至進(jìn)展至蛋白尿蛋白尿RENAAL3

23、.0ysSTENO27.8ys1513802型型糖尿病糖尿病伴伴腎病腎病2型型糖尿病糖尿病伴伴微量白蛋白尿微量白蛋白尿氯沙坦氯沙坦/安慰劑安慰劑 + AHT多種危險因子干預(yù)多種危險因子干預(yù)終末期終末期腎病腎病2x 肌酐肌酐 死亡率死亡率大血管病變復(fù)合終點大血管病變復(fù)合終點MARVAL0.5ys3322型型糖尿病糖尿病伴伴微量白蛋白尿微量白蛋白尿纈纈沙坦沙坦 /氨氯地平氨氯地平UAER發(fā)生發(fā)生ESRD的危險降低的危險降低！與與ACEI不同！不同！RENAAL 研究研究AII拮抗劑氯沙坦在拮抗劑氯沙坦在 NIDDM病人中的生存終點病人中的生存終點研究（研究（一個雙盲一個雙盲,隨機(jī)隨機(jī),安慰劑對照研

24、究）安慰劑對照研究）2型糖尿病 年齡 31-70 歲蛋白尿 (尿白蛋白/肌酐 300 mg/g, 25 mg/mmol)血肌酐 (1.3-3.0 mg/dL, 115-265 mol/L)*排除標(biāo)準(zhǔn)1型糖尿病 已知的非糖尿病腎病或腎動脈狹窄最近有 MI, CABG, CVA, TIA *心衰史HbA1c 12% *Lower limit 1.5 mg/dL (133 mol/L) in male patients 60 kg Data on file, MSD*: M1:心肌梗塞 CABG:冠狀動脈成型術(shù) CVA:腦血管意外 TIA:短暫性腦缺血RENAAL蛋白尿自基線的變化值Proteinu

25、ria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void.012243648Months中位數(shù)變化中位數(shù)變化%-60-40-2002040751661558438167167167167167167p=0.0001762632529390130130130130130130PL35% Overall ReductionData on file, MSDP (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)科素亞科素亞安慰劑安慰劑0-.02-.04-.06-.08dL/mg/yr-0.056-0.0

26、69p=0.0118% reduction(+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)(+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)Data on file, MSD終末期腎病終末期腎病終末期腎病或死亡終末期腎病或死亡血肌酐加倍血肌酐加倍012243648月月01020304050事件事件%p=0.010危險性下降危險性下降: 20%751714625375696969696969762715610347424242424242012243648月0102030事件事件% p=0.006危險性下降危險性下降: 25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月事件

27、事件%0102030762715610347424242424242751714625375696969696969p=0.002危險性下降危險性下降: 28%PLPLPLData on file, MSDP (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)P (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)P (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療)L (+ 常規(guī)治療)結(jié)結(jié) 論論A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation微量白蛋白尿微量白蛋白尿蛋白尿蛋白尿終末期腎病終末期腎病7.5%*5.2%9.7%14.9%0246810

28、121416PlaceboIrbesartan150 mgIrbesartan300 mgTotalIrbesartanPatients(%)*P 0.001 vs placebo; P = 0.001 vs placebo.Adapted from Parving HH et al. N Engl J Med. 2001;345:870-878.0.60.50.40.30.20.1Fraction Failed61218 243036 42 48Mo0.0RRp valueI vs P 0.77 0.074I vs A 0.77 0.074A vs P 1.00 NSFraction Fai

29、led0.60.50.40.30.20.16 12 18 24 30 36 42 48 Mo0.0RRp valueI vs P 0.67 0.003I vs A 0.63 0.001A vs P 1.06 NSLewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. IDNT: Primary End Point Components612182430364248 Mo6050403020100RRp valueI vs P 0.08 NSI vs A 0.04 NSA vs P 0.12 NSFraction FailedIrbesartanAmlod

30、ipinePlaceboParving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.Journal of Hypertension，200352Thank you !476.420.860100200300400500Annual HealthcareExpenditure in ChinaAnnual Direct MedicalCost of Treating T2DM inUrban ChinaBillion RMB4.38%Chen Xingbao.Chi

31、nese health economics,2003*Tang Ling. China Diabetic Journal.2003*血壓依血壓依賴賴非血壓非血壓依賴依賴非腎小球非腎小球血液動力血液動力學(xué)效應(yīng)學(xué)效應(yīng)腎小球血腎小球血液動力學(xué)液動力學(xué)效應(yīng)效應(yīng)RASRAS阻斷劑的腎臟保護(hù)作用機(jī)制阻斷劑的腎臟保護(hù)作用機(jī)制A IA II腎素釋放腎素釋放AT1 受體亞型受體亞型增生作用增生作用AT2 受體亞型受體亞型抗增生作用抗增生作用受體阻斷劑受體阻斷劑(-)AIIA的雙重抗增生作用的雙重抗增生作用AT1AT2AgIIAT1AAng-II對內(nèi)皮功能的影響對內(nèi)皮功能的影響Ang-IINO ROSNF-KB血

32、管收縮血管收縮炎癥形成炎癥形成血栓形成血栓形成tPA PAI-1細(xì)胞因子、化細(xì)胞因子、化學(xué)因子、黏附學(xué)因子、黏附因子因子內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能障礙障礙高糖和高糖和AngAng的協(xié)同作用的協(xié)同作用蛋白尿蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿病變可逆病變可逆病理改變病理改變肥大（腎臟、固有細(xì)胞）肥大（腎臟、固有細(xì)胞）腎小球基質(zhì)積聚腎小球基質(zhì)積聚腎小球硬化腎小球硬化變變病病管管血血微微病病尿尿糖糖顯性蛋白尿顯性蛋白尿病變廣泛病變廣泛腎功能衰竭腎功能衰竭Data on file, MSD 4 周周科素亞科素亞 100 mg qd(+ 常規(guī)治療常規(guī)治療 *) 維持常規(guī)的降壓治療維持常規(guī)的降壓治療 (不包括不包括 AC

33、Ei, AIIA)科素亞科素亞 100 mg qd (+ 常規(guī)治療常規(guī)治療 *)安慰劑安慰劑(+ 常規(guī)治療常規(guī)治療 *)目標(biāo)血壓目標(biāo)血壓: 140/90 mmHg n=1513安慰劑安慰劑(+ 常規(guī)治療常規(guī)治療 *) 科素亞科素亞 50 mg qd(+ 常規(guī)治療常規(guī)治療 *)安慰劑安慰劑(+ 常規(guī)治療常規(guī)治療 *) 8 周周 6 周周平均隨訪平均隨訪 3.4 年年* 常規(guī)治療常規(guī)治療:開放標(biāo)簽的開放標(biāo)簽的鈣拮抗劑鈣拮抗劑、利尿劑、利尿劑、-受體阻斷劑或受體阻斷劑或-受體阻斷劑受體阻斷劑內(nèi)皮細(xì)胞損傷與糖尿病腎病蛋白尿的形成內(nèi)皮細(xì)胞損傷與糖尿病腎病蛋白尿的形成u 在糖尿病在糖尿病進(jìn)進(jìn)展展過過程中，

34、大量程中，大量終終末糖基化末糖基化產(chǎn)產(chǎn)物、氧自物、氧自由基的由基的產(chǎn)產(chǎn)生生勢勢必造成內(nèi)皮必造成內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞的胞的損傷損傷，同是一些，同是一些細(xì)細(xì)胞因子、炎性介胞因子、炎性介質(zhì)對質(zhì)對內(nèi)皮內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞的通透性胞的通透性產(chǎn)產(chǎn)生影生影響。最典型的是響。最典型的是血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞生胞生長長因子（因子（VEGF） ）u 國內(nèi)外的研究表明，在糖尿病國內(nèi)外的研究表明，在糖尿病腎腎病患者中，血清中病患者中，血清中VEGF和和腎組織腎組織局部局部VEGF的的表達(dá)均表達(dá)均顯顯著增高著增高。 。VEGF的升高除了參與糖尿病微血管并的升高除了參與糖尿病微血管并發(fā)發(fā)癥的形癥的形成外，成外，對對于于腎腎小球內(nèi)皮小球內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞通透性的升高、蛋白尿胞通透性的升高、蛋白尿的形成也具有重要意的形成也具有重要意義義。 。v內(nèi)皮細(xì)胞是血液和組織間代謝交換的屏障內(nèi)皮細(xì)胞是血液和組織間代謝交換的屏障v內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種活性物質(zhì)v在這些活性物質(zhì)的參與下在這些活性物質(zhì)的參與下,內(nèi)皮細(xì)胞起著調(diào)節(jié)血管床的內(nèi)皮細(xì)胞起著調(diào)節(jié)血