伴隨診斷-companion diagnostic

1、目錄思路2伴隨診斷有助于提高治療的安全性和有效性2伴隨診斷給制藥和診斷公司創(chuàng)造利益2伴隨診斷的分類3已被美國FDA批準的伴隨診斷試劑盒4正在開發(fā)中的Dx4市場發(fā)展?jié)摿?伴隨診斷市場的推動因素9開發(fā)流程（可以選用某種典型產(chǎn)品為案例）9伴隨診斷市場的SWOT分析10開發(fā)伴隨診斷試劑盒的商業(yè)模式11開發(fā)伴隨診斷試劑盒的難點11發(fā)展趨勢：12伴隨診斷試劑盒調(diào)研報告思路理論上，應該結(jié)合中文綜述，英文綜述，商業(yè)研究報告，網(wǎng)站搜羅其它信息，對整個領(lǐng)域有了解之后，系統(tǒng)的撰寫該報告。中文綜述：我在CNKI里檢索了下，沒有寫的好的系統(tǒng)性的綜述英文綜述：在pubmed里，輸入“companion diagostic

2、s”，可以看到，基本集中于癌癥領(lǐng)域，有兩篇不錯的新的綜述。在本報告中，主要采用網(wǎng)站搜羅信息的方式。在采用網(wǎng)站檢索時，用google和google scholarship將檢索到更多的信息。但是，最近google在國內(nèi)被屏蔽了，很不穩(wěn)定。所以，只檢索到一些信息。伴隨診斷有助于提高治療的安全性和有效性制藥公司在開發(fā)新藥，尤其是抗腫瘤藥物時，發(fā)現(xiàn)因為遺傳因素的影響，藥物對某些特定的患者人群是有效的，而對其他人群則無效。過去很長一段時間的傳統(tǒng)治療方法是，醫(yī)生通過其直覺和患者用藥史和家族史以及臨床癥狀，先對患者使用一種藥物，然后觀察患者的反應，從而確定是否改變劑量，或嘗試其他治療。這一“反復試驗法”的治

3、療手段不僅提高了治療費用，也使患者遭受了不必要的毒副作用，并且效率低下。（修改思路：可以將標題中的“治療”改為“靶向治療”，同時將第一段改成相應的內(nèi)容。）伴隨診斷（companion diagnostics，CDx）是一種與特殊藥物相關(guān)聯(lián)的體外診斷技術(shù)（使用的相應藥物被稱為伴隨藥物），通過測量人體內(nèi)蛋白、變異基因的表達水平，以識別最佳用藥人群的檢測手段。CDx能夠提供有關(guān)患者針對特定治療藥物的治療反應的信息，有助于確定能夠從某一治療產(chǎn)品中獲益的患者群體，有助于確定最有可能針對治療藥物產(chǎn)生響應的患者群體。CDx顯而易見的好處是，既可以為病人篩選出有效的治療方案，節(jié)省無效治療的時間和費用，從藥物安

4、全性和療效的角度出發(fā)，也能提高病人服藥的依從性，降低不必要的毒副作用。自從2011年7月，F(xiàn)DA首次發(fā)布了伴隨診斷的審批指南，明確了癌癥藥物與對應分子診斷同時審查批準的思路。伴隨診斷市場有許多增長機會，包括越來越多的生物標志物被發(fā)現(xiàn)以及藥物及相應診斷試劑盒的聯(lián)合開發(fā)。尤其是受到生物標記的不斷發(fā)展與使用的推動。目前，生物標記在藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的早期采用，許多生物標記正在不斷向伴隨診斷試驗開發(fā)。伴隨診斷是一個新興市場，調(diào)查顯示，目前該領(lǐng)域中大多數(shù)企業(yè)正與制藥公司合作，為其管線藥物開發(fā)伴隨診斷試劑盒。該市場中，主要的參與者包括Dako(安捷倫科技)、Qiagen公司、羅氏、雅培、Ventana醫(yī)療、生

5、物梅里埃(bioMerieux)、Myriad Genetics、Resonance Health、Leica Microsystems及生命技術(shù)(Life Technologies)。伴隨診斷給制藥和診斷公司創(chuàng)造利益從制藥公司的角度來看，伴隨診斷可提供許多利益，包括下列方面：（1）控制藥物開發(fā)成本生物標記和伴隨診斷的使用能夠幫助確定目標人群，從而縮小試驗規(guī)模，減少藥物失敗率；（2）能夠幫助藥廠獲得理想的臨床數(shù)據(jù)據(jù)國外相關(guān)報道，Xalkori在超過50%的適用人群身上表現(xiàn)出顯著療效，該受試群體的一年存活率在77%左右，相較之下，不作患者區(qū)分的常規(guī)治療法，應答率則只有10%，這與Xalkori能

6、在短時間內(nèi)從研發(fā)走向上市是有關(guān)聯(lián)的。以往，利用生物標記物確證藥物療效通常放在II期或III期臨床試驗，如今則提倡越早使用越好；（3）控制區(qū)分藥物與競爭力產(chǎn)品銷售具有伴隨診斷的藥物能夠幫助區(qū)分該產(chǎn)品與其他同類競爭力藥物；（4）提高藥物的安全性和有效性提高的安全性有效性將推動更多的內(nèi)科醫(yī)生處方該藥物，同時增加患者依從性（5）減少由于安全問題導致的藥物召回數(shù)量；（6）指揮漲價更加靶向治療尤其是具有診斷試驗的靶向治療能夠指揮漲價；從診斷公司的角度看，伴隨診斷的增長將具有下列利益：（1）伴隨診斷在制定治療決策中發(fā)揮的重要性作用日益增加。這將使伴隨診斷公司能夠?qū)ζ洚a(chǎn)品漲價，增加醫(yī)療保健市場中的診斷占有率；

7、（2）與制藥公司開發(fā)新的合作關(guān)系；（3）使用制藥公司廣泛分布系統(tǒng)擴大診斷的可及性伴隨診斷的分類從適應癥劃分，伴隨診斷市場可細分為腫瘤學、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、炎癥及病毒學。其中，腫瘤學是伴隨診斷市場創(chuàng)收最高的疾病領(lǐng)域，目前已開發(fā)了多種伴隨診斷試劑盒用于各類癌癥生物標志物的檢測，該細分市場的主要驅(qū)動力是靶向性藥物研發(fā)的增長，需要相應的伴隨診斷試劑盒的開發(fā)。從技術(shù)層面劃分，伴隨診斷市場可細分為免疫組化和分子診斷。其中，分子診斷將成為增長最快、創(chuàng)收最高的領(lǐng)域，主要是由于實時PCR、原位雜交、新一代測序技術(shù)的廣泛使用。推動市場增長的其他因素，包括分子診斷技術(shù)的進步，帶來了準確性和精確度更高的診斷結(jié)

8、果，同時這些方法的應用也降低了檢測成本。根據(jù)其目的/用途，市場上可用的伴隨診斷可分為：（1）敏感試驗是確定從基因方面易于產(chǎn)生特定疾病的患者，推薦使用預防藥物；（2）監(jiān)查試驗是根據(jù)藥物不良反應的發(fā)展風險，測定患者對特定藥物/劑量選擇的敏感性；（3）選擇試驗是確定使用藥物可取得療效的患者分組人口。根據(jù)是否與伴隨藥物互相協(xié)調(diào)開發(fā)，可分為共同開發(fā)的伴隨診斷和售后伴隨診斷。（1）共同開發(fā)試驗是與藥物互相協(xié)調(diào)開發(fā)的。在這種情況中，伴隨診斷與研究藥物同時開發(fā)。在藥物臨床研究過程中，識別、確認并使用生物標記。在這些情況中，診斷可與伴隨藥物同時得到批準。這些伴隨診斷通常被批準為組合產(chǎn)品，但不一定都是這種情況。赫

9、賽汀、爾必得舒和維克替比是伴隨診斷試驗與藥物同時獲得批準的其中一些藥物。（2）售后試驗是在藥物流入市場后對藥物標簽開發(fā)/增加的試驗。診斷和藥物是單獨開發(fā)的試驗。診斷和藥物時單獨開發(fā)的。這些實驗包括批準用于上市藥物以改善藥物用途的伴隨診斷。售后試驗還包括在獲得藥物批準前獲得市場批準的診斷試驗。已被美國FDA批準的伴隨診斷試劑盒伴隨診斷市場相對較新，但是發(fā)展迅速。第一個伴隨診斷人類表皮生長因子受體（Her2）/中性粒細胞（neu）實驗于1998年獲得市場批準，同時乳腺癌藥物赫賽汀獲得批準。美國FDA官網(wǎng)顯示，截至2014.5.27，已有20個伴隨診斷試劑盒被批準用于臨床，請見附件中的EXCEL表。

10、/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm例如，2012年7月，凱杰的therascreen KRAS RGQ PCR Kit通過了美國FDA的審批，該檢測能探知轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的基因突變，篩選出適合禮來抗癌藥愛必妥（Erbitux）的治療患者。正在開發(fā)中的CDx下面列舉的是2011年時，中國醫(yī)藥市場調(diào)查研究中心總結(jié)的正在研發(fā)中的藥物診斷組合清單。（思路：應該將統(tǒng)計時間更新到現(xiàn)在，因為會有許多新的產(chǎn)品出現(xiàn)，也會有許多產(chǎn)品變成已上市）伴隨診斷市場的S

11、WOT分析優(yōu)勢：（1）醫(yī)療保健行業(yè)的興趣增加；（2）控制藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)成本；（3）提高藥物安全性；（4）減少與不良藥物時間相關(guān)的住院治療和費用；（5）根據(jù)藥物的安全性和有效性，幫助對患者人群進行分層，實現(xiàn)個人化醫(yī)療的工具，能夠幫助提高患者的依從性。劣勢：（1）附加治療費用；（2）要求內(nèi)科醫(yī)生掌握伴隨診斷有效性方面的大量知識；（3）與化學產(chǎn)品生產(chǎn)相比，診斷領(lǐng)域以前一直都是被低估的科學領(lǐng)域，營銷成本增加；（4）診斷領(lǐng)域通常不被投資者注意，利益相關(guān)者之間的誘因極為不一致，快速發(fā)展的市場出現(xiàn)新的競爭者。機會：（1）增加藥物相關(guān)的診斷銷售額的機會；（2）腫瘤學和感染疾病治療的一些正在研發(fā)的藥物，提供伴隨

12、診斷開發(fā)的機會；（3）新的合作關(guān)系和商業(yè)模式，制藥公司和診斷公司開發(fā)新的合作關(guān)系以及進入新市場的機會；（4）新生物標記的開發(fā)，用于新伴隨診斷開發(fā)；（5）分子診斷的增長，分子診斷的增長，受治療診斷開發(fā)和成功的推動。威脅：（1）管理指南不明確，主要市場內(nèi)外的管理指南不協(xié)調(diào)，但相信，隨著制藥和診斷公司在臨床試驗中使用更多的生物標記以及開發(fā)伴隨診斷，管理方法將更加明確，更加易于使用；（3）藥物治療發(fā)現(xiàn)的轟炸式模式使收入地位高于學術(shù)和其他研究合伙人合作的；（4）伴隨診斷的可及性可能限制伴隨藥物的銷售額，復雜的商業(yè)模式和商業(yè)合作關(guān)系，補償問題，快速發(fā)展的市場出現(xiàn)新的競爭者。市場發(fā)展?jié)摿χ袊t(yī)藥市場調(diào)查研究

13、中心對于2016年至2021年總體伴隨診斷市場的銷售預測如下圖所示。在預測期間，銷售額將繼續(xù)增加，截至2021年，伴隨診斷器材和診斷試驗服務的世界市場價值估計將達到114億美元。相當于2015年至2021年的復合年增長率為22.0%。美國市場是2010年世界上最大的伴隨診斷市場，銷售額超過5.4億美元。緊跟其后的是日本市場，銷售額為1.3億美元。第三大市場是德國市場。在歐洲，德國是最大的伴隨診斷市場，然后依次是法國、意大利、西班牙和英國。以下系列表格所示為2011年至2012年期間伴隨診斷七大市場以及中國和印度市場預測。預測，2011年至2021年期間，所有七大主要市場銷售額都將獲得增長。這將

14、歸因于上市伴隨診斷數(shù)量的增加，以及同期臨床對先行試驗的采用。同時，該市場才剛引起關(guān)注，因此在2011年至2012年將實現(xiàn)強勁增長。所有發(fā)達國家市場都將實現(xiàn)總體增長，2015年至2021年間的復合年增長率將在7.0%到16.0%之間。在預測期內(nèi)，中國和印度都將實現(xiàn)增長。2010年中國的伴隨診斷市場價值估計為0.49億美元，世界市場占有率為3.8%。中國制藥市場迅速擴大，其推動力是國家經(jīng)濟快速發(fā)展，個人收入的增加以及國家醫(yī)療系統(tǒng)的改進，尤其是醫(yī)療保健范圍的擴大。盡管私人醫(yī)療保健領(lǐng)域規(guī)模不大，但中國政府正對公共醫(yī)療保險實施廣泛改革。中國最大的健康問題之一就是癌癥，尤其是胃癌、肝癌和肺癌。中國人口日趨

15、老齡化，這些癌癥的發(fā)病率日益增加。西醫(yī)和診斷工具在中國得到了廣泛認可。因此，2011年至2021年中國的伴隨診斷市場將飛速增長。截至2015年，市場價值將為1.39億美元，2010年至2015年的復合年增長率將為23.0%。截至2012年，中國伴隨診斷市場將達到7.41億美元，2010年至2021年的復合年增長率將為28.0%。腫瘤學是伴隨診斷發(fā)展的前鋒在腫瘤學領(lǐng)域，癌癥的異質(zhì)性必然需要靶向治療方法。市場上已經(jīng)出現(xiàn)了一小部分臨床批準的靶向治療。發(fā)現(xiàn)患有癌癥的患者已經(jīng)從靶向治療法的可用性中獲益，例如avastin、herceptin和gleevec。這些靶向治療法幫助控制疾病惡化，改善了許多患者

16、的生活質(zhì)量。與不同類型癌癥治療的傳統(tǒng)治療法相比，靶向治療法已經(jīng)呈現(xiàn)出了重大市場發(fā)展。但是，仍然有一些靶向治療藥物無效的情況，或是表現(xiàn)出嚴重副作用。伴隨診斷試驗有助于提高現(xiàn)有靶向治療法與研發(fā)靶向治療法的安全性和有效性。使用伴隨診斷對患者進行分層，有助于確定治療藥劑的目標人群。除了患者受益外，伴隨診斷試驗還能夠幫助控制不斷上漲的醫(yī)療保健成本。腫瘤學領(lǐng)域是靶向治療法發(fā)展的前鋒。腫瘤學靶向治療法已經(jīng)吸引了許多大型和小型制藥公司與生物技術(shù)公司的興趣。從診斷開發(fā)商的角度來看，確定靶向治療生物標記相對簡單，可以將生物標記開發(fā)到伴隨診斷中。腫瘤學是生物標記發(fā)現(xiàn)和應用的最大治療領(lǐng)域。在腫瘤學領(lǐng)域，對于生物標記發(fā)

17、現(xiàn)和特性無創(chuàng)方法的使用日益增加。這是一些癌癥腫瘤很難進行活組織檢查迫切要求。據(jù)美國臨床試驗登記處（由美國國家衛(wèi)生研究院提供服務）所述，2010年對登記處進行的調(diào)查表明，有6000多項研究報告了一些“生物標記”，約有40%的研究是關(guān)于腫瘤學領(lǐng)域。腫瘤學領(lǐng)域生物標記的廣泛研究將推動該指示的伴隨診斷發(fā)展。開發(fā)伴隨診斷試劑盒的商業(yè)模式合伙模式診斷和制藥公司合作，診斷公司為制藥公司臨床研發(fā)藥物開發(fā)伴隨診斷?？梢允且韵潞献鳎号R床研發(fā)中的某種特殊藥物；診治療領(lǐng)域開發(fā)的治療；在藥物臨床試驗中使用有效的伴隨診斷試驗。獨立模式一些診斷公司可能有充足的資源和能力獨立開發(fā)伴隨診斷。這些公司能夠開發(fā)下列伴隨診斷：上市藥

18、物；其他制藥公司正在開發(fā)的研發(fā)藥物。一站式服務模式一些制藥公司，例如羅氏公司和雅培公司，具有內(nèi)部診斷部門，有能力和資源內(nèi)部開發(fā)伴隨診斷和伴隨藥物。內(nèi)部伴隨診斷能力能夠以下列方式實現(xiàn)：現(xiàn)有的內(nèi)部診斷部門；診斷公司收購；與工具供應公司合作引入診斷專業(yè)知識。開發(fā)流程及我能發(fā)揮作用的地方（修改思路：可以選用某種典型產(chǎn)品為案例，描述這一系列過程）根據(jù)風險等級的不同，F(xiàn)DA將醫(yī)療器械分為三類（，），類風險等級最高。對類產(chǎn)品（占7%左右），實施的是上市前許可，企業(yè)在進行注冊和列名后，須實施GMP并向FDA遞交PMA（Premarket Application）申請（部分類產(chǎn)品還是PMN）。伴隨診斷試劑盒屬于

19、第三類。美國食品與藥物管理局（FDA）以及歐洲醫(yī)藥管理局（EMA）對伴隨診斷的用途進行了分類：I類（需要/必要），II類（推薦），III類（僅供參考）。 CDx產(chǎn)品從概念產(chǎn)生到上市的主要流程見下表。我能在其中所起的作用也陳述在下表中。關(guān)于CDx產(chǎn)品從概念產(chǎn)生到上市的詳細流程見下圖。CDx產(chǎn)品開發(fā)上市的主要階段我能發(fā)揮作用的地方Concept：確認是否值得開發(fā)該產(chǎn)品從臨床需求和市場需求等方面進行調(diào)研工作Feasibility & Planning：確認項目風險，確認計劃和需求是切實際的調(diào)研項目中可能存在的風險，分析計劃可行性design & development：設(shè)計并開發(fā)產(chǎn)品

20、，確認產(chǎn)品開發(fā)完畢，可以用于驗證尋找CDx檢測的靶對象，分析實驗結(jié)果（靈敏度、特異性、準確性等）launch readiness：確認產(chǎn)品已為上市做好準備想學習如何為上市做好準備Commercialization：確認產(chǎn)品結(jié)果重現(xiàn)性好，進行商業(yè)化能分析產(chǎn)品結(jié)果重現(xiàn)性的問題。想學習如何進行商業(yè)化。開發(fā)伴隨診斷試劑盒的難點難點一：選擇特異性和靈敏度俱佳的測試指標難點二：高質(zhì)量的樣品標準和一致的樣品收集和保存過程，對于獲取高質(zhì)量的樣本，從而得到準確可靠、重現(xiàn)性好的結(jié)果，是非常重要的。下表列舉了樣品收集過程中會對結(jié)果帶來影響的因素（Lim et al Analytical Chem. 2011, 83

21、 8-13）。Procedure* *Variability impacts on. Patient posture Blood volume, biomarker density, selective isolation of specific sizes of biomarkers Venipuncture site Composition of biomarker Syringe/needle type Gas permeability, platelet activation, hemolysis Tube additives Composition on biomarkers, side reactions between biomarkers & additives Tube fill volume Hemolysis, concentration of tube additives Tourniquet duration Blood volume, biomarker density, selective isolation of biomarker sizes Storage conditions Platelet activation, stability of components Freeze thaw Platelet act