藥理學(xué)皮質(zhì)激素類藥物幻燈片PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1腎上腺腎上腺實驗動物雙側(cè)腎上腺摘除足以致命實驗動物雙側(cè)腎上腺摘除足以致命第1頁/共64頁腎上腺髓質(zhì)：腎上腺髓質(zhì)：NE, AD腎上腺皮質(zhì)：腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)：腎上腺皮質(zhì)激素第2頁/共64頁鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素： 醛固酮、去氧皮質(zhì)酮醛固酮、去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素： 可的松、氫化可的松可的松、氫化可的松性激素皮質(zhì)皮質(zhì)外側(cè)外側(cè)內(nèi)側(cè)內(nèi)側(cè)腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素第3頁/共64頁化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)必需結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C20的羰基基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷多氫菲核 第4頁/共64頁鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無上無-OH，C

2、11上無上無O或有或有O與與C18相聯(lián)相聯(lián) 對水、鹽代謝作用較強(qiáng)對水、鹽代謝作用較強(qiáng)對糖類代謝作用弱對糖類代謝作用弱第5頁/共64頁糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有= O或-OH；具有較強(qiáng)的影響糖代謝及抗炎作用對水、鹽代謝作用較弱第6頁/共64頁C1-2的為雙鍵，則抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱。人工合成糖皮質(zhì)激素第7頁/共64頁C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱人工合成糖皮質(zhì)激素第8頁/共64頁腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦垂體前葉腎上腺糖皮質(zhì)激素CRHACTH+-長負(fù)反饋長負(fù)反饋短負(fù)反饋短負(fù)反饋抗炎、免疫抑制外源性

3、糖皮質(zhì)激素外源性糖皮質(zhì)激素-第9頁/共64頁腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。第10頁/共64頁第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù) 8-12小時90%與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合10%為具有活性的游離型一、體內(nèi)過程一、體內(nèi)過程第11頁/共64頁影響CBG合成的因素 雌激素促進(jìn)C

4、BG在肝中合成 妊娠、雌激素治療時CBG增高，游離氫化可的松減少 肝、腎疾病時CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多第12頁/共64頁主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴(yán)重肝功能不全者，須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量第13頁/共64頁按其作用時間長短，分為三類：第14頁/共64頁二、藥理作用第15頁/共64頁1、對物質(zhì)代謝的影響、對物質(zhì)代謝的影響（1）糖代謝）糖代謝（2）蛋白質(zhì)代謝）蛋白質(zhì)代謝（3）脂肪代謝）脂肪代謝（4）核酸代謝）核酸代謝（5）水電解質(zhì)代謝（較弱）水電解質(zhì)代謝（

5、較弱）第16頁/共64頁（1）糖代謝使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。機(jī)制：促進(jìn)糖原異生（luconeogenesis）減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用第17頁/共64頁（2）蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)蛋白質(zhì)分解； 大劑量糖皮質(zhì)激素還能抑制蛋白質(zhì)的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負(fù)氮平衡。 久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。第18頁/共64頁促進(jìn)分解，抑制合成。 血膽固醇， 脂肪重新分布，向心性肥胖，致滿 月臉、水牛背、四肢瘦小。（3）脂肪代謝第19頁/共64頁 誘導(dǎo)特殊mRNA合成 轉(zhuǎn)錄一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能

6、的蛋白質(zhì)， 抑制細(xì)胞對葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取，抑制合成代謝。（4）核酸代謝 促進(jìn)肝細(xì)胞多種促進(jìn)肝細(xì)胞多種RNA及蛋白酶的合成，及蛋白酶的合成， 影響多種物質(zhì)代謝影響多種物質(zhì)代謝第20頁/共64頁 較弱的儲鈉排鉀（鹽皮質(zhì)激素樣）作用 增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素， 產(chǎn)生利尿作用。 糖皮質(zhì)激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收 和在腎小管的重吸收，過多時可引起低 血鈣。（5）水電解質(zhì)代謝第21頁/共64頁 糖皮質(zhì)激素對有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件。 如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用； 增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用2. 增強(qiáng)對應(yīng)激的抵抗力第22頁/共64頁四抗作用：四抗作用

7、： 抗炎抗炎 免疫抑制和抗過敏免疫抑制和抗過敏 抗休克、抗內(nèi)毒素抗休克、抗內(nèi)毒素第23頁/共64頁3、抗炎作用、抗炎作用超生理劑量時出現(xiàn)，作用強(qiáng)大。 對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、 免疫等） 炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成 同時可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、 阻礙創(chuàng)口愈合第24頁/共64頁【抗炎作用機(jī)制】 經(jīng)典甾體激素作用原理 基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) 非經(jīng)典作用原理 快速效應(yīng)第25頁/共64頁糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的抗炎作用糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的抗炎作用第26頁/共64頁糖皮質(zhì)激素受體抗炎機(jī)制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響誘導(dǎo)脂皮素

8、1（lipocortin 1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點(diǎn)不同）抑制NO合成酶和COX-2的表達(dá)第27頁/共64頁前列腺素的代謝前列腺素的代謝膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸血小板活化因子血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳羥二十碳四烯酸四烯酸LIPOXIN 脂氧素脂氧素環(huán)內(nèi)過氧化物環(huán)內(nèi)過氧化物5HPETEPGI2PGF2 PGD2PGE2LTA4(白三烯白三烯)LTB4 LTL4TXA2(血栓素血栓素)甾體激素類藥物甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥磷脂酶磷脂酶A2脂氧酶脂氧酶環(huán)氧酶環(huán)氧酶 coxcox5 5脂氧酶脂氧酶

9、1515脂氧酶脂氧酶TXA2合成酶合成酶前列腺素合成酶前列腺素合成酶第28頁/共64頁2.對細(xì)胞因子的作用抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8抑制粘附分子表達(dá)影響效應(yīng)的發(fā)揮3.導(dǎo)致炎性細(xì)胞凋亡第29頁/共64頁非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）機(jī)制 -與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體 -細(xì)胞質(zhì)受體的受體外成分介導(dǎo)的信號通路 -生化效應(yīng) 改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）第30頁/共64頁4、免疫抑制和抗過敏作用、免疫抑制和抗過敏作用 免疫抑制作用

10、抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理； 抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴細(xì)胞減少； 抑制漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化為B淋巴細(xì)胞 干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖； 通過強(qiáng)大的抗炎作用介導(dǎo)。 治療量抑制細(xì)胞免疫； 大劑量抑制體液免疫。 抗過敏作用抗過敏作用 減少肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、減少肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-HT等，減少過敏介等，減少過敏介 質(zhì)的釋放。質(zhì)的釋放。 第31頁/共64頁5.抗休克、抗內(nèi)毒素作用（大劑量） 作用機(jī)制擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出 量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感 性擴(kuò)管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌

11、抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮提高機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受力。 對產(chǎn)生的外毒素?zé)o效第32頁/共64頁6、其他作用、其他作用（1）退熱作用 抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、 穩(wěn)定溶酶體膜、 減少內(nèi)源性致熱原的釋放第33頁/共64頁 刺激骨骼，造血功能上升，紅細(xì)胞、血 紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮 短凝血時間； 提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降； 外周血淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少（2）血液與造血系統(tǒng)第34頁/共64頁 減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中 樞興奮性，致激動、失眠。 誘發(fā)精神失常、誘發(fā)癲癇（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng) 胃酸、胃蛋白酶分泌增

12、多，提高食欲，促 進(jìn)消化。 大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍。（4）消化系統(tǒng)第35頁/共64頁抑制成骨細(xì)胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解骨形成障礙、骨質(zhì)疏松。（5）骨骼（6）心血管系統(tǒng)）心血管系統(tǒng)增強(qiáng)心血管系統(tǒng)對其他活性物質(zhì)的反應(yīng)性。增強(qiáng)心血管系統(tǒng)對其他活性物質(zhì)的反應(yīng)性。第36頁/共64頁糖皮質(zhì)激素劑量與作用糖皮質(zhì)激素劑量與作用機(jī)體分泌機(jī)體分泌生理狀態(tài)生理狀態(tài)應(yīng)激狀態(tài)應(yīng)激狀態(tài)藥理劑量藥理劑量物質(zhì)代謝物質(zhì)代謝應(yīng)激保護(hù)作用應(yīng)激保護(hù)作用藥理作用藥理作用（外源性）第37頁/共64頁急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腺垂體功能減退腎上腺次全切除術(shù)后先天性腎上腺增生癥1.替代療法：小劑量三、臨床應(yīng)用三、臨床應(yīng)用第38頁/共64

13、頁2、感染性炎癥、感染性炎癥（1）嚴(yán)重急性感染）嚴(yán)重急性感染適用于中毒性感染或同時伴有休克者。適用于中毒性感染或同時伴有休克者。目的：緩解癥狀，度過危險期；注意：合用足量抗生素，病毒、真菌感 染不用。（2）防止炎癥后遺癥）防止炎癥后遺癥消炎止痛，防治重要器官粘連或產(chǎn)生瘢痕。消炎止痛，防治重要器官粘連或產(chǎn)生瘢痕。第39頁/共64頁（1）自身免疫性疾?。?風(fēng)濕、類風(fēng)濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥； （2）過敏性疾?。?血清病，剝脫性皮炎，頑固哮喘，血管神經(jīng) 性水腫； （3）異體器官移植術(shù)后排斥 常與免疫抑制劑合用。3、免疫性疾病第40頁/共64頁感染中毒性休克-首選 在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短

14、時間突擊使用大劑量過敏性休克-次選，與首選藥腎上腺素合用心源性休克-結(jié)合病因治療低血容量性休克-補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)，合用超大劑量糖皮質(zhì)激素4、抗休克治療針對病因治療同時，及早、短時間突擊使用大劑量，見效后立即停藥第41頁/共64頁急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少，停藥易復(fù)發(fā)。5、血液?。旱?2頁/共64頁 皮膚?。浩ぱ?、濕疹，肛門瘙癢等 眼部疾?。航Y(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎 肌肉韌帶勞損6、局部應(yīng)用第43頁/共64頁四、不良反應(yīng)四、不良反應(yīng)1、長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 消化系統(tǒng)并發(fā)癥； 誘發(fā)或加重感染； 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥； 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥； 骨質(zhì)疏松，無菌性

15、骨壞死； 肌肉萎縮，傷口愈合延遲； 糖尿病 ； 精神失常； 兒童生長遲緩； 眼壓升高，白內(nèi)障。第44頁/共64頁其他：其他： 負(fù)氮平衡；負(fù)氮平衡； 骨質(zhì)疏松；骨質(zhì)疏松； 食欲增加；食欲增加； 低血鉀；低血鉀； 高血糖傾向；高血糖傾向； 消化性潰瘍；消化性潰瘍； 欣快（有時出現(xiàn)欣快（有時出現(xiàn) 抑制及情緒不穩(wěn)定）抑制及情緒不穩(wěn)定） 其他其他第45頁/共64頁2、停藥反應(yīng)、停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：下丘腦垂體前葉腎上腺糖皮質(zhì)激素CRHACTH+-長負(fù)反饋長負(fù)反饋短負(fù)反饋短負(fù)反饋抗炎、免疫抑制外源性糖皮質(zhì)激素外源性糖皮質(zhì)激素-3-5個月恢復(fù)6-9個月恢復(fù)第46頁/共64頁機(jī)制： 長期大劑

16、量使用GS，反饋性地抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸，致腎上腺皮質(zhì)萎縮。表現(xiàn)： 減量過快或突然停藥，特別又遇上應(yīng)激情況時，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等。防治： 緩慢停藥，停藥后連續(xù)應(yīng)用ACTH7天，停藥1年內(nèi)遇應(yīng)激情況，及時投與足量GS。第47頁/共64頁對激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥或停藥或減量過快減量過快（2 2）反跳現(xiàn)象）反跳現(xiàn)象 防治：防治： 加大劑量再進(jìn)行治療加大劑量再進(jìn)行治療 癥狀緩解后緩慢減量、停藥癥狀緩解后緩慢減量、停藥第48頁/共64頁用藥護(hù)理長期用藥：兩壓：血壓、眼壓兩血：血鈉、血鉀兩便：大便（黑便）、小便（尿糖）飲食調(diào)節(jié)二低二高二補(bǔ)低鹽低糖，高蛋白高維生素，補(bǔ)鉀補(bǔ)

17、鈣防停藥反應(yīng)：不能突停，逐漸減量先用抗生素，后用激素先停激素，后?？股氐?9頁/共64頁五、糖皮質(zhì)激素的禁忌證不能對因治療的感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴(yán)重精神病和癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦等。病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量第50頁/共64頁垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全一般維持量，可的松10-20mg/d 1.小劑量替代療法 六、用法與療程六、用法與療程第51頁/共64頁用于嚴(yán)重中毒性休克及各種休克。2.大劑量沖擊療法氫

18、化可的松：首劑200300mg， 每日1g，后逐漸減量， 不超過3天。宜合用氫氧化鋁凝膠防治急性消化道出血。宜合用氫氧化鋁凝膠防治急性消化道出血。第52頁/共64頁3、一般劑量長期療法 結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管 哮喘等慢性病。 中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量，直至 最小維持量，療程612個月。 維持量用法原則： 適應(yīng)GS分泌規(guī)律，減少對腎上腺皮質(zhì)軸 的抑制作用，將治療作用與副作用分離。第53頁/共64頁腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD

19、 LEVEL午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。第54頁/共64頁維持量用法維持量用法每日清晨給藥法每日清晨給藥法氫化可的松正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period氫化可的松氫化可的松適用于短效類適用于短效類GS。血漿17-羥類固醇ug/100ml第55頁/共64頁維持量用法維持量用法隔日清晨給藥法隔日清晨給藥法適用于中效類適用于中效類GS。血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外

20、源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period潑尼松潑尼松第56頁/共64頁小結(jié)小結(jié)1、GS的作用廣泛的作用廣泛2、GS的臨床應(yīng)用廣泛的臨床應(yīng)用廣泛 -開寫處方最頻繁的藥物開寫處方最頻繁的藥物3、不適當(dāng)或長期大量應(yīng)用導(dǎo)致多種不良反應(yīng)、不適當(dāng)或長期大量應(yīng)用導(dǎo)致多種不良反應(yīng) 一次單劑量甚至是大劑量時，安全；一次單劑量甚至是大劑量時，安全； 短療程（一周以內(nèi)）未必有害；短療程（一周以內(nèi)）未必有害； 一周以上，不良反應(yīng)呈時間、劑量相關(guān)性增多。一周以上，不良反應(yīng)呈時間、劑量相關(guān)性增多。第57頁/共64頁 一旦決定采用一旦決定采用GS，鑒于潛在的副作用的，鑒于潛在的副作用的 數(shù)量和嚴(yán)