周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)藥物課件

1、1n 神經(jīng)系統(tǒng)由腦、脊髓和它們發(fā)出的很多神經(jīng)組成。神經(jīng)系統(tǒng)分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)兩大部分。n 神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位是神經(jīng)元。神經(jīng)元包括細(xì)胞體和它的突起軸突和樹(shù)突。n 細(xì)胞體是神經(jīng)元的代謝中心，樹(shù)突末端的細(xì)小分枝是感受刺激產(chǎn)生興奮的感覺(jué)神經(jīng)末梢，經(jīng)樹(shù)突將興奮傳至胞體，再經(jīng)軸突向外傳出神經(jīng)沖動(dòng)。2n 神經(jīng)元能接受刺激產(chǎn)生興奮，并能傳導(dǎo)興奮。興奮的傳導(dǎo)是單方向的，只能由樹(shù)突至胞體，由胞體傳至軸突。n 一個(gè)神經(jīng)元的軸突末梢經(jīng)過(guò)多次分枝，每個(gè)小分枝的末端膨大呈杯狀或球狀，叫做突觸小體。這些突觸小體可以與其它個(gè)神經(jīng)元的細(xì)胞體或樹(shù)突相接觸，形成突觸。n 神經(jīng)沖動(dòng)從一個(gè)神經(jīng)元通過(guò)突觸傳給另一個(gè)

2、神經(jīng)元。神經(jīng)元之間相接觸的部位叫做突觸。3n 突觸是由突觸前膜、突觸間隙和突觸 后膜三部分構(gòu)成。突觸小體內(nèi)靠近前 膜處含有大量的突觸小泡。突觸小泡 內(nèi)含有化學(xué)物質(zhì)遞質(zhì)。突觸間隙 是兩個(gè)神經(jīng)元之間很狹小的空隙。n 神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在神經(jīng)元中依靠電 傳導(dǎo)，向下一級(jí)神經(jīng)元或效應(yīng)器傳導(dǎo) 時(shí)靠化學(xué)遞質(zhì)。n 化學(xué)遞質(zhì)主要有乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)和去甲腎上腺素(noradrenaline, NA)等。4自主神經(jīng)系統(tǒng)分布示意圖n實(shí)線代表膽堿能神經(jīng)n虛線代表去甲腎上腺素能神經(jīng)5外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙酰膽堿腎上腺素組胺擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺藥抗腎上腺藥H1受體拮抗劑局麻藥作用靶點(diǎn)：遞質(zhì)、相

3、關(guān)酶或受體6第一節(jié) 擬膽堿藥Cholinergic Drugs7學(xué)習(xí)要求n 掌握擬膽堿藥物的類(lèi)型、膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系、乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制及應(yīng)用特點(diǎn)。n 掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。n 熟悉毒蕈堿、尼古丁的結(jié)構(gòu)及作用。n 熟悉毛果蕓香堿、多奈哌齊的結(jié)構(gòu)和用途。n 了解膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀。8n擬膽堿藥分類(lèi)擬膽堿藥分類(lèi): :n 11 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑n 22 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑9一、膽堿受體激動(dòng)劑n 乙酰膽堿的生物合成n 乙酰膽堿不能成為治療藥物，其原因： Ach對(duì)所有的膽堿能受體部位無(wú)選擇性

4、，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用； Ach為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低； Ach化學(xué)穩(wěn)定性差在水溶液在胃腸道和血液中易被酯酶水解失去活性。HOCOOHNH2serine decarboxylaseHONH2choline N-methyltransferaseHONONOcholine aceyltransferase10n 膽堿受體OHON毒蕈堿（Muscarine）NN煙堿（Nicotine）毒蕈堿型受體(M受體): M1,M2,M3,M4,M5煙堿型膽堿受體(N受體）：N1,N211M受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用n M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)

5、脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。n M受體激動(dòng)劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。n M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茲海默病；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。12氯貝膽堿 Bethanechol Chloriden 氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨NONH2O.ClClOHClOClOClONH2ONONH2O.ClCOCl2NH3C2H5OHN(CH3)3合成13作用機(jī)制/應(yīng)用n M膽堿受體激動(dòng)劑 對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高； 對(duì)心血管系統(tǒng)達(dá)的作用幾乎無(wú)影響。n 作

6、用比乙酰膽堿長(zhǎng) 由于不易被乙酰膽堿酯酶水解。n 臨床上主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道/膀胱功能異常。14n 發(fā)現(xiàn)過(guò)程乙酰氧基 亞乙基橋 季胺基醋甲膽堿口腔粘膜干燥癥S構(gòu)型比R構(gòu)型強(qiáng)卡巴膽堿毒副作用大，僅用于青光眼的治療三個(gè)結(jié)構(gòu)部分的最佳組合ONO.ClONO.ClH2NONO.ClNONH2O.Cl15n 膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系ON+O以?xún)蓚€(gè)碳原子長(zhǎng)度為最好若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)帶正電荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低，

7、若三個(gè)乙基則為抗膽堿活性若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間，且N樣作用大于M樣作用被乙基或苯基取代活性下降16n 生物堿類(lèi)生物堿類(lèi)M M受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑名稱(chēng)名稱(chēng)結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用毒蕈堿毒蕈堿Muscarine毛果蕓香堿毛果蕓香堿Pilocarpine檳榔堿ArecolineOHONONNONOO青光眼驅(qū)絳蟲(chóng)藥，瀉藥17n 對(duì)汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔縮小、眼壓降低。 臨床用其硝酸鹽制成滴眼液，治療原發(fā)性青光眼。毛果蕓香堿 PilocarpineONNOONNOOHNNOOHONNOHHNaOH,H2Oepimerization18n Pilocarpine 的衍

8、生物n 選擇性M受體亞型激動(dòng)劑ORNNOORNONNO前藥，生物利用度提高電子等排體：長(zhǎng)效NSONNSNO西維美林 Cevimeline(M1/M3) 2000年上市，口腔干燥癥占諾美林Xanomeline(M1) 阿爾茨海默病19二、乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制AChE將導(dǎo)致 乙酰膽堿的積聚， 延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰 膽堿的作用20n 乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖n 谷氨酸殘基的游離羧基提供負(fù)電荷，與乙酰膽堿的季銨離子結(jié)合；鄰近的絲氨酸和組氨酸殘基協(xié)同完成。n 組氨酸殘基的咪唑環(huán)使Ach的羰酯基O發(fā)生部分質(zhì)子化，羰基C受到絲氨酸殘基的羥基的親核進(jìn)攻。n 離子結(jié)合位點(diǎn)酯結(jié)合位點(diǎn)+NNHHisOHSerNOO-OOG

9、lud+d-酯結(jié)合位點(diǎn)離子結(jié)合位點(diǎn)21n 膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程n 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 1)生物堿類(lèi)：毒扁豆堿; 2)季銨類(lèi)：溴新斯的明 3)叔胺類(lèi)：鹽酸多奈哌齊;4)其它類(lèi)n 不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB22溴新斯的明 Neostigmine Bromiden 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide n 用于重癥肌無(wú)力和手術(shù)后腹氣漲及尿潴留n 口服后有一部分被破壞，故

10、口服劑量要遠(yuǎn)大于注射劑量；ONNOBr-HONBr23n Neostigmine的合成n Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用HONH2(CH3)2SO4HONNaOHNaON(CH3)2NCOClONNOBrCH3ONNO.BrAChE-Ser-OHONNOBr-NOOSerAChEHONBr-H2OAChE-Ser-OHNOHO24n Neostigmine的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 三部分組成季銨堿陽(yáng)離子芳香環(huán)氨基甲酸酯ONNOBr-25n Neostigmine Bromide 的發(fā)現(xiàn)NNOOHN引入季銨離子，增強(qiáng)與酶的結(jié)合，降低中樞作用用芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)二甲氨基甲酸酯更穩(wěn)定 毒扁豆堿(P

11、hysostigmine)26n Neostigmine Bromide 同型藥物ONNOBr-NONOBr-NONOBr-NONO(CH2)10NONO2Br-溴新斯的明 Neostigmine Bromide溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide地美溴銨Demecarium Bromide27新型抗膽堿酯酶藥n 可逆性AChE抑制劑n 在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解 n 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 n 治療和減輕阿爾茨海默病的某些癥狀非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 抗AD藥NNH2NHNH2O他克林 Tacrin

12、e石杉?jí)A甲Huperzine28H3CONOOHClPOCH3OClClOHOCH3OPOCH3OOCH3ClClNONONOCH3OCH3O加蘭他敏Galantamine美曲膦酯Metrifonate敵敵畏 Dichlorvos卡巴拉汀Rivastigmine多奈哌齊Donepezil29鹽酸多奈哌齊 donepezil hydrochloriden 化學(xué)名：2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基-1H-茚-1-酮鹽酸鹽n 強(qiáng)效可逆非競(jìng)爭(zhēng)性乙酰膽堿酯酶抑制劑n 用于治療AD，血管性癡呆等疾病。n 與tacrin相比：作用時(shí)間長(zhǎng)；藥效強(qiáng)；安全性高NOOO.HCl12345671H-茚30n Donepezil 的合成OOCHOCH2(COOH)2PyOOCOOHRaney NiOOCOOHPPAOOONO(CH3)3SOINONCHOMgBr2NaOHNOOONOOO.HCl1)