華法林藥效的影響因素

1、華法林藥效的影響因素華法林（wafarin）是20世紀(jì)40年代美國(guó) Wisconsin大學(xué)合成的香豆素類口服抗凝血藥，因其療效 確切已被越來越多的醫(yī)生認(rèn)識(shí)和接受，目前被廣泛應(yīng)用于多種疾病的抗凝治療，如瓣膜置換、非瓣膜病性 房顫、電復(fù)律、冠心病、肺栓塞和深靜脈血栓形成等。維生素K的還原形式KH通過對(duì)維生素 K依賴性凝血因子口、口、IX、X氨基末端谷氨酸殘基的1.竣化作用，使其具有生物活性，促進(jìn)凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過程。而華法林通過抑 制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素 K還原形式KH:的形成，從而抑制新的血栓形成，限制血栓的擴(kuò) 大和延展，預(yù)防血栓脫落和栓塞的發(fā)生，最終有利于血栓的清

2、除。除此之外尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的竣化作用。它的抗凝作用能被低劑量的維生素K。拮抗。維生素K,在肝臟中的蓄積使維生素 K環(huán)氧化物還原酶通過旁路起作用。應(yīng)用大劑量的維生素K,治療（通常>5mg）,通過啟動(dòng)維生素 K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在1周內(nèi)引起華法林抵抗。華法林作為臨床上常用的抗凝藥物，臨床常以凝血酶原時(shí)間（PT）及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）作為其抗凝監(jiān)測(cè)指標(biāo)?；颊呤褂萌A法林療效個(gè)體差異大，臨床用藥劑量可以相差 20倍左右，又易受其他因素影響血藥濃度，治療窗很窄，即使很小的劑量一反應(yīng)變化也可能導(dǎo)致血栓或出血。因此如何正確使用華法林，合理監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量，已成為困擾臨床醫(yī)生的難題。影璃

3、藥效的因素-遺傳因素華法林為消旋體化合物，S-華法林的活性是 R-華法林的58倍，因此研究S.華法林的代謝 更有臨床意義。S-華法林主要由CYP2c9弋謝。肝臟酶遺傳多態(tài)性與低劑量使用華法林時(shí)高出血并發(fā)癥有關(guān)。細(xì)胞色素P4502c（CYP2c不但主導(dǎo)維生素 K依賴性凝血因子的生成，而且是香豆素類抗凝藥物（華法林）的作用靶點(diǎn)。CYP2c舞位基因（CYP2c9幸1 , CYP2c薛2, CYP2c冰3和cYP2c9幸4）的多態(tài)性可以影響個(gè) 體對(duì)華法林的敏感性，以及在抗凝治療的過程中出血的危險(xiǎn)性一。31。止匕外，與華法林的用藥劑量密切相關(guān)的兩個(gè)等位基因分別為 CYP2c沐2, CYP2CC? 3。致

4、使s-華法林代謝速度存在顯著差異。給藥量應(yīng)因人 而異。有研究發(fā)現(xiàn)維生素 K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物 1基因（VKORCl）啟動(dòng)子區(qū).1639G>A的多態(tài)性與華法林 臨床用藥劑量有關(guān)。載脂蛋白 E（ApoE）多態(tài)性與華法林劑量之間有著密切關(guān)系。維生素 K是從小腸中吸收， 然后通過ApoE轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟中清除，ApoE在吸收脂溶，性維生素 K中起了重要的作用。另一份研究也說明了 ApoE基因多態(tài)性與華法林的療效關(guān)系，多元線性回歸分析提示ApoE基因多態(tài)性與華法林的劑量差異有關(guān)。大量的研究證實(shí)ApoE基因多態(tài)性對(duì)華法林療效有一定的影響，但同時(shí)這些研究之間也存在相互矛盾的結(jié) 論，其結(jié)果有待于進(jìn)一步的大樣

5、本、多種族間的比較研究。此外還發(fā)現(xiàn)多藥耐藥基因（MDRI）、1 一谷氨?？⒒福℅GCX）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白（CALU）、蛋白C基因多態(tài)性與華法林的臨床劑量有關(guān)。華法林臨床療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異涉及藥彳動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)基因，如CYP2c9CYP2A6 MDRl VKORCl血漿蛋白等。而此相關(guān)性在臨床治療及不同人種中的意義有待于進(jìn)一步深入闡明。因此華法林的劑量應(yīng)因人而異，最低劑量和最佳劑量需要根據(jù)基因類型進(jìn)行調(diào)整。隨著新技 術(shù)的不斷完善，以及目前個(gè)體化用藥基因芯片的研發(fā)，相信不久華法林可以實(shí)現(xiàn)治療學(xué)上量體裁衣式的個(gè) 體化用藥的飛躍。影響藥效的因零一一藥物的相互影響藥效學(xué)方面相互作用 華法林

6、與有些藥物同時(shí)服用時(shí)，血漿中華法林的濃度雖然不發(fā)生改變，但國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(in temational normalized ratio , INR)升高，說明它們之間會(huì)發(fā)生藥效學(xué)之間的相互作用。幾乎所有 經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450代謝的酶都與華法林有相互作用，加用或停用任何藥物時(shí)，應(yīng)更密切的 INRo干擾血小板功能，促使抗凝作用增強(qiáng)的藥物氯丙嗪、苯海拉明、前列腺素合成酶抑制劑、阿 司匹林和高劑量青霉素等藥物通過干擾血小板功能，增強(qiáng)華法林的抗凝作用，增加華法林相關(guān)性出血的危 險(xiǎn)。甚至導(dǎo)致嚴(yán)重出血。與華法林合用的藥物中，最應(yīng)引起重視的是阿司匹林和其他非爸體抗炎藥，因這 兩類藥物廣泛應(yīng)用于臨床且作用時(shí)間

7、長(zhǎng)。阿司匹林和非笛體抗炎藥還能損害胃黏膜，進(jìn)一步增加上消化道 出血的機(jī)會(huì)。即使是低劑量的阿司匹林(75 - 100mg/d)與中等劑量或低劑量的華法林合用，也可能增加出血的危險(xiǎn)。即使INR低至1.5 ,合用阿司匹林也增加抗凝治療患者出血的發(fā)生率。影響維生素K作用的藥物有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除或干擾其他凝血途徑增強(qiáng)華法林的抗凝作用，如二代、三代頭抱菌素、甲狀腺素、每天 >1. 59的水楊酸和對(duì)乙酰氨 基酚、肝素等。影響腸道細(xì)菌產(chǎn)生維生素 K的藥物各種廣譜抗菌藥物，如磺胺類藥物、味喃晚酮(痢特靈)、頭抱素等，因抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生維生素K,使維生素K吸收減少而影響凝血酶

8、原合成，這種增強(qiáng)作用在食物中維生素K攝入不足時(shí)更為明顯。不過也有研究報(bào)道可能與腸道正常菌落清除有關(guān)。同時(shí)使用上述藥品 可增強(qiáng)華法林的抗凝作用。藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用主要通過影響藥物吸收、分布、代謝、排泄等環(huán)節(jié)，影響體內(nèi)華法林濃度，從而影響藥物的療效。華法林 通過消化道吸收，幾乎完全通過肝臟代謝，最后進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮作用，因而凡能影響其吸收的藥物都可 能影響華法林的作用。如考來烯胺，灰黃霉素、利福平、抗酸藥及輕瀉藥均能抑制華法林的吸收降低其抗 凝作用；報(bào)道表明，接受疏嗯吟治療的白血病患者，華法林投藥量應(yīng)增加25%。目前機(jī)制尚不明確，可能與疏喋吟抑制華法林在消化道吸收有關(guān)。通常需要增加華法林的劑量才

9、能抵消這種抑制作用。華法林有很 高的蛋白結(jié)合率。苯磺唾酮、叱唾酮、唾諾酮類藥物、阿司匹林、口引噪美辛、氯貝丁酯、磺胺類藥物、保 泰松、羥基保泰松、水合氯醛、依他尼酸、奎尼丁、甲苯磺丁月尿等有很高的蛋白結(jié)合率，與上述藥物同時(shí) 使用，可置換出與血漿蛋白結(jié)合的華法林，使游離華法林濃度增加，抗凝作用增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。有研 究表明，服用 左氧氟沙星2d后，INR輕度升高，4例患者出現(xiàn)輕微出血，華法林需減少 19%的用量。7|。 因此，使用華法林的患者，應(yīng)盡量避免使用上述藥物。如必須同時(shí)應(yīng)用這些藥物，應(yīng)相應(yīng)減少華法林的劑量。華法林兩個(gè)對(duì)映結(jié)構(gòu)體在體內(nèi)代謝的情況不同，S-華法林主要是由CYP2c9s化成無

10、活性的7-羥基產(chǎn)物，而R-華法林一部分由CYPlA2代謝成6-和8-羥基產(chǎn)物，另一部分由 CYP3A4弋謝成10-羥基產(chǎn)物。因此 CYP2c洞工酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，均可影響s-華法林的代謝。CYP2c9的底物包括甲苯磺丁月尿、非笛體抗炎藥和苯妥英，曝吩利尿酸為CYP2c伯殺型底物，可引起 CYP2c9勺失活。在使用華法林時(shí)，同時(shí)服用CYP2c9勺底物藥物，使華法林的代謝減緩，抗凝作用增強(qiáng)。CYP2c9卬制劑包括胺碘酮、甲硝座、磺胺苯叱唾、安替比林、氯霉素、西咪替丁、奧美拉建、保泰松、磺叱酮、氟康建和酮康建和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。若同時(shí)服用可使 S-華法林的代謝減緩，抗凝作用增強(qiáng)，

11、需減少華法林劑量。CYP2C9I導(dǎo)劑包括卡馬西平、格魯米特、苯巴比妥、灰黃霉素和利福平，同時(shí)服用上述藥物可使S華法林的代謝加快，需加大劑量以達(dá)到預(yù)期效果。紅霉素、丙硫氧嗑咤、二氮嗪、丙叱胺、磺叱酮、口服降糖藥等，能增加華法林抗凝作用，但作用 機(jī)制不明。影響藥效的因素-飲食華法林是通過干擾維生素 K依賴的凝血因子而發(fā)揮抗凝作用的。因此攝入維生素K的量會(huì)影響華法林的抗凝效果。維生素 K主要來自植物中的葉綠醍，葉綠醍在植物中廣泛存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2,抵消華法林的抗凝彳用。富含維生素K的食物有動(dòng)物肝臟、酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜、豆奶、綠茶等。每lOOg干燥食物

12、中維生素 K的含量為：菠菜4. 4mg白菜3. 2mg菜花3. 0mg豌豆2. 8mg蛋0. 8mg豬肝0. 8mj 胡蘿卜0. 8mg番茄0. 6m4馬專薯0. 16mg接受華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感。因此應(yīng)告訴患者注意富含維生素K的食物種類。不過，禁忌飲食攝入維生素K是沒有必要的，重要的是保持穩(wěn)定的膳食結(jié)構(gòu)。此外某些中草藥也能增強(qiáng)華法林的抗凝作用，如黃連、丹參、當(dāng)歸、紅花等。而西洋參、人參、圣約翰、枸杞等可減弱 華法林的作用。Chan-1報(bào)道3例患者長(zhǎng)期使用華法林進(jìn)行抗凝治療，在合用丹參后 INR值均升高（5. 5） Izzo等引報(bào)道圣約翰草增加華法林清除的機(jī)制可能是其增強(qiáng)了肝臟CYP3A鉞CYP2c9勺活性，使華法林的代謝清除增加；因此兩者合用時(shí)需增加華法林的劑量。乙醇也是酶的誘導(dǎo)劑，與華法林的相互作用取決于乙醇的使用方法。偶爾飲酒增加直腸出血的風(fēng)險(xiǎn)； 持續(xù)、適度飲酒是否增加胃腸出血的風(fēng)險(xiǎn)尚無定論；過量飲酒可使華法林代謝酶活性增強(qiáng)，代謝加快，療 效降低，必須攝取更多藥物以達(dá)到預(yù)期療效；突然停止飲酒，INR迅速升高，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。而且乙醇會(huì)破壞胃腸黏膜，一旦出血，難以控制。影響藥效的因素疾病狀態(tài)肝功能異常（包括心源性肝損害），充血性心衰伴有肝充血時(shí)，凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng)，發(fā)熱、 甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)機(jī)