腫瘤的發(fā)生與發(fā)展

1、腫瘤的發(fā)生與發(fā)展腫瘤的定義：腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致克隆性異常增生而形成的新生物，常表現為局部腫塊。過程：局部組織的細胞基因突變細胞異常增生新生物局部腫塊 發(fā)病機制：腫瘤的發(fā)病是一個多因素、多步驟參與的過程。惡性腫瘤的病因( 尚未完全了解) ，1. 環(huán)境因素：化學，物理，生物因素2. 機體因素化學致癌化學致癌物：目前認為凡接觸引起人或動物形成腫瘤的化學物質，稱為化學致癌物( chemicalcarcinogen )。目前發(fā)現對動物有致癌作用的化學物質已達2000 余種，其中有些可能和人類腫瘤的形成有關分類：1。作用分式：直接致癌物，

2、間接致癌物，促癌物2. 與腫瘤的關系：肯定致癌物，可疑致癌物，潛在致癌物1. 直接致癌物：進入機體后與細胞直接作用，誘導細胞癌變的化學物質。2. 間接致癌物：進入體內經微粒體氧化酶活化，變成具有致癌作用的化學物質3. 促癌物：能促進其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成的化學物質4. 肯定致癌物( defined carcinogen ) 經流行病學調查確定，臨床醫(yī)師和科學工作者都承認對人和動物有致癌作用，其致癌作用具有劑量反應關系的化學致癌物。5. 可疑致癌物( suspected carcinogen ) 具有體外轉化能力，而且接觸時間和發(fā)病率相關，動物致癌實驗陽性，結果不恒定，且缺乏流行病學方面的證據。

3、6. 潛在致癌物( pote ntial carci nogen) 是在動物實驗中可獲得某些陽性結果，但在人群中尚無資料證明對人具有致癌性的物質。1、 化學致癌物的作用點：為細胞的癌基因和抑癌基因2、 作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。1、 累積作用： (summation effect) 是指兩種或多種致癌物同時或相繼作用于機體，其復合效應等于單獨作用之和2、 協同作用： (synergistiic effect) 機體同時暴露于幾種致癌物中其致癌作用高于個單獨致癌物作用之和常見的化學致癌物：多環(huán)芳香烴類，芳香胺與偶氮染料，亞硝胺類化學致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，煙草：肺癌，黃曲霉素：肝癌物

4、理致癌1. 電離輻射是最主要的物理性致癌因素2?放射性同位素：鐳、鈾、氡等放射性同位素3?紫外線：皮膚癌，著色性干皮病病毒致癌1/3 為 DNA 病毒， 2/3 為 RNA 病毒1、 乳頭狀瘤病毒與宮頸癌( HPV )2、 乙型肝炎病毒與肝癌( HBV )3、 EB 病毒與鼻咽癌和Burkit 肉瘤 ( EBV )4、 HTLV 與人類 T 細胞白血病( HTLV致瘤性 DNA 病毒1、共同特征：（1） 致癌作用發(fā)生在病毒進入細胞后復制的早期階段，瘤基因整合在宿主DNA上。（2） 在宿主DNA上的定位具有選擇性。（3） 病毒DNA編碼的蛋白質調節(jié)細胞周期、與抑癌基因相互作用。感染致瘤性DNA病

5、毒后宿主細胞的分類：（1）允許性細胞：DNA病毒感染宿主細胞后它能夠復制并最終導致細胞的死亡。（2）非允許性細胞：指當病毒感染與其無關的種屬細胞時，病毒復制的效率很低，甚至不能復制。致瘤性RNA病毒分類。根據病毒形態(tài)：A,B,C,D型根據基因組是否完整：缺陷型，非缺陷型致瘤病毒致瘤分子機制：1、病毒編碼產物模擬細胞內分子信號2、病毒編碼產物激活細胞信號傳導途徑3、病毒編碼產物對細胞周期的干預調節(jié)腫瘤發(fā)病的分子基礎：細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控0 轉錄 ;） 卿譯7A ：復制RNA"51"蛋白質* 逆轉錄:/惡性腫瘤發(fā)病的分子過程：獲得性DNA損傷因素（化學物質、電

6、離輻射、病毒）一細胞DNA損傷一體細胞基因異常一促生長癌基因激活，調控細胞凋亡基因異常，腫瘤抑制基因失活一正常調控蛋白喪失，異?；虻鞍妆磉_一惡性腫瘤形成原癌基因：是細胞中固有的基因，正常下參與細胞增殖與分化的調控，當基因的功能、結構發(fā)生變異，并具有使細胞發(fā)生惡性轉化的作用的時候，稱為癌基因 原癌基因的活化1?點突變：H-Ras基因第12位密碼子：GGC變?yōu)镚TC檢測方法：限制性內切酶長度多態(tài)性（RFLP）單鏈構象多態(tài)性 （SSCP）寡核昔酸探針雜交和PCR直接測序等技術。2?基因擴土13.染色體易位，基因重排4?癌基因甲基化改變：某些癌基因 （H-ras、c-Myc ）低甲基化和抑癌基因 （

7、Rb、p16）的高甲基化改變是細胞癌變的一個重要特征抑癌基因：正常細胞內有一類對細胞增殖起負調節(jié)作用的基因，能抑制細胞生長，其功能喪失則可促進細胞惡性轉化。 Rb基因：最早發(fā)現的腫瘤抑制基因P53基因：研究得最多的抑癌基因，功能是調節(jié)細胞周期和 DNA損傷所致的凋亡細胞周期與腫瘤癌基因、抑癌基因突變一細胞周期失控一失控性生長（以增殖過多、凋亡過少為主要形式）一腫瘤細胞凋亡與腫瘤細胞凋亡調控機制失常一凋亡受阻，增殖加強一腫瘤凋亡： 又稱之程序性細胞死亡，是細胞死亡的一種方式，是生理性調節(jié)過程，受多種因素調控凋亡的特征性形態(tài)學改變：核固縮、核碎裂、DNA 斷裂等，但細胞器完整，周圍無炎癥反應凋亡調

8、節(jié)基因：調節(jié)細胞進入程序性死亡的基因及其產物稱為凋亡調節(jié)基因bcl-2 蛋白抑制細胞凋亡，bax 蛋白則促進細胞凋亡DNA 修復基因：即對 DNA 損傷有修復作用的基因，基因通過修復原癌基因、腫瘤抑制基因、凋亡調控相關基因的非致死性損傷，間接影響細胞增殖與存活。端粒： 真核細胞染色體末端的DNA 重復序列和特異結合蛋白的復合體，能維持染色體的穩(wěn)定性和完整性，在細胞增殖和分化中發(fā)揮作用。細胞有絲分裂時，染色體末端的端粒丟失，隨細胞分裂次數增加，端粒逐步縮短，當縮短至某一長度時，失去了染色體免受重組和降解的保護，細胞停止分裂，導致細胞衰老和死亡。端粒酶：細胞核內RNA 和蛋白質復合體，激活的端粒酶

9、能以自身的RNA 為模板，合成端粒 DNA 重復序列，使其連接于染色體端粒末端，穩(wěn)定端粒長度，維持細胞的無限增殖能力。惡性腫瘤細胞端粒酶活性增高。機體免疫與腫瘤腫瘤免疫逃逸機制：腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調變，腫瘤細胞的漏逸-腫瘤細胞迅速生長，超越了機體抗腫瘤免疫效應的發(fā)生，致使宿主不能有效地清除大量的腫瘤細胞惡性腫瘤的特點：分裂快，永生化，無限增殖，侵襲，轉移腫瘤的生長1. 生長速度：取決于分化程度，良性慢，惡性快2. 生長方式：a. 膨脹性生長：大多數良性腫瘤的生長方式B. 外生性生長：與部位有關，良、惡性腫瘤皆可呈外生性生長，但惡性腫瘤會外生加浸潤，可形成潰瘍。C. 浸潤性生長：大多數惡性

10、腫瘤的生長方式細胞永生化：是指體外培養(yǎng)的細胞經過自發(fā)的或受外界因素的影響從增殖衰老危機中逃離 , 從而具有無限增殖能力的過程。了解細胞永生化的意義：了解細胞增殖與衰老分子機制及保存一些重要疑難病例的樣本。為我們提供更多的細胞資源。為治療腫瘤、控制腫瘤細胞的增殖以及器官移植的研究奠定了堅實的基礎。腫瘤的擴散：惡性腫瘤的重要特征之一1. 直接蔓延：隨著腫瘤不斷長大，瘤細胞可連續(xù)不斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經束衣侵入并破壞臨近正常組織或器官繼續(xù)生長，稱直接蔓延2. 轉移：是指惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷徙到他處繼續(xù)生長，形成與原發(fā)腫瘤同類型的繼發(fā)性腫瘤，這個過程稱為轉移。

11、方式：血道轉移，淋巴道轉移，種植性轉移淋巴道轉移是癌最常見的轉移途徑，血道轉移是肉瘤最常見的轉移途徑腫瘤轉移的基本過程早期原發(fā)癌生長：在原發(fā)腫瘤生長早期，腫瘤細胞生長所需的養(yǎng)料是通過臨近組織器官微環(huán)境滲透提供，這足以使微小原發(fā)腫瘤生長和擴展。腫瘤血管形成：當腫瘤直徑達到或超過1 2mm 時，經微環(huán)境滲透提供的營養(yǎng)物質已不能保證腫瘤細胞的生長。此時，向腫瘤提供養(yǎng)料的血管逐步形成。這種由宿主組織血循環(huán)形成的毛細血管網最終進入腫瘤組織，整個形成過程是在各種血管形成因子和相應的抑制因子相互作用共同調控進行的。腫瘤細胞脫落并侵入基質：部分腫瘤細胞能分泌一種物質，使黏附因子的表達受到抑制，從而增加腫瘤細胞

12、運動能力，使其從原發(fā)腫瘤病灶上脫離形成游離細胞。這些脫落細胞通過分泌各種蛋白溶解酶，可以破壞細胞外基質，從而導致腫瘤細胞突破結締組織構成的屏障。進入脈管系統(tǒng)：腫瘤誘導形成的毛細血管網不僅與原發(fā)腫瘤生長有關，而且也為侵入基質的游離腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)提供了基本條件。癌栓形成：進入血循環(huán)的腫瘤細胞再運送過程中大多數都被殺死破壞，只有極少數轉移傾向極高的細胞相互聚集形成微小癌栓并在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來。繼發(fā)組織器官定位生長：在循環(huán)中幸存的癌細胞到達特定的繼發(fā)組織或器官時，通過黏 附作用特異性地錨定在毛細血管壁上，并穿透管壁逸出血管進入周圍組織。轉移癌繼續(xù)擴散：當轉移灶直徑超過1 2mm 時，新生毛細血

13、管形成并與腫瘤連通。腫瘤細胞通過上述相同機制，可以形成新的轉移癌灶。腫瘤的轉移的器官選擇性腫瘤轉移的傾向性：從乳腺、肺、腎到骨從前列腺、宮頸癌到骨盆、腰椎從甲狀腺到頸椎從乳腺、胃腸道到區(qū)域淋巴結從胃腸道、胰腺到肝和腹腔轉移從乳腺到肝、肺、骨、腎上腺從胃到卵巢從小細胞肺癌、肺腺癌到腦、骨、腎上腺從顱內腫瘤到很少轉移顱外腫瘤轉移的分子生物學基礎1 粘附分子與腫瘤轉移：腫瘤侵襲的第一步腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤脫落游離，本質是腫瘤細胞間黏附因子的損失所致2 血管生成和腫瘤轉移：腫瘤本身能誘導血管的形成，腫瘤細胞可釋放血管生成因子刺激血管內皮細胞的生長和移行。腫瘤血管生成的調節(jié)：血管內皮基質膜溶解，內皮細胞向

14、腫瘤組織遷移，內皮細胞在遷移前沿增殖，內皮細胞管道化，分支形成血管環(huán)，形成新的基底膜3 ?纖維蛋白溶解酶及其調節(jié)因子：纖維蛋白溶解酶激活因子（PA）在腫瘤轉移過程中如腫瘤血管形成、腫瘤細胞脫落、基質浸潤、侵入和逸出循環(huán)系統(tǒng)、繼發(fā)臟器移行和環(huán)境改造等重要步驟中起重要的正調節(jié)作用。PAI 起負調節(jié)作用。腫瘤細胞從發(fā)生到轉移需要具備的條件：生長增殖，轉移潛能，免疫脫逸參與控制轉移的免疫細胞主要有：NK 細胞巨噬細胞T 細胞阻止腫瘤轉移存在的問題和發(fā)展方向一腫瘤轉移的基因治療二血管形成抑制劑與抗腫瘤轉移三細胞黏附因子抑制劑與抗腫瘤轉移四基質金屬蛋白酶抑制劑與抗腫瘤轉移干細胞和腫瘤干細胞干細胞：來源于胚

15、胎和成體的細胞，在一定條件下具有自我更新和分化潛能，具有分化形成至少一種特定細胞類型的特性。（ 1 ） 胚 胎干細胞：指胚胎早期的干細胞。這類干細胞分化潛能寬，具有分化為機體任何組織細胞的能力。如囊胚期內細胞團的細胞。（ 2） 成 體干細胞：指成體各組織器官中的干細胞，成體干細胞具有自我更新能力，但分化潛能窄，只能分化為相應（ 或相鄰 ） 組織器官組成的細胞。如神經干細胞， 表皮干細胞。干細胞類型：全能干細胞，多能干細胞，專能干細胞1 全能性干細胞（胚胎干細胞）：具有形成完整個體的分化潛能。2 . 多能干細胞：具有分化出多種細胞組織的潛能，但失去了發(fā)育成完整個體的能力。3 專能性干細胞（成體干細胞）：這類干細胞只能向一種類型或密切相關的兩種類型的細胞分化。研究干細胞的科學意義1 細胞治療。干細胞可恢復因重大疾病而損害的細胞，這是干細胞潛在的最大優(yōu)勢。由于喪失正常細胞功能的疾病都可以通過移植由胚胎干細胞分化來的特異組織細胞來治療。2 基因治療。即通過胚胎干細胞和基因工程技術，矯正缺陷基因。因干細胞能自我復制更新，是基因治療的理想靶細胞。將治療基因整合到干細胞，再將干細胞移植入人體中，能夠持久地發(fā)揮作用腫瘤干細胞：在腫瘤中的一小部分具有無限增值能力，