青霉素藥理學(xué)論文

1、B -內(nèi)酰胺類抗生素 青霉素制藥工程一班：尹麗華20096507022012-5-9b-酰胺類抗生素一一青霉素摘要：本文主要對青霉素的發(fā)現(xiàn)、組成、作用機理、合成、一些缺點、現(xiàn)狀及其發(fā)展前景做了簡單的介紹。關(guān)鍵詞 ：青霉素、組成，作用機理，合成，缺點，發(fā)展現(xiàn)狀，應(yīng)用前景一、青霉素的發(fā)現(xiàn)，發(fā)展與應(yīng)用20 世紀 40 年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細菌性感染且副作用小的藥物。那時流行著許多傳染病，如猩紅熱、白喉、腦膜炎、淋病、梅毒等，嚴重地威脅著人們的生命。為了改變這種局面，科研人員進行了長期探索，然而在這方面所取得的突破性進展卻源自一個意外發(fā)現(xiàn)。亞歷山大弗萊明由于一次幸運的過失而發(fā)現(xiàn)了青

2、霉素。在1928年夏弗萊明外出度假回來后，無意間注意到一個與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團青綠色霉菌。在用顯微鏡觀察這只培養(yǎng)皿時弗萊明發(fā)現(xiàn)，霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。鑒定表明，該霉菌為青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。此后，在長達四年的時間里，弗萊明對這種特異青霉菌進行了全面的專門研究。然而遺憾的是，由于弗萊明不懂生化技術(shù)，無法把青霉素提取出來。而在當時的技術(shù)條件下，即使對于專門的生化學(xué)家來說，提取青霉素也是一個重大的難題。但是弗萊明并沒有失掉信心，他堅信青霉素拯救生命的價值。因此，他繼續(xù)將青霉菌菌株一代代地培養(yǎng)，并

3、于1939 年毫不猶豫地將菌種提供給準備系統(tǒng)研究青霉素的澳大利亞病理學(xué)家弗洛里和生物化學(xué)家錢恩。利用這些產(chǎn)生菌，錢恩等人培養(yǎng)出效力更大的青霉素菌株。經(jīng)過一年多的辛勤努力，七、八十種病菌的試管實驗和動物試驗，都證明青霉素對引起多種疾病的病菌都有較大的殺傷作用。他們還利用冷凍干燥法提取了青霉素晶體。青霉素再次發(fā)現(xiàn)之后，它的命運仍十分坎坷。MRCffi牛津大學(xué)不僅拒絕為錢恩申請青霉素的專利保護，而且又拒絕了錢恩組建試驗工廠以進一步探索工業(yè)化生產(chǎn)青霉素條件的要求。弗洛里等人四處奔波，希望英國的藥廠能大量投產(chǎn)這一大有前途的新藥，遺憾的是多數(shù)藥廠都借口戰(zhàn)時困難而置之不理。最后，他們帶著滿身的疲憊和殘存的希

4、望，遠涉重洋，來到了美國。在美國，弗洛里等人終于得到了自己需要的幫助。1941 年 12 月美國軍方宣布青霉素為優(yōu)先制造的軍需品。農(nóng)業(yè)部和私人工業(yè)也在全力以赴地尋找成批生產(chǎn)這種新藥的方法。然而在青霉素應(yīng)用之初，不僅一般人對它表示懷疑，就連多數(shù)醫(yī)務(wù)工作者也不相信它的藥效。加之當時磺胺類藥物仍占有主導(dǎo)地位，青霉素的發(fā)展命運曲折。但是青霉素在治療戰(zhàn)傷方面的奇妙作用，引起多方人士的關(guān)注，活生生的事實，使得醫(yī)護人員不能不對它刮目相看。到 1942 年末， 美國制藥企業(yè)已開始對青霉素進行大批量生產(chǎn)。到了1943 年，制藥公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了批量生產(chǎn)青霉素的方法。此后，在短短二十余年內(nèi)。人們又陸續(xù)地發(fā)現(xiàn)了氯霉素、

5、金霉素等數(shù)十種各有功效的抗菌素?？咕氐膹V泛應(yīng)用，雖然充分地展示了它的神奇的功效，然而，也尖銳地暴露出它的問題。在全世界服用青霉數(shù)總數(shù)超過億劑后，青霉素引起了第一例死亡。后來，人們發(fā)現(xiàn)，青霉素類抗生素常見的過敏反應(yīng)在各種藥物中居首位，發(fā)生率最高可達5%10%,而且某些細菌逐漸對青霉素產(chǎn)生了耐藥性。盡管如此，青霉素的偶然發(fā)現(xiàn)仍然是人類取得的一個了不起的成就。為表彰弗萊明等人對人類做出的杰出貢獻，1945 年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎授予了弗萊明、弗洛里和錢恩三人。二、青霉素的種類抗生素原稱抗菌素，是指由細菌、放線菌、真菌等微生物經(jīng)培養(yǎng)而得到的在一定濃度下對病原體有抑制和殺滅作用的一種產(chǎn)物，而青霉素類抗生素是

6、伊內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱，目前已發(fā)展了三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G （節(jié)青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核 6 氨基青霉烷酸（6 AP A）改變側(cè)鏈而得到的半合成青霉素，如甲氧 苯青霉素、羧芐青霉素、氨芐青霉素；第三代青霉素是母核結(jié)構(gòu)，它帶有與青霉素相同的B-內(nèi)酰胺環(huán)，但不具有四氫曝噪環(huán)，如硫霉素、奴卡霉素。 天然的青霉素共有7種，其中以青霉素G效用較好，含量也比其它青霉高。三、青霉素的作用機理青霉素霉素的抗菌作用是：低濃度時抑菌，高濃度時殺菌，但機理卻 比較復(fù)雜。已發(fā)現(xiàn)所有細菌以及衣原體等的細胞膜上均具有一些能與青霉素和其它B -內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合的蛋白，即青霉素結(jié)合

7、蛋白（ penicillin binding proteins, PBPs） 。 這些存在于細菌細胞內(nèi)膜上的青霉素結(jié)合蛋白是青霉素作用的靶分子。PBPs系分子量為4萬到12萬的膜蛋白，是細菌細胞壁合成過程中不可 或缺的具有催化活性的D,D-肽酶，如轉(zhuǎn)肽酶、竣肽酶、肽鏈內(nèi)切酶等，它們 是在細菌生長過程中起重要作用的蛋白質(zhì)。不同細菌PBPs#類及數(shù)量有很大差異，例如金黃色葡萄球菌有4種PBPs,大腸桿菌則至少有7種。青霉素和其 它B-內(nèi)酰胺類抗生素作為PBP族物的結(jié)構(gòu)類似物，競爭性地與酶活性位點共 價結(jié)合，從而抑制PBPs,干擾細菌細胞壁的合成，以達到殺滅細菌的作用。 細菌對B -內(nèi)酰胺類的敏感性

8、主要由于其PBPs對這類藥物具有高親和力，各種 PBPsW不同（3-內(nèi)酰胺類的親和力有所不同。大腸桿菌E的高分子量PBPs（PBP1親口 1b）包含有與肽多糖合成有關(guān)的 轉(zhuǎn)肽酶，而其它的PBPs寸維持細菌桿狀形態(tài)和菌體分裂間隔形成是必需的。PBPs中最重要的一種PBP即為轉(zhuǎn)肽酶，轉(zhuǎn)肽酶的抑制可導(dǎo)致球形細胞形成， 并迅速溶解。然而其它的PBPS舌性的抑制可能使溶解延遲（PBP2）,或產(chǎn)生線 狀細菌（PBP3）。青霉素B-內(nèi)酰胺環(huán)中的酰胺鍵可使轉(zhuǎn)肽酶乙?；Щ?，從而阻礙細菌細胞壁黏肽合成，在使細菌合成細胞壁缺損的同時，還使細菌細胞壁中的 自溶酶抑制劑失活，使自溶酶活化，從而導(dǎo)致菌體細胞裂解。細菌

9、細胞壁具有保護和維持細菌正常形態(tài)的功能，主要成分為胞壁黏肽（mucopeptide也稱肽聚糖，peptidoglycan）,是由兩股改變氨基糖的線性多 糖鏈（N-乙酰葡萄 糖胺，N-acetylglucosamine, GNAC ; N-乙酰胞壁酸， N-acetylmuranic acid, MNAC） 通過肽鏈交聯(lián)而成。1革蘭陽性細菌細胞壁有50-100個分子厚，而革蘭陰性細菌僅1-2個分子厚。其生物合成可分為3個階段：胞質(zhì)內(nèi)黏肽前體的形成；胞質(zhì)膜上為乙酰胞壁五肽與乙酰葡萄糖胺 連接；在細胞膜外，通過轉(zhuǎn)肽作用完成交叉連接過程。青霉素含有高活性B-內(nèi)酰胺環(huán)，與連接MNAC的五肽的最后二肽（即

10、 D-丙氨酰-D-丙氨酸）結(jié)構(gòu)相似，轉(zhuǎn)肽酶與（3-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵共價結(jié)合， 形成乙酰化轉(zhuǎn)化酶，使轉(zhuǎn)肽作用不能進行，交叉聯(lián)結(jié)受阻，致細胞壁缺損， 而失去保護屏障。由于菌體內(nèi)滲透壓高，在等滲環(huán)境中水分不斷滲入，致細 胞腫脹、變形，在自溶酶激活影響下，細菌破裂溶解而死亡。四、青霉素的性質(zhì)1. 青霉素結(jié)構(gòu)中2位有羧基，具有酸性（pKa2.652.70） ，不溶于水，可溶于有機溶劑。臨床以其鉀鹽或鈉鹽供藥用，稱為青霉素鈉( BenzylpenicillinSodium) 、 青霉素鉀 ( Benzylpenicillin Potassium ) ，青霉素的鈉鹽或鉀鹽均易溶于水，但是其鈉鹽或鉀鹽的水溶液

11、在室溫下不穩(wěn)定，易被水解失效，因此注射用青霉素為其鈉鹽或鉀鹽的滅菌粉末。2. B-內(nèi)酰胺環(huán)是B-內(nèi)酰胺類抗生素活性必須的基團，在與細菌作用 時，B-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；磻?yīng)，抑制細菌的生長。青霉素的作用機制是抑制細菌細胞壁的合成。3. (3-內(nèi)酰胺環(huán)為四元環(huán)，張力較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，以致易被裂環(huán) 導(dǎo)致失去活性。這是因為青霉素結(jié)構(gòu)中的母核是由四元的(3 -內(nèi)酰胺環(huán)及五元 的氫化嚷噪環(huán)稠合而成，兩個環(huán)不在一個平面上，致使(3 -內(nèi)酰胺環(huán)中的?；?與氮原子的孤電子對不能共軛，羰基的碳原子易受親核性或親電性試劑進攻，使B-內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán)，裂環(huán)反應(yīng)在堿性條件下或在B-內(nèi)酰胺酶作用下，以及在酸性條件

12、下，均可發(fā)生。4. 青霉素在堿性條件下或在(3-內(nèi)酰胺酶作用下，B-內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán)生成青霉酸，青霉酸在加熱時失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞進一 步分解生成青霉胺和青霉醛。5. 青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，分解反應(yīng)比較復(fù)雜。在稀酸性溶液中( pH4.0) 室溫下， 經(jīng)分子內(nèi)重排反應(yīng)，生成青霉二酸，在進一步分解生成青霉醛和青霉胺。在強酸性條件下或在二氯化汞作用下，先生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，分解放出二氧化碳，生成青霉醛。五、青霉素的不良反應(yīng)青霉素常見的不良反應(yīng)有：1、 、 過敏反應(yīng)：較常見，包括蕁麻疹等各類皮疹、白細胞減少、間質(zhì)性腎炎、哮喘發(fā)作等和血清病型反應(yīng)；2、 毒性反應(yīng)：少

13、見， 但靜脈滴注大劑量本品或鞘內(nèi)給藥時，可因腦脊液濃度過高導(dǎo)致抽搐、肌肉陣攣、昏迷及嚴重精神癥狀等；3、 赫氏反應(yīng)和治療矛盾：用青霉素治療梅毒等疾病時可由于病原體死亡致癥狀加劇，稱赫氏反應(yīng)。治療矛盾也見于梅毒患者，系治療梅毒病灶消失過快，而組織修補相對較慢或病灶部位纖維組織收縮，妨礙器官功能所致；4、 二重感染：可出現(xiàn)耐青霉素金葡菌、革蘭陰性桿菌或念珠菌等二重感染；5、 應(yīng)用大劑量青霉素鈉可因攝入大量鈉鹽而導(dǎo)致心力衰竭。六、青霉素的發(fā)展現(xiàn)狀青霉素是目前常用的抗生素之一，具有療效高，毒性低，但較易發(fā)生過敏反應(yīng)的特點。對青霉素過敏的人接觸該藥后，無論是任何年齡，性別，給藥途徑（注射，口服，外用等）

14、，劑量和制劑均可發(fā)生過敏反應(yīng)。其發(fā)生率高達3%-6%，因此在使用各種劑型的青霉素制劑前，必須先做過敏試驗。試驗結(jié)果為陰性方可用藥。曾用過青霉素，停藥3 天后再用藥者，或使用中更換藥物批號時，須重新做過敏試驗。如已知患者有青霉素過敏史，不得再做過敏試驗。實驗結(jié)果為陽性者禁用青霉素。從醫(yī)學(xué)角度考慮造成過敏性休克的主要原因與體內(nèi)IgE 的作用有關(guān)，由新生兒自身合成IgE 的能力極差，而且免疫球蛋白IgA、 IgM、 IgE 均不能透過胎盤及乳汁進入小兒體內(nèi)，出生后 28 天的新生兒內(nèi)IgE 的含量僅為成人的1-15%， 即使用了青霉素也不會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，因此有在排除母親為高敏體質(zhì)的新生兒用藥不需皮試

15、的例子但是為了醫(yī)生自己和患者的安全，還需做過敏 試驗。七、青霉素的應(yīng)用前景青霉素雖然具有高效低毒的特點，但由于 B-內(nèi)酰胺環(huán)的高度不確定性， 在酸、堿條件下或B-內(nèi)酰胺酶存在下，均已發(fā)生水解和分子重排，一旦 B- 內(nèi)酰胺環(huán)被破壞，青霉素立即失去抗菌活性。金屬離子、溫度和氧化劑均可 催化其分解。通過合成耐酸、堿、酶的半合成青霉素，這些問題目前已基本 得到解決。但即使這樣仍有過敏反應(yīng)及耐藥問題，從抗菌方面雖已獲得不少對革蘭氏陰性細菌抗菌能力較強的廣譜青霉素，然而因為革蘭氏陰性細菌產(chǎn)生的B - 內(nèi)酰胺酶種類繁多，半合成的青霉素對青霉素型B-內(nèi)酰胺酶耐受性較好，但 抵御頭抱菌素型的B-內(nèi)酰胺酶的能力卻

16、比頭抱菌素差，這和 B-內(nèi)酰胺環(huán)接 有五元環(huán)的青霉素比接六元環(huán)的頭孢菌素更容易被酶水解有關(guān)。所以至今還沒有找到對所有B -內(nèi)酰胺酶都穩(wěn)定的半合成青霉素，在這方面就不得不讓位 給半合成頭抱菌素了。Woodwar散授合成青霉烯核，被認為是抗菌作用強的 基本結(jié)構(gòu)。美國先令公司據(jù)此合成的乙硫青霉烯（sch29.482） 便是一個證據(jù)（見下圖）。 它的抗菌譜和氧哌羥苯唑青霉素相似，抗革蘭氏陰性細菌與其它第三代頭抱菌素不相上下，對革蘭氏陽性細菌的活性較后者為優(yōu)， 對（3 -內(nèi)酰 胺酶有高度穩(wěn)定性，比氧哌羥苯唑頭孢菌素和氧哌嗪青霉素穩(wěn)定。抗菌基本 結(jié)構(gòu)青霉烯核的發(fā)現(xiàn)為合成廣譜，耐酶的新型青霉素開辟了新的方向

17、。青霉素本身結(jié)構(gòu)盡管仍存在一定的局限性，但發(fā)展的前途還是廣泛的。值得注意的是近年來也報道了一些對真菌、病毒及腫瘤有效的衍生物，這使我們對青霉素的前景充滿了期待與希望。 參考文獻 ：1 方舟子 科學(xué)史上著名公案青霉素的發(fā)現(xiàn) 經(jīng)濟觀察報2008 年 393期2 江濱、李桂東、韓濤發(fā)現(xiàn)與發(fā)展造福人類的青霉素 醫(yī)藥歷史2000年3Eiks, J,Recent Advance in the Chemistry of0 -lactam Antibiotics. TheChemical Society Barlington House(1977)4 Selwen, s, The Beta-lactam Antibiotics, Hodder and Stongton(1980)5 Perlinan, D, Structure-Activity Relationship among the Semisynthethic,Ademic Pree(1977), 1,61,87,161.6 Enciso, M. D.Antimicrob. Agents Chemother. 22(1982),1064.7 Kitano, K., Progress in Industrial Microbiology, Vol. 17, Elsevier