脯氨酸催化不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)機(jī)理研究進(jìn)展

1、脯氨酸催化不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)機(jī)理研究進(jìn)展2006年第26卷第11期,14631467有機(jī)化學(xué)ChineseJournalofOrganicChemistry,0l,26.20o6NO.11,14631467?綜述與進(jìn)展?脯氨酸催化不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)機(jī)理研究進(jìn)展樊建芬孫云鵬.肖鶴鳴6(蘇州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院江蘇省有機(jī)合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蘇州215123)(南京理工大學(xué)化工學(xué)院南京210094)摘要脯氨酸催化不對(duì)稱直接羥醛縮合反應(yīng)是近年來不對(duì)稱合成研究的熱點(diǎn).綜述并討論了分子內(nèi)和分子間不對(duì)稱直接羥醛縮合的反應(yīng)機(jī)理及其微觀過程.關(guān)鍵詞脯氨酸;不對(duì)稱直接羥醛縮合;反應(yīng)機(jī)理ProgressintheStudyo

2、ntheReactionMechanismsofProline?CatalyzedAsymmetricDirectAldolReactionsFAN,JianFenSUN,YunPeng.XIAO,HeMing(.KeyLaboratoryofOrganicSynthesisofJiangsuProvince,FacultyofChemistryandChemicalEngineering,SuzhouUniversity,Suzhou215123)(FacultyofChemicalEngineering,NanjingUniversityofScienceandTechnology,Nan

3、jing210094)AbstractAsymmetricdirectaldolreactionisoneofthecentralstudyissuesinthefieldofasymmetricsynthesis.Inthisreview,reactionmechanismsofprolinecatalyzedintraandintermolecularasymmetricaldolreactionsarepresentedanddiscussed.Keywordsproline;asymmetricdirectaldolreaction;reactionmechanism發(fā)展催化對(duì)映選擇反

4、應(yīng)是有機(jī)合成領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)的工作,羥醛縮合(aldo1)是合成CC鍵的重要反應(yīng)之一【l】,醛(酮)采用不對(duì)稱加成,能有效地合成某一對(duì)映體過量的加成物,獲得光學(xué)活性產(chǎn)物,如羥基醛(酮),a一不飽和羰基化合物和1,2一二醇等有機(jī)化合物【2】.不對(duì)稱aldol反應(yīng)具有立體選擇性()高,反應(yīng)操作簡潔,產(chǎn)率高及經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)點(diǎn)【引,深入研究其微觀機(jī)理對(duì)于新型合成反應(yīng)的設(shè)計(jì)和應(yīng)用具有重要理論意義和實(shí)用價(jià)值.脯氨酸是不對(duì)稱合成反應(yīng)中最常用的催化劑4,51,其分子中既有羧基又有氨基,反應(yīng)中生成的亞胺或烯胺中間體結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定,反應(yīng)條件易于控制,因此,在不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)中應(yīng)用廣泛.本文將主要討論脯氨酸催化的分子內(nèi)和分

5、子間不對(duì)稱直接aldol反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)Email:jffan9802sina.tomReceivedJuly18,2005;revisedJanuary26,2006;acceptedMarch3,2006江蘇省有機(jī)合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(No.JSK010)資助項(xiàng)目.理及其微觀過程.從相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道來看,有關(guān)分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)的微觀機(jī)理有四種不同的觀點(diǎn),主要區(qū)別在于形成的中間體和過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)不同.分子間羥醛縮合反應(yīng)的微觀機(jī)理,普遍認(rèn)為是List等提出的烯胺中間體機(jī)理【,們,量子化學(xué)研究在微觀層次上對(duì)此進(jìn)行了補(bǔ)充和完善.1分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)機(jī)理三酮1的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)曾被廣泛研究710】.三酮分子

6、1在脯氨酸(2)的催化作用下首先環(huán)合形成中間體S,S-3,進(jìn)而脫去水分子形成a不飽和羰基化合物4,反應(yīng)過程如Scheme1所示卜.有關(guān)這一反應(yīng)的微觀機(jī)理存在爭議,焦點(diǎn)在于中間1464有機(jī)化學(xué)Vo1.26,2006S-proline(2)OOHS.S.3Scheme1-H20O體,3的形成機(jī)理,先后有四種不同的觀點(diǎn).70年代初,Hajos和Parrish最先提出了兩種可能的反應(yīng)機(jī)理【l,】,即Scheme2所示的甲醇胺機(jī)理和Scheme3中TS2所示的烯胺機(jī)理.甲醇胺機(jī)理認(rèn)為.脯氨酸(2)中吡咯烷環(huán)上的N原子首先親核進(jìn)行三酮分子1中五元環(huán)上的羰基碳,形成甲醇胺中間體5,進(jìn)而發(fā)生分子內(nèi)重排,經(jīng)過渡

7、態(tài)TS1脫去脯氨酸形成,3中間體.他們提出的烯胺機(jī)理認(rèn)為.脯氨酸的N原子首先親核進(jìn)攻三酮分子端位羰基碳,經(jīng)脫水形成烯胺中間體6,6中端位烯碳原子再親核進(jìn)攻三酮五元環(huán)上的羰基碳形成CC鍵,經(jīng)過渡態(tài)TS2得到中間體,.3.顯然,該烯胺機(jī)理涉及水分子.Hajos16采用埔O標(biāo)記的H2O分子進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物分子中并不含O原子,由此傾向于支持甲醇胺機(jī)理.后來List7J重復(fù)了該實(shí)驗(yàn),通過仔細(xì)控制實(shí)驗(yàn)條件,得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果完全相反,即產(chǎn)物中有超過99%的O原子,并由此否定了甲醇胺機(jī)理.Carbinolamine_ntermediate5HTS1Scheme2HO2O20世紀(jì)80年代,Agami181基

8、于對(duì)類似胺催化反應(yīng)積累的經(jīng)驗(yàn)支持Hajos和Parrish提出的烯胺中間體機(jī)理,但否定TS2反應(yīng)路徑,他認(rèn)為該機(jī)理涉及質(zhì)子化的烯胺,會(huì)降低C=C鍵的親核性,根據(jù)動(dòng)力學(xué)非線性實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提出了第三種反應(yīng)機(jī)理【19,20,即Scheme3中TS3所示的雙脯氨酸分子催化的反應(yīng)機(jī)理.2002年,List和Houk等【2lJ通過對(duì)反應(yīng)體系的動(dòng)力學(xué)和立體化學(xué)研究支持烯胺中間體機(jī)理,但認(rèn)為分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)中只有單個(gè)脯氨酸分子參與催化反應(yīng),提出了如Scheme3中TS4所示的反應(yīng)機(jī)理,其中,烯胺中間體6中端位烯碳原子親核進(jìn)攻三酮五元環(huán)羰基碳形成CC鍵,經(jīng)過渡態(tài)TS4脫去脯氨酸分子形成,.3,其間有H2O分子的參

9、與,這一點(diǎn)與List7J的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是吻合的,即產(chǎn)物中能觀察到99%以上的埔O標(biāo)記物.值得注意的是TS4和TS2反應(yīng)路徑中過渡態(tài)結(jié)構(gòu)中雖均只涉及一個(gè)脯氨酸分子,但其中的氫鍵結(jié)構(gòu)是不同的,前者(TS4)是脯氨酸中的羧基質(zhì)子H與三酮五元環(huán)上的羰基O之間形成氫鍵,后者(TS2)是脯氨酸N上的H與該羰基氧之間形成氫鍵.Clemente和Houkn】的密度泛函理論計(jì)算表明甲醇胺中間體5的能量比TS4的高出50.16kJ/mol,至于TS2反應(yīng)路徑由于涉及烯胺的兩性離子,能量比TS4高125.4kJ,mo1,所以,從能量角度而言,TS4反應(yīng)路徑最易發(fā)生.B3LYP/6.31G*水平下能量計(jì)算結(jié)果能合理解釋反

10、應(yīng)的立體選擇性,計(jì)算結(jié)果支持第四種機(jī)理.在該機(jī)理中,羧酸使羧基親電子性活化,同時(shí)增強(qiáng)了烯鍵(C=C)的親核性,此乃氨基酸催化活性的根本原因.一NO.11樊建芬等:脯氨酸催化不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)機(jī)理研究進(jìn)展14652分子間羥醛縮合反應(yīng)機(jī)理脯氨酸催化分子間不對(duì)稱直接羥醛縮合反應(yīng)是近年來研究的熱點(diǎn).2000年,List等23-25首次報(bào)道了對(duì)一硝基苯甲醛和丙酮在一脯氨酸催化下的不對(duì)稱直接aldol反應(yīng),得到尺型羥基醛(酮)產(chǎn)物,并且有較好的產(chǎn)率(68%)和立體選擇性(76%).基于分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)機(jī)理的研究,List等最先提出了脯氨酸催化的分子間不對(duì)稱aldol反應(yīng)機(jī)理【56J,并通過試驗(yàn)研究和理論

11、計(jì)算進(jìn)行了總結(jié)和完善25,26.以脯氨酸催化丙酮和醛的反應(yīng)體系25,26為例,反應(yīng)機(jī)理如Scheme4所示,.首先催化劑一脯氨酸(2)中的N原子親核進(jìn)攻丙酮7分子中羰基碳形成亞胺中間體8,之后,脫水形成烯胺中間體9,9中端位烯碳原子親核進(jìn)攻醛1O分子中羰基碳形成CC鍵,同時(shí)脯氨酸分子中羧基質(zhì)子H和醛1O分子中的羰基O形成氫鍵,經(jīng)過渡態(tài)TS,再進(jìn)一步水解同時(shí)脫去催化劑一脯氨酸(2),得到產(chǎn)物一羥基醛(酮)l1.其中,烯胺中間體9可以從f或re面進(jìn)攻醛1O分子中羰基碳2】,形成尺或型過渡態(tài)TS,所以,烯胺中間體9和醛1O分子形成CC鍵的步驟是整個(gè)反應(yīng)的立體控制步驟,List等25,261指出該過程

12、也是整個(gè)反應(yīng)的速度控制步驟.由于椅式六元環(huán)過渡態(tài)RTS比船式過渡態(tài)Ts穩(wěn)定,所以反應(yīng)優(yōu)先生成尺一TS.Houk3.的密度泛函理論研究結(jié)果支持List等提出的烯胺中間體的反OL應(yīng)機(jī)理【5loJ.Boyd32】指出丙酮和脯氨酸加成可得到如Eq.1所示的順式和反式兩種烯胺異構(gòu)體,兩者可分別從f和re面進(jìn)攻醛1O分子,因此,烯胺中間體9和醛1O加成形成CC鍵的過程中可以得到如Scheme5所示的四個(gè)過渡態(tài):TS5,TS6,TS7和TS8【3引,其中過渡態(tài)TS5和TS7脫去催化劑后得到一羥基醛(酮)ll,而TS6和TS8得到尺一一羥基醛(酮)l1.Boyd等的研究表明盡管順式一烯胺比反式一烯胺穩(wěn)定,但C

13、C鍵的形成過程主要由相對(duì)不穩(wěn)定的反式一烯胺和醛的反應(yīng)通道為主,即在本反應(yīng)體系中,CurtinHammett34,35原理有效.我們對(duì)一脯氨酸催化丙酮和異丁醛的不對(duì)稱aldol反應(yīng)的密度泛函研究也發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象3.此外,我們的研究表明過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)并不存在List等最早提出的機(jī)理Scheme4中所示的COHNCC六元環(huán)及NHOCC五元環(huán)結(jié)構(gòu).Houk引,Domingo以及吳云東37,38等對(duì)其它aldol反應(yīng)體系的研究也有類似的結(jié)果.值得一提的是環(huán)烷基酮類與醛的分子間aldol反應(yīng)因酮分子中存在烷基環(huán)的特殊結(jié)構(gòu),最終形成含兩個(gè)手性中心的產(chǎn)物.以脯氨酸催化環(huán)己酮和醛的反應(yīng)體系為例【2引,首先催化劑脯氨

14、酸(2)中的N原子親核進(jìn)攻環(huán)己酮分子中羰基碳,形成順式和反式兩種烯胺異構(gòu)體12,兩者分別從或le面進(jìn)攻醛1O分子中的羰基碳,得到四種立體異構(gòu)羥基醛(酮)13,反應(yīng)過程如Scheme6一謖一廠-,oNIc.2HH3c/ucH3HS-proline(2)7H.¨.TS51Oc+cH.ccHsyn?enamine9Scheme5HcH.a,lti-enamine9llHO2cllRIlH3晷1JR1466有機(jī)化學(xué)Vol_26.2006進(jìn)攻re面HO2C,.+.R.C.H.O.1.0synenamine12Scheme6所示.Houk等【28】運(yùn)用密度泛函B3LYP方法在6-31G(d)等基

15、組下研究了環(huán)己酮與苯甲醛,異丁醛在脯胺酸催化下的aldol反應(yīng),理論預(yù)測四種立體異構(gòu)產(chǎn)物的相對(duì)比例與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合.BarbasHI等【6發(fā)現(xiàn)DMSO溶劑中,.脯氨酸可以催化丙酮和多種醛的不對(duì)稱直接aldol反應(yīng).Domingo等【3采用密度泛函(DFT.B3LYP)方法在6.31G*水平下研究了脯氨酸催化丙酮與異丁醛的反應(yīng),詳細(xì)探討了氣相和DMSO溶劑中四種過渡態(tài)結(jié)構(gòu),同時(shí)發(fā)現(xiàn)DMSO存在下,過渡態(tài)能量降低的幅度大于烯胺中間體能量降低的幅度,即立體控制的反應(yīng)能壘有所降低.Boyd等,】計(jì)算發(fā)現(xiàn)DMSO存在能將脯氨酸和丙酮最初反應(yīng)能壘從氣相時(shí)的171.4kJ/mol減少至40.7kJ/mol,即

16、DMSO能顯著降低脯氨酸和丙酮的反應(yīng)能壘,從而確保最初反應(yīng)的順利進(jìn)行,并且有利于反應(yīng)中形成的分離電荷的穩(wěn)定.我們的計(jì)算發(fā)現(xiàn)DMSO存在下,反應(yīng)立體控制步驟中的四種過渡態(tài)能量都有不同程度的降低,能一定程度上提高反應(yīng)立體選擇性【3剛.3討論綜上可見,有關(guān)脯氨酸催化分子內(nèi)不對(duì)稱直接羥醛縮合反應(yīng),文獻(xiàn)報(bào)道普遍認(rèn)為三酮1經(jīng),3中間體得到4產(chǎn)物.關(guān)于,.3的形成過程則有四種不同的微觀機(jī)理,第一種機(jī)理認(rèn)為酮1先與脯氨酸2形成甲醇胺中間體5,經(jīng)過渡態(tài)TS1得到,.3中間體,后三種機(jī)理均認(rèn)為存在烯胺中間體6,差別在于由烯胺中間體6到,.3中間體的微觀過程不同,其中第三種機(jī)理認(rèn)為有兩個(gè)脯氨酸參與催化作用,第二,第

17、四種機(jī)理則認(rèn)為只有一個(gè)脯氨酸分子參與反應(yīng),兩者的差別在于過渡態(tài)結(jié)構(gòu)中形成的氫鍵不同,前者認(rèn)為脯氨酸N上的質(zhì)子參與該氫鍵,后者則認(rèn)為是脯氨酸的羧基質(zhì)子參與氫鍵的生成.后三種烯胺機(jī)理均認(rèn)為烯胺經(jīng)Cc鍵的形成得到過渡態(tài)進(jìn)而產(chǎn)生S,S-3,而第一種機(jī)理中過渡態(tài)涉及的是C_進(jìn)攻面+RCHO10N鍵的形成得到甲醇胺而后得到,.3.Clemente和Houk111的密度泛函理論計(jì)算傾向于支持第四種反應(yīng)機(jī)理,即首先形成烯胺中間體6,再經(jīng)TS4形成,.3.分子間不對(duì)稱直接羥醛縮合反應(yīng)的機(jī)理,實(shí)驗(yàn)和理論研究均認(rèn)為酮和催化劑先加成形成烯胺中間體,然后烯胺從或re面進(jìn)攻醛形成過渡態(tài),最后脫去催化劑得到或型產(chǎn)物.量子化

18、學(xué)研究表明酮與催化劑反應(yīng)可生成順式一和反式一烯胺,從f和re面進(jìn)攻醛可獲得四種過渡態(tài)結(jié)構(gòu),其中CC鍵的形成和()_一HO氫鍵的形成是協(xié)同過程,過渡態(tài)結(jié)構(gòu)中并不存在脯胺酸N與羧基質(zhì)子之間的氫鍵,DMSO的存在極大地降低了酮和催化劑形成烯胺中間體的反應(yīng)活化能,使反應(yīng)容易進(jìn)行,并且能一定程度提高反應(yīng)的立體選擇性.環(huán)烷基酮類與醛的分子間不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)因環(huán)烷基酮類的特殊結(jié)構(gòu)使得生成的烯胺中間體進(jìn)攻醛時(shí)形成兩個(gè)手性中心,最終生成四種立體異構(gòu)產(chǎn)物.References1EvansD.A.Science1998,2一fD,420.2Lin,C.一W.:Cui,J.-G.;Su,J.-Y.Chin.J.Or

19、g.Chem.2伽2D.861(inChinese).(林翠梧,崔建國,蘇鏡娛,有機(jī)化學(xué),2000,20,861.)3Li,X.一H.:Li,C.Prog.Chem.2o03,15,202(inChinese).(李曉紅,李燦,化學(xué)進(jìn)展,:o03,15,202.)4LuX.一Y.Prog.Chem.1998.10,123(inChinese).(陸熙炎,化學(xué)進(jìn)展,1998,10,123.)5List,B.Tetrahedron2002,5I.5573.6List,B.;Lerner,R.A.;BarbasHI,C.F.J.Am.Chem.Soc.2咖.122.2395.7VignolN.;Li

20、st,B.J.Am.(Pm.Soc.21104,126,450.8Hirschmann,H.J.Bio1.Chem.196O,235,2762.9Hajos,Z.G.;Parrish,D.R.J.Org.Chem.1973,38,3244.10Hajos,Z.G.;Parrish,D.R.J.Org.Chem.1974,39,1612.11Clemente,F.R.;Houk,K.N.Angew.Chem.,lnt.Ed.2O04,.2.12Allemahem.Abstr.1971,75,129414】.Hajos,Z.G.;Parrish,D.R.Org.Chem.1974,39,1615.

21、Hajos,Z.G.20o2http:D2D90DJ.List,B.;Hoang,L.:Martin,H.J.Proc.Nat1.Acad.Sci.U.A.2OO4.101.5839.Agami.C.Bul1.Soc.Chim.n.1988,3,499.Agami.C.:Meynier,F.;Puchot,C.Tetrahedron1984,D,1031.Agami,C.:Levialles,J.:Sevese,H.Bul1.Soc.C.n1987,2,358.Hoang.L.:Bahmanyar,S.;Houk,K.N.;List,B.J.Am.Chem.Soc.2003,125,16.Sakthivel,K.;Notz,W.;Bui,T.;Barbas111,C.F.Am.Chem.Soc.2001,123,5260.List.B.:Pojarliev,P.:Castello,C.Org.Lett.2001,3,573.Notz.W.:List.B.Am.Chem.Soc.2伽l0,122,7386.List.B.Am.Chem.Soc.2000,122,9336.List.B.Synlett2001.1675.3738Bah