2020子宮內(nèi)膜與卵巢原發(fā)性雙癌的研究進(jìn)展(全文)

1、2020子宮內(nèi)膜與卵巢原發(fā)性雙癌的研究進(jìn)展(全文)摘要子宮內(nèi)膜與卵巢原發(fā)性雙癌(SEOC)是同期原發(fā)于子宮內(nèi)膜與卵 巢的兩個(gè)獨(dú)立性腫瘤，臨床上雖不多見，但由于現(xiàn)有病理診斷標(biāo)準(zhǔn)的局 限性，易誤診為轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌或轉(zhuǎn)移性卵巢上皮性癌；然而SEOC 與轉(zhuǎn)移性癌的治療及預(yù)后不盡相同，可能導(dǎo)致過度診斷與治療。雖然近 年來(lái)的分子研究提示，SEOC可能為轉(zhuǎn)移性腫瘤，但對(duì)于此類腫瘤"限 制性轉(zhuǎn)移"的機(jī)制尚無(wú)法闡明，也無(wú)法解釋其較轉(zhuǎn)移性腫瘤預(yù)后好的原 因，因此，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。本文從近年來(lái)SEOC的診斷、臨床病 理特征' 治療及預(yù)后、SEOC與Lynch綜合征的關(guān)系等相關(guān)研究進(jìn)

2、展進(jìn) 行綜述。女性生殖系統(tǒng)同期發(fā)生兩種或兩種以上原發(fā)性惡性腫瘤的概率為 1%2%，其中子宮內(nèi)膜與卵巢原發(fā)性雙癌(synchronous primary endometrial and ovarian cancer, SEOC )最常見，占 50% 70% 1 o 在所有原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者中約5%同時(shí)合并原發(fā)性卵巢上皮性癌 (卵巢癌)，所有原發(fā)性卵巢癌患者中約10%合并同期發(fā)生的子宮內(nèi) 膜癌2。SEOC通常局限于子宮與卵巢，且多為低級(jí)別腫瘤，因此， 被認(rèn)為是兩個(gè)獨(dú)立的原發(fā)性腫瘤，而不是轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌或轉(zhuǎn)移性 卵巢癌。SEOC在臨床上并不多見，常被誤診為m期子宮內(nèi)膜癌伴卵 巢轉(zhuǎn)移或ii期卵巢

3、癌伴子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移。然而,seoc與轉(zhuǎn)移性癌的治療 方案及預(yù)后完全不同。因此，區(qū)分腫瘤是早期的SEOC還是單癌轉(zhuǎn)移， 對(duì)于治療決策的制定以及預(yù)后的預(yù)測(cè)具有重要意義。現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)近 年 來(lái)SEOC的研究進(jìn)展綜述如下。-、SEOC的病理診斷與分子診斷(一)SEOC的病理診斷1985年,Ulbright和Roth 3 第1次提出了鑒別SEOC與 子宮 內(nèi)膜癌伴卵巢轉(zhuǎn)移的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)；之后，Scully等4將其進(jìn)一 步完善，制定了 SEOC病理診斷的8項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：(1 )兩個(gè)部位的癌灶無(wú)直接聯(lián)系；(2 )通常無(wú)或僅有子宮淺肌層浸潤(rùn)；(3 )無(wú)淋巴脈管間隙浸潤(rùn)(LVSI)；(4)腫瘤主要局限于卵巢實(shí)質(zhì)和子宮內(nèi)

4、膜，無(wú)卵巢表面浸潤(rùn)；(5)常伴子宮內(nèi)膜非典型增生；(6)腫瘤常局限于原發(fā)部位，或僅伴微小轉(zhuǎn)移；(7)可伴卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥；(8)兩處腫瘤的病理類型可相同，也可不同。大部分SEOC可據(jù)此明確診斷，但仍有小部分病例因病灶廣泛或病理特征不典型而無(wú)法確診,尤其當(dāng)兩處癌灶為相同病理類型時(shí)，診斷尤為困難，一定程度上受病理科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、取材是否準(zhǔn)確及主觀判斷的影響。目前，由于國(guó)際上缺乏更為客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，臨床上仍沿用此診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SEOC進(jìn)行診斷。(二)SEOC的分子診斷鑒于SEOC傳統(tǒng)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性，目前,大部分的分子研究 致力于探索可靠的分子檢測(cè)方法來(lái)彌補(bǔ)傳統(tǒng)病理診斷的不足，從而對(duì) 一些疑

5、難病例進(jìn)行精確診斷。1. SEOC子宮與卵巢的癌灶之間的克隆相關(guān)性檢測(cè)：近年來(lái)，相 關(guān)的分子研究主要聚焦于闡明SEOC子宮與卵巢的癌灶之間的克隆相 關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn),子宮和卵巢的癌灶中均出現(xiàn)線粒體DNA特異性突變， 表明這兩類腫瘤存在克隆相關(guān)性，提示其為轉(zhuǎn)移性腫瘤，可協(xié)助鑒別 SEOC與單癌轉(zhuǎn)移5 o Anglesio等6通過靶向和外顯子組測(cè)序 也發(fā)現(xiàn)，符合病理診斷標(biāo)準(zhǔn)的門例SEOC患者中，有10例子宮與卵巢 的癌灶之間存在克隆聯(lián)系，推測(cè)這些腫瘤細(xì)胞可能未經(jīng)歷細(xì)胞凋亡， 即從原發(fā)腫瘤組織脫離轉(zhuǎn)移至卵巢組織，并受其特定微環(huán)境的制約而 無(wú)法向卵巢以外的部位轉(zhuǎn)移，此種限制性轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象稱為“微環(huán)境限制

6、SEOC的這種特性與卵 巢癌沿體腔上皮廣泛種植不同，SEOC病灶通 常局限，可以通過手術(shù)完整切除，且預(yù)后較好。最近的1項(xiàng)研究也發(fā) 現(xiàn)，92% ( 46/50 )的SEOC具有克隆相關(guān)性，其分子圖譜與癌癥基 因組圖譜(TCGA )中子宮內(nèi)膜癌的分子圖譜極其相似，故認(rèn)為這些 SEOC實(shí)際上為轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌；然而，該研究卻未能解釋這部分SEOC患者預(yù)后較轉(zhuǎn)移性腫瘤好的原因7 o2.其他分子診斷方法:SEOC的其他分子檢測(cè)方法包括微衛(wèi)星不穩(wěn) 定性（MSI）、基因雜合性缺失、免疫組化法以及p-catenin. PTEN和 PIK3cA基因突變篩查等，有助于協(xié)助診斷SEOCo研究顯示，在SEOC 中MS

7、I出現(xiàn)的概率是原發(fā)性單癌的2倍，伴隨著 高頻率的PTEN基因 和p-catenin基因突變8;與單發(fā)的卵巢子宮內(nèi)膜樣癌相比,SEOC患 者出現(xiàn)PTEN蛋白缺失的概率更高（分別為29%、52% ） 9 。Yang等10 對(duì)SEOC進(jìn)行全基 因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，12例患者的子宮內(nèi) 膜和卵巢的癌灶均檢測(cè)出PTEN、ARID1A、PIK3cA和FGFR2基因突 變，但這些基因在兩處腫瘤中的表達(dá)并不相同，提示兩處腫瘤并非是同 一起源。盡管近年來(lái)的分子研究顯示，大多數(shù)SEOC具有克隆相關(guān)性，提出 SEOC實(shí)際上為轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的假說(shuō)，但卻未闡明此類腫癖'限制 性轉(zhuǎn)移”的機(jī)制，而且也無(wú)法解釋這部分SEO

8、C患者的預(yù)后較單癌轉(zhuǎn)移 患者好的原因。因此，盡管分子檢測(cè)對(duì)SEOC有舂一定的輔助診斷價(jià) 值，但需結(jié)合臨床病理檢查結(jié)果，避免過度診斷與治療。二、SEOC的臨床病理特征1 .發(fā)病較年輕，多為絕經(jīng)前及未生育婦女：與原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌和 原發(fā)性卵巢癌相比，SEOC患者的發(fā)病較年輕。研究顯示，原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌診斷時(shí)的平均年齡為63-68歲11 ,且71%發(fā)生于絕經(jīng)后婦女 12 ;原發(fā)性卵巢癌診斷時(shí)的平均年齡為60歲，且52%為60歲以上的絕經(jīng)后婦女13 。然而，SEOC發(fā)病較年輕,平均年齡為4851歲, 且13%21 %的患者S40歲，53%68%為絕經(jīng)前婦女，未生育婦女占 30%37% 14-16 o因

9、SEOC患者有明顯的臨床特點(diǎn)，包括年齡較 輕、絕經(jīng)前狀態(tài)及未生育等，因而有研究推測(cè)，SEOC的發(fā)生可能與體 內(nèi)性激素水平有關(guān)15。SEOC最常見的臨床癥狀為異常子宮出血（58%-73% ），其次是腹痛、盆腔包塊及腹脹等:14,16 o2 .缺乏特異性腫瘤標(biāo)志物，影像學(xué)檢查可協(xié)助診斷：SEOC患者術(shù) 前血清CA125水平可升高，而其他腫瘤標(biāo)志物如人附睪分泌 蛋白4、 癌胚抗原及AFP等在研究中未見報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，25%73%的 SEOC患者術(shù)前血清CA125水平升高，中位數(shù)為107-150 kU/L 14, 16。然而，轉(zhuǎn)移性卵巢癌或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌也可出現(xiàn)血清CA125 水平升高，因此，術(shù)前血

10、清CA125水平對(duì)于鑒別SEOC與單癌轉(zhuǎn)移缺 乏特異性。手術(shù)前的影像學(xué)檢查對(duì)于SEOC的預(yù)判有一定的意義。研究顯 示, 78%的SEOC卵巢病灶直徑5 cm 2,且SEOC的卵巢病 灶顯著大于 子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移至卵巢者（分別為13.1.5.3 cm ），而CT檢查有助于發(fā) 現(xiàn)SEOC的卵巢病灶17。超聲檢查發(fā)現(xiàn)，盡管SEOC與子宮內(nèi)膜癌伴 卵巢轉(zhuǎn)移的卵巢包塊通常均呈實(shí)性，但前者以單側(cè)更多見（分別為74%、53%）；而且SEOC子宮內(nèi) 膜病灶最大徑線的中位數(shù)小于子宮內(nèi)膜癌伴 卵巢轉(zhuǎn)移者（分別為2.9、5.2 cm ） 18 o3 .腫瘤組織分化好，子宮內(nèi)膜樣癌最常見：SEOC診斷時(shí)通常期別 較早，

11、多為低級(jí)別腫瘤。SEOC中，子宮內(nèi)膜癌I期占90% , G1G2占 70%86%, 81 %83%無(wú)子宮肌層浸潤(rùn)或僅有淺肌層 浸潤(rùn)，深肌層浸潤(rùn) 少見；卵巢癌I期占73% , G1G2占65%80%。SEOC中子宮內(nèi)膜樣 癌為最常見的病理類型，其在子宮內(nèi)膜癌中的發(fā)生率為70%90%,在 卵巢癌中的發(fā)生率為44%-63%，其余病理類型為漿液性癌、透明細(xì)胞 癌或混合型等，其中子宮內(nèi)膜癌與卵巢癌為相同病理類型者占60% 72%14-16 oSEOC合并卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥者占27%37%6,15； SEOC有LVSI者占21%41%，為預(yù)后不良的征象14, 16。二、SEOC的冶療及預(yù)后1 .手術(shù)為首

12、選治療方案，術(shù)后輔助治療值得關(guān)注：對(duì)于SEOC的治 療，缺乏統(tǒng)一的治療指南。目前，國(guó)際上公認(rèn)以手術(shù)治療為主，行全面 分期手術(shù)，包括子宮全切除+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除土腹主動(dòng)脈 旁淋巴結(jié)切除+大網(wǎng)膜切除術(shù)+腹水細(xì)胞學(xué)檢查；對(duì)于子宮內(nèi)膜癌侵犯子 宮頸間質(zhì)者行改良廣泛性或廣泛性子宮切除術(shù)14,19-20 o其手術(shù)方 式的選擇與現(xiàn)有的原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌及原發(fā)性卵巢癌的手術(shù)原則一致 21-22 o此外，因SEOC好發(fā)于年輕女性，1/2以上發(fā)病時(shí)未絕經(jīng), 這部分患者中部分首診時(shí)為子宮內(nèi)膜癌，手術(shù)后病理檢查才發(fā)現(xiàn)SEOC的存在。然而，有研究顯示，84%的SEOC可通過術(shù)前的CT檢查或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)17,因

13、此，對(duì)于年輕的子宮內(nèi)膜癌希望保留卵巢者，術(shù) 前對(duì)卵巢進(jìn)行充分的影像學(xué)評(píng)估與術(shù)中全面探查對(duì)于手術(shù)決策的制定 至關(guān)重要。近年來(lái),SEOC患者初始手術(shù)后輔助治療與否及其治療方案的選擇, 通常取決于子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌各自的手術(shù)病理分期及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。盡管 各研究所采用的輔助治療方案不盡相同，但1項(xiàng)多中心研究建議,SEOC 化療方案為紫杉醇+卡鉗(TC)方案，對(duì)于子宮內(nèi)膜癌II期及以上者需補(bǔ) 充放療23。在1項(xiàng)關(guān)于SEOC的研究中，僅病理類型均為子宮內(nèi)膜 樣癌的I期G1子宮內(nèi)膜癌及I a期卵巢癌的SEOC患者術(shù)后未輔助治 療，其余81%( 25/31 )的患者術(shù)后輔助化療，10% ( 3/31 )的患者術(shù)后

14、輔 助放化療；且 該研究顯示，患者年齡55歲、絕經(jīng)、G2G3的子宮內(nèi) 膜癌' 大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移及有腫瘤殘留的SEOC患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，建議術(shù) 后 補(bǔ)充化療或放療以改善預(yù)后24 o在另1項(xiàng)對(duì)43例SEOC患 者 的研究中，除兩處癌灶均為la. lb期的患者外，65%的患者 術(shù)后需輔以 6個(gè)療程的化療，12%的患者術(shù)后輔助放化療；然而，該研究也發(fā)現(xiàn), 與未輔助治療者相比，術(shù)后輔助治療的SEOC患者的預(yù)后較差，但考 慮與這部分患者合并mIV期卵巢癌或病理類型為非子宮內(nèi)膜樣癌有 關(guān)14。另1項(xiàng)研究通過生存分析也顯示,術(shù)后輔助治療并非影響SEOC 患者預(yù)后的獨(dú)立因素16 o因此，對(duì)于SEOC患者術(shù)后

15、輔助治療的 作用尚存在爭(zhēng)議。由于目 前國(guó)內(nèi)外針對(duì)SEOC的研究多為小樣本量的回顧性研究，初始手術(shù)冶療后輔助治療與否及輔助治療方案的不同等, 對(duì)SEOC預(yù)后 的影響尚有待深入研究證實(shí)。2.病理類型為子宮內(nèi)膜樣癌的患者預(yù)后良好：由于SEOC患者診斷 時(shí)通常為早期，病理類型多為子宮內(nèi)膜樣癌，腫瘤組織分化好，因此， 總體預(yù)后較好。研究顯示,SEOC患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS ）為 65%69% ,5年總生存率（OS）為80%86% , 5年復(fù)發(fā)率約為8% :2, 14, 16;其預(yù)后優(yōu)于子宮內(nèi)膜癌伴卵 巢轉(zhuǎn)移19,24。SEOC子宮內(nèi) 膜與卵巢均為I期子宮內(nèi)膜樣 癌者與單發(fā)的I期子宮內(nèi)膜樣癌或單發(fā)

16、的 I期卵巢子宮內(nèi)膜樣癌患者相比,生存結(jié)局相當(dāng)25-26 ,前者的10年 OS高達(dá)86%25,27 。研究也發(fā)現(xiàn)，SEOC子宮內(nèi)膜與卵巢均為子宮內(nèi)膜樣 癌的患者預(yù)后良好，其3年無(wú)疾病生存率（92%）優(yōu)于其他病理類型 的患者（子宮內(nèi)膜樣癌與卵巢漿液癌或透明細(xì)胞癌的患者為57%,非 子宮內(nèi)膜樣癌與卵巢漿液癌或透明細(xì)胞癌的患者為36% ） 28 。3.影響預(yù)后的因素：影響預(yù)后的因素各研究報(bào)道不一。簡(jiǎn)而言之, 腫瘤的期別、病理類型' 病理分化程度、 初始手術(shù)能否達(dá)到滿意減瘤 及LVSI等是影響SEOC患者預(yù)后的重要因素。研究顯示，SEOC患者 處于疾病早期' 術(shù)中達(dá)到滿意減瘤及LVSI

17、陰性29、病理類型為 子宮內(nèi)膜樣癌14,28 的患者，預(yù)后較好。而SEOC中卵巢癌為HIV 期16,30、子宮內(nèi)膜和卵巢的癌灶均為G3及LVSI陽(yáng)性14、病理類型為非子宮內(nèi)膜樣癌及淋巴結(jié)受累31 的患者，則預(yù)后不四、SEOC與Lynch綜合征的關(guān)系Lynch綜合征，即遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征，是常染色體 顯性遺傳的家族性腫瘤綜合征，由DNA錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)突變 導(dǎo)致。Lynch綜合征患者除具有較高的結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)外，其一 生中子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)40%60%，且具有一定的卵巢癌發(fā) 病風(fēng)險(xiǎn)(10%12%) 32。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，19% ( 7/37 )的 Lynch綜合征相關(guān)卵巢癌患者可合并同期發(fā)生的 子宮內(nèi)膜癌33 ; Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者中，SEOC發(fā)生率也高達(dá)22% (8/37) 34。研究也顯示，28% ( 1 3/46 )的SEOC患者子宮內(nèi)膜和卵巢的腫 瘤中均發(fā)現(xiàn)MMR蛋白表達(dá)缺失20。因此，應(yīng)重視SEOC患者Lynch 綜合征相關(guān)MMR蛋 白聯(lián)合MSI檢測(cè)，并評(píng)估其腫瘤家族史，避免 Lynch綜合征的漏診，并對(duì)Lynch綜合征相