GMP原理--碩士研究生專用

1、2021/8/61GMP(GMP(G GX XP P) )原理原理 中國藥科大學(xué)中國藥科大學(xué) 20162016年年9 9月月2021/8/62 第一講第一講 導(dǎo)論導(dǎo)論一、一、CibaCiba種的種的果果2021/8/63二、格侖蘭蘇二、格侖蘭蘇制藥制藥廠廠(Chemie Gr(Chemie Gr nenthal)nenthal) 2021/8/64三、美國三、美國FDAFDA的的-弗蘭西斯弗蘭西斯凱爾西凱爾西(Frances (Frances Oldham Kelsey)Oldham Kelsey) 2021/8/65四、美國四、美國FDAFDA的連續(xù)舉措的連續(xù)舉措(一一) 兩種證明材料兩種證

2、明材料2021/8/66（二）藥品廣告申請與（二）藥品廣告申請與ADRADR報告與監(jiān)測制度報告與監(jiān)測制度 2021/8/672021/8/68（三）（三）INDIND與與NDANDA制度制度2021/8/69（四）實行（四）實行GMPGMP制度制度2021/8/610 第二講第二講 質(zhì)量與質(zhì)量管理質(zhì)量與質(zhì)量管理一、質(zhì)量的概念一、質(zhì)量的概念（一）（一）美國美國的質(zhì)量定義的質(zhì)量定義2021/8/611（二（二）德國德國（歐洲）的質(zhì)量定義（歐洲）的質(zhì)量定義2021/8/612（三（三）ISOISO的質(zhì)量定義的質(zhì)量定義2021/8/613（四（四）理論理論的質(zhì)量觀的質(zhì)量觀2021/8/614二、質(zhì)量管

3、理二、質(zhì)量管理（一（一）手工或生產(chǎn)者的質(zhì)量管理手工或生產(chǎn)者的質(zhì)量管理同修仁德，濟(jì)世養(yǎng)生同修仁德，濟(jì)世養(yǎng)生品味雖貴必不敢減物力，炮制雖品味雖貴必不敢減物力，炮制雖繁必不敢省人工繁必不敢省人工仁德誠信仁德誠信誠信是價值的根基，仁德是立身誠信是價值的根基，仁德是立身的根本的根本2021/8/615（二（二）檢驗者的質(zhì)量管理檢驗者的質(zhì)量管理 2021/8/616（三（三）基于風(fēng)險管理檢驗者的質(zhì)量管理基于風(fēng)險管理檢驗者的質(zhì)量管理 2021/8/617（四（四）全面質(zhì)量管理全面質(zhì)量管理2021/8/618（五（五）全面質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)化管理全面質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)化管理 2021/8/619GXPGXP是現(xiàn)代生產(chǎn)力發(fā)

4、展的必然要求是現(xiàn)代生產(chǎn)力發(fā)展的必然要求GXPGXP是現(xiàn)代質(zhì)量管理發(fā)展的產(chǎn)物是現(xiàn)代質(zhì)量管理發(fā)展的產(chǎn)物GXPGXP不是廣泛意義上的法律規(guī)范不是廣泛意義上的法律規(guī)范GXPGXP不是道德規(guī)范不是道德規(guī)范2021/8/620三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2021/8/621（二）質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)（二）質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn) 2021/8/622（三）（三）QM QA QC QM QA QC 與與GMPGMP2021/8/623 第三講第三講 基于風(fēng)險管理的驗證基于風(fēng)險管理的驗證一、風(fēng)險與風(fēng)險管理一、風(fēng)險與風(fēng)險管理（一）風(fēng)險（一）風(fēng)險 風(fēng)險（Risk），是指因目標(biāo)的不

5、確定性所造成的影響。 2021/8/624 （二）（二）質(zhì)量風(fēng)險（Quality Risk），則是指損害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。其中，損害（Harm）是指對健康的傷害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量或有效性降低造成的傷害；嚴(yán)重性則是指對危害所可能造成后果的衡量。2021/8/625 （三）風(fēng)險管理 風(fēng)險管理風(fēng)險管理（Risk Management），是指風(fēng)險管理是指如何在一個肯定有風(fēng)險的環(huán)境里把風(fēng)險減至最低或可接受水平的管理過程。2021/8/626（四）藥品質(zhì)量風(fēng)險管理 藥品質(zhì)量風(fēng)險管理藥品質(zhì)量風(fēng)險管理（Quality Risk Management，簡稱QRM），根據(jù)ICH Q9的定義，是指在整個產(chǎn)品

6、生命周期內(nèi)，對質(zhì)量風(fēng)險識別、評估、控制、溝通、回顧的系統(tǒng)過程。質(zhì)量風(fēng)險管理的目標(biāo)也是將風(fēng)險減至最低或可接受水平。2021/8/6272021/8/628二、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理工具二、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理工具 （一）定性工具（一）定性工具 1. 1.基準(zhǔn)比較基準(zhǔn)比較(Benchmarks)(Benchmarks) A廠a產(chǎn)品染菌率23%25%24%28%20%22%23%A廠b產(chǎn)品染菌率14%15%11%16%14%13%14%B廠a產(chǎn)品染菌率5%4%6%5%4%6%5%B廠b產(chǎn)品染菌率5%6%5%7%6%4%5%C廠a產(chǎn)品染菌率8%7%6%7%7%8%6%C廠b產(chǎn)品染菌率11%10%11%9%10%

7、11%10%D廠b產(chǎn)品染菌率7%8%6%7%8%7%8%D廠b產(chǎn)品染菌率8%9%7%8%8%7%9%E廠a產(chǎn)品染菌率11%12%12%11%13%11%12%E廠b產(chǎn)品染菌率5%4%6%5%5%4%5%F廠a產(chǎn)品染菌率10%9%11%10%9%9%9%F廠b產(chǎn)品染菌率5%5%6%5%6%5%7%G廠a產(chǎn)品染菌率11%10%10%9%10%11%9%G廠b產(chǎn)品染菌率6%6%5%5%6%5%7%2021/8/629 2.2.魚骨圖魚骨圖C3,C4,D7B2,B5A2,D5B1,B4C2,C5D1A4,A5,D1D4A3D2 D8B3A1, C1B6, D6A6, D3人為因素資金因素方法因素考評因

8、素條件限制因素培訓(xùn)效果不好2021/8/630 3. 核對清單核對清單(Checklists)檢查項目是否1是否來自合格供應(yīng)商2是否帶有廠家COA3是否是正確的品種4是否是正確的規(guī)格5是否是正確的包裝6是否包裝完好，清潔，沒有破損7抽查數(shù)量是否在可接受范圍8是否有正確的采購核銷單9是否指定唯一編號10是否完成請檢單11是否放置于待驗隔離區(qū)域2021/8/631 4.4.控制圖控制圖(Control Charts)(Control Charts)4.14.24.34.44.54.64.74.804.94.104.114.124.134.147.427.417.297.187.367.497.33

9、7.517.427.297.367.367.197.44.154.164.174.184.194.204.214.224.234.244.254.2604.274.287.317.387.237.567.37.217.37.457.347.447.57.37.217.192021/8/632 5.5.直方圖直方圖(Histogram)(Histogram)QA141210QC8910生產(chǎn)445物控553設(shè)備設(shè)施766包裝標(biāo)簽3342021/8/633 6.6.帕累托圖帕累托圖(Pareto Chart)(Pareto Chart)1閥門墊圈破損10010049.50%49.50%2接種操作污染

10、7017034.65%84.15%3無菌過濾器破損101804.95%89.10%4培養(yǎng)基滅菌不徹底91894.46%93.56%5加料滅菌不徹底71963.47%97.02%6其它62022.97%100.00%2021/8/634（二）定量工具（二）定量工具1.1.風(fēng)險排序和過濾（風(fēng)險排序和過濾（RR&FRR&F）2021/8/635對產(chǎn)品質(zhì)量存在高潛在影響中等風(fēng)險高風(fēng)險高風(fēng)險對產(chǎn)品質(zhì)量存在中潛在影響中等風(fēng)險中等風(fēng)險高風(fēng)險對產(chǎn)品質(zhì)量存在低潛在影響低風(fēng)險低風(fēng)險中等風(fēng)險病人的潛在傷害-10至+10+5不符合項發(fā)生的可能性-3至+3-2檢測偏差的能力-5至+5+3員工水平的符合性

11、-3至+3-1+52021/8/636 2.2.故障樹分析（故障樹分析（FTAFTA）2021/8/637 集:從最普遍的意義上說，集就是具有某種共同可識別特點(diǎn)的項(事件)的集合。這些共同特點(diǎn)使之能夠區(qū)別于他類事物。 并集:把集合A的元素和集合B的元素合并在一起，這些元素的全體構(gòu)成的集合叫做A與B的并集，記為AB或A+B。若A與B有公共元素，則公共元素在并集中只出現(xiàn)一次。 例若A=a、b、c、d;B=c、d、e、f; AB= a、b、c、d、e、f。 交集： 兩個集合A與B的交集是兩個集合的公共元素所構(gòu)成的集合，記為AB或AB。根據(jù)定義，交是可以交換的，即AB。 例若A=a、b、c、d;B=c

12、、d、e; 則AB=c、d。 補(bǔ)集： 在整個集合()中集合A的補(bǔ)集為一個不屬于A集的所有元素的集。補(bǔ)集又稱余，記為A或A2021/8/638 布爾代數(shù)用于集的運(yùn)算，與普通代數(shù)運(yùn)算法則不同。它可用于故障討分析，布爾代數(shù)可以幫助我們將事件表達(dá)為另一些基本事件的組合。將系統(tǒng)失效表達(dá)為基本元件失效的組合。演算這些方程即可求出導(dǎo)致系統(tǒng)失效的元件失效組合(即最小割集)，進(jìn)而根據(jù)元件失效概率，計算出系統(tǒng)失效的概率。布爾代數(shù)規(guī)則如下(X、Y代表兩個集合): (1)交換律:XY=YX X+Y=Y+X (2)結(jié)合律:X(Y Z)=(X Y)Z，X+(Y+Z)=(X+Y)+Z (3)分配律:X(Y+Z)=X Y+X

13、Z， X+(YZ)=(X+Y)(X+Z) (4)吸收律:X(X+Y)=X,X+(XY)=X (5)互補(bǔ)律:X+X =1，XX =(表示空集) (6)冪等律:XX=X，X+X=X (7)狄摩根定律:(xY) =X+Y，(X+Y) =XY (8)對合律:(X)=X (9)重疊律:X+XY=X+Y=Y+Y X2021/8/6392021/8/6402021/8/6413.危害與可操作性分析（HAZOP）沒有或無無清潔劑加入相反清潔劑附帶有害的危害更多加入了過多的清潔劑其他加入了錯誤的清潔劑更少加入了過少的清潔劑（污物難以有效去除）早加入清潔劑過早部分遺漏了關(guān)鍵清潔組分（如表面活性劑）晚加入清潔劑過晚

14、2021/8/6422021/8/643 4 4. .危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCPHACCP）關(guān)鍵控制點(diǎn)CCP危害關(guān)鍵限值CL監(jiān)控糾正措施記錄驗證對象方法頻率人員混合混合不均勻,引入雜質(zhì)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)&客戶要求(如含量RSD5)混合機(jī)確定取樣點(diǎn)，測各點(diǎn)含量及RSD每批操作人員，質(zhì)檢人員操作人員加強(qiáng)培訓(xùn)；適當(dāng)增加混合時間和驗證；加強(qiáng)清潔，清場和清潔驗證培訓(xùn)記錄；驗證記錄，清潔記錄；生產(chǎn)記錄審核經(jīng)糾正后的混合效果及相關(guān)記錄數(shù)據(jù)，評價糾正結(jié)果。2021/8/644三、三、GMP學(xué)習(xí)過程注意的問題學(xué)習(xí)過程注意的問題（一）完整的體系（二）科學(xué)的理念（三）持續(xù)改進(jìn)的思維方式（四

15、）關(guān)于實踐教學(xué)的思考2021/8/645三、三、GMP學(xué)習(xí)過程注意的問題學(xué)習(xí)過程注意的問題（一）完整的體系（二）科學(xué)的理念（三）持續(xù)改進(jìn)的思維方式（四）關(guān)于實踐教學(xué)的思考2021/8/646三、三、GMP學(xué)習(xí)過程注意的問題學(xué)習(xí)過程注意的問題（一）完整的體系（二）科學(xué)的理念（三）持續(xù)改進(jìn)的思維方式（四）關(guān)于實踐教學(xué)的思考2021/8/647三、三、GMP學(xué)習(xí)過程注意的問題學(xué)習(xí)過程注意的問題（一）完整的體系（二）科學(xué)的理念（三）持續(xù)改進(jìn)的思維方式（四）關(guān)于實踐教學(xué)的思考2021/8/648三、三、GMP學(xué)習(xí)過程注意的問題學(xué)習(xí)過程注意的問題（一）完整的體系（二）科學(xué)的理念（三）持續(xù)改進(jìn)的思維方式（四）關(guān)于實踐教學(xué)的思考2021/8/649三、三、GMP學(xué)習(xí)過程注意的問題學(xué)習(xí)過程注意的問題（一）完整的體系（二）科學(xué)的理念（三）持續(xù)改進(jìn)的思維方式（四）關(guān)于實踐教學(xué)的思考2021/8/650 （三）風(fēng)險管理 風(fēng)險管理（Risk Management），是指風(fēng)險管理是指如何在一個肯定有風(fēng)險的環(huán)境里把風(fēng)險減至最低或可接受水平的管理過程。 （四）藥品質(zhì)量風(fēng)險管理 藥品質(zhì)量風(fēng)險管理藥品質(zhì)量風(fēng)險管理（Quality Risk Management，簡稱