不同他汀類藥物的分類比較學(xué)習(xí)資料

1、不同他汀類藥物的分類比較動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD ）是導(dǎo)致老年人死亡和影響生活治療的 主要疾病，隨著年齡的增長，ASCVD的發(fā)病率和死亡率逐漸增加。血脂異常作 為ASCVD事件的獨立危險因素，控制血脂水平已成為當前預(yù)防與治療ASCVD的主要方式。臨床常規(guī)檢驗提供的血脂參數(shù)主要包括總膽固醇 （TC）、高密度脂蛋 白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇 （VLDL-C）與甘油三酯（TG）。其中LDL-C水平與ASCVD的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性最 大，LDL可通過血管內(nèi)皮進人血管壁內(nèi)，在內(nèi)皮下滯留的LDL被修飾成氧化型LDL,后者被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞

2、，泡沫細胞不斷增多融合，構(gòu)成動脈 粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心。因此，應(yīng)將 LDL-C作為控制血脂異常的主要干預(yù)靶 點。他汀類藥物能明顯的降低 LDL,顯著改善患者預(yù)后，具有最充分的臨床研 究證據(jù)，是被國內(nèi)外各大指南推薦首選的調(diào)脂藥物。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶 A （HMG-CoA）還原酶抑制劑，可抑制內(nèi) 源性膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶降低膽固醇和脂蛋白水平，同時還可 增加肝臟細胞表面LDL受體以增強LDL的攝取和分解代謝，減少體內(nèi)LDL水 平，從而通過上述藥理機制發(fā)揮調(diào)脂作用。本院常用的他汀類藥物有氟伐他?。▉?適可）、普伐他?。ǜ焕⑿练ニ。ㄊ娼抵?、阿托伐他汀（阿樂、尤

3、佳、 立普妥）和瑞舒伐他?。啥ǎ┑?。本文通過不同他汀類藥物的作用強度、藥動 學(xué)特征、不良反應(yīng)等方面來介紹各藥物的特點，以保障他汀類藥物的合理應(yīng)用。1 .作用強度：膽固醇治療的目標值根據(jù)患者具體病情需使LDL-C降低至1.8、2.6或3.4mmol/L （詳見相關(guān)指南）。不同他汀類藥物降LDL-C強度差異明 顯，以LDL-C降幅38%為例，每日需氟伐他汀80mg、普伐他汀40mg、辛伐他 汀20mg、阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg。結(jié)合本院各他汀藥物劑量和常 規(guī)用法用量（富利他之20mg, qn；來適可40mg, qn；舒降之20mg, qn；阿樂、 立普妥20mg, qd,尤佳10mg

4、, qd;可定10mg, qd）,可推算普伐他汀（富利他 之）、氟伐他汀（來適可）具有低強度的降脂作用（使 LDL-C降低30%）,而辛 伐他?。ㄊ娼抵?、阿托伐他汀（阿樂、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他?。啥ǎ?具有中等強度的降脂作用（使 LDL-C降低30-50%）?？梢娡葎┝克☆愃幬?的降脂強度順序：瑞舒伐他汀 阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀。我 國人群平均膽固醇水平較低，大多數(shù)患者經(jīng)過中等強度甚至低強度的他汀類藥物 治療即可使LDL-C達標，故臨床應(yīng)用中需根據(jù)患者具體病情選擇合適種類的他 汀藥物，防止降脂強度過大，增加不良反應(yīng)發(fā)生率。2 .藥動學(xué)特征2.1 吸收和分布：各他汀類藥物

5、口服后均吸收迅速，肝臟中的濃度明顯高于 其他非靶器官。其中普伐他汀、瑞舒伐他汀為水溶性他汀，氟伐他汀、辛伐他汀、 阿托伐他汀為脂溶性他汀，各藥物的相對親脂性順序大致為辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀。一般而言，脂溶性高的他汀易通過細胞 膜而起到抑制細胞合成膽固醇的作用，生物利用度高；水溶性高的他汀溶解性好， 能通過肝細胞的主動轉(zhuǎn)運選擇性進入肝細胞，發(fā)揮降血脂作用，有肝/肌細胞的選擇性。各他汀藥物的血漿蛋白結(jié)合率，除普伐他?。?53%）外均大于90%。2.2 代謝：各他汀大多數(shù)在在肝臟中經(jīng) P450酶系統(tǒng)代謝，其中辛伐他汀、阿 托伐他汀主要經(jīng)P3A4酶代謝，氟伐他汀主要經(jīng) P2c9酶

6、代謝，瑞舒伐他汀主要 經(jīng)P2c9和P2c19酶代謝，而普伐他汀可硫酸化為無活性產(chǎn)物故不經(jīng)P450酶系統(tǒng)代謝。由于代謝方式的不同，當應(yīng)用經(jīng) P3A4酶代謝的辛伐他汀、阿托伐他汀 時，需避免與P3A4酶強抑制劑如氟康唾、紅霉素、克拉霉素、環(huán)抱菌素合用， 以免降低他汀消除，提高他汀血藥濃度，增加不良反應(yīng)發(fā)生率。氟伐他汀、瑞舒 伐他汀較少與經(jīng)P450系統(tǒng)代謝的藥物發(fā)生明顯相互作用，而普伐他汀由于不經(jīng) P450酶代謝，故無上述不良藥物相互作用。2.3 排泄：氟伐他汀、阿托伐他汀主要經(jīng)膽道排泄，普伐他汀、辛伐他汀、 瑞舒伐他汀主要經(jīng)糞便排泄。氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀半衰期均小于5小時，阿托伐他汀和瑞舒

7、伐他汀半衰期均大于14小時。由于膽固醇合成高峰在夜間，故對于半衰期較短的他汀，需晚上服用才可發(fā)揮降脂作用，而阿托伐他汀 和瑞舒伐他汀半衰期長，可在一天內(nèi)任意時間服用，均可保證充分的藥理活性。3 .不良反應(yīng)3.1 肝損傷：在所有接受他汀治療患者中，約1-2%出現(xiàn)肝酶（ALT、AST） 水平升高超過正常值上限3倍，停藥后肝酶水平即可下降，機制可能是因該類藥 物引起肝細胞膜結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致肝酶的滲漏有關(guān)。建議患者在他汀治療開始后4-8周復(fù)查肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6-12個月復(fù)查1次；如AST或ALT 超過3倍正常上限值，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常。肝 損傷總的不良反應(yīng)風(fēng)險依

8、次是瑞舒伐他汀 阿托伐他汀辛伐他汀 普伐他汀 弋氟伐他汀，提示降脂效果越強，肝臟毒性也越大。3.2 肌肉毒性：他汀肌毒性的可能機制包括：（1）引起肌細胞線粒體內(nèi)的輔 酶Q10缺乏，細胞代謝紊亂；（2）影響細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修 飾或激活。建議在開始他汀治療前檢測肌酸激酶（CK）,在服用他汀類藥物期間 出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時，應(yīng)及時監(jiān)測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療。服用他汀易發(fā)肌病的高風(fēng)險人群包括：高齡、女 性患者；體型瘦小、虛弱者；多系統(tǒng)疾病，如甲減、糖尿病、慢性腎功能不全； 特殊狀態(tài)，如感染、創(chuàng)傷、圍術(shù)期、強體力勞動；特殊人群，如既往降脂治療有

9、 肌痛或肌痛家族史、有CK升高史；藥物因素，如與P450酶抑制劑合用、與其 他降脂藥物合用、大劑量應(yīng)用他汀。肌肉毒性（橫紋肌溶解、肌病、肌炎、肌痛） 發(fā)生率依次為辛伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀。3.3 血糖升高：他汀引發(fā)肌細胞、脂肪細胞、胰島 B細胞中的線粒體功能障 礙，導(dǎo)致胰島素分泌減少，并增加外周胰島素抵抗，引起血糖升高。他汀對心血 管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險之比是9: 1,他汀類藥物對心血管疾病的保護作用遠大于新增糖尿病風(fēng)險。3.4 認知功能改變和神經(jīng)系統(tǒng)損害： 如患者在他汀治療過程中出現(xiàn)周圍神經(jīng) 病變的癥狀，應(yīng)做系統(tǒng)性評估，以排除繼發(fā)原因。如果未發(fā)現(xiàn)其他原因，可終止 他汀治療3-6個月，以明確周圍神經(jīng)病變的癥狀是否與他汀治療有關(guān)。3.5 腎功異常：嚴重的腎功能不全是他汀相關(guān)性肌病（如橫紋肌溶解癥）的 易患因素之一，同時，他汀所致的急性腎功能衰竭又常常與橫紋肌溶解導(dǎo)致急性 腎小管壞死密切相關(guān)。慢性腎臟疾病不是使用他汀的禁忌證。 然而，應(yīng)根據(jù)腎功 能不全的嚴重程度調(diào)整某些他汀劑量。對于腎小球濾過率30ml/min/1.73m2的患 者，辛伐他汀、氟伐他汀和瑞