中藥制劑與納米技術(shù)

1、中藥制劑與納米技術(shù) DOC91前言 中醫(yī)藥學(xué)是我國傳統(tǒng)優(yōu)秀文化的珍寶，為中華民族的生存與繁育 作出 了不可磨滅的奉獻(xiàn)。然而，由于各種緣故，中藥的進(jìn)展嚴(yán)峻地滯后于時(shí) 代 的進(jìn)展，中藥現(xiàn)代化已取得共識。我國參加 WTO 后，對知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù) 將 逐步與國際接軌， 藥物研究轉(zhuǎn)向以獨(dú)立自主開發(fā)為主的新的歷史時(shí)期。 中 藥 作為我國的特色，在人才、資源等方面均擁有明顯的優(yōu)勢。如何將各種高新技術(shù)及時(shí)地引入現(xiàn)代中藥研究，充分發(fā)揮中藥在臨床治療上的優(yōu)勢，提升我國中藥產(chǎn)業(yè)綜合技術(shù)水平、增強(qiáng)國際竟?fàn)幜υ诋?dāng)前形勢下顯得尤為 緊迫。納 米技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑確實(shí)是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的途徑之一納米載藥系統(tǒng)具有藥物可控性、緩釋

2、性和靶向性，可提升藥物的生物利用度、降低用藥量、減少藥物毒副作用，故已成為國際藥物研制中的熱點(diǎn)和前沿。納米載藥系統(tǒng)要緊采納聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體和微乳等載藥系統(tǒng)。利用納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢，開發(fā)中藥納米新制劑，可望解決中藥劑型存在的某些咨詢題。中藥作用的物質(zhì)根底來自于中藥中的活性成分，這些化學(xué)成分可能是 某 單一化合物 即有效成份 ，也有可能是所提取的某一有效部位或有效部位 群， 有些中藥甚至以全藥入藥。關(guān)于從中藥中提取的單一有效成份如紫杉 醇、喜 樹堿等而言，其納米化制備類似于合成藥，因而其研究在技術(shù)上相 對較易實(shí) 現(xiàn)。納米載藥系統(tǒng)在這方面的應(yīng)用已有一些報(bào)道，目前這類藥物 已有多種

3、制 劑進(jìn)入臨床研究時(shí)期。從目前的情形來看，能夠大量獲得單一 有效成份的中 藥并不多，這就意味著納米載藥系統(tǒng)在這一層次上的應(yīng)用受 到一定限制。中 藥有效部位為要緊活性成份的制劑占有相當(dāng)比例，這一方 面表達(dá)了中藥多成 份、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，同時(shí)具有原料較有效成份容易獲得， 本錢相對低廉的特 點(diǎn)。因此，以有效部位作為納米載藥系統(tǒng)在中藥研究中 的切入點(diǎn)無疑具有更 現(xiàn)實(shí)的意義。關(guān)于中藥有效部位，由于其組成的多樣 性其納米化制備是較復(fù) 雜的，要研究的咨詢題還專門多。利用其結(jié)構(gòu)或性 質(zhì)相近的特點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)?輔料和工藝，使其多組分同時(shí)實(shí)現(xiàn)納米化，可能 是解決咨詢題的途徑之一。 關(guān)于中藥 植物、動物和礦物 的全藥，

4、由于組成 復(fù)雜且性質(zhì)差異較大，實(shí)現(xiàn)納米化的方法除超細(xì)粉碎以外有待進(jìn)一步開發(fā)總之納米技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑還處于起步時(shí)期，但前景是專門好的。2納米中藥的制備2.1 超細(xì)粉碎粉碎是中藥材加工最常用的方法之一。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步， 新的粉碎機(jī)械持續(xù)涌現(xiàn)，粉碎所能到達(dá)的粒度越來越小，使中藥粉末的粒度 由細(xì)粉的尺度10 pm1000何進(jìn)入到超細(xì)粉的尺度 0.1TO pm。通過超細(xì) 粉碎的中藥材，最直截了當(dāng)?shù)男?yīng)確實(shí)是由于外表積增大而導(dǎo)致的藥物吸取增加，相應(yīng)地生物利用度得到提升，服用劑量減小，資源的利用率提升。低濃度的砒霜 As2O3 對急性早幼粒白血病臨床具有良好的作用， 但 其毒性不可無視。相比之下，雄黃

5、 As2O3 的毒性較低，可否將雄黃用于 抗 腫瘤，我們進(jìn)行了系統(tǒng)工作，但尚未終止臨床前研究。在此介紹一點(diǎn)初期的根底工作。我們用粉碎法制得了不同粒徑的雄黃顆粒并以此進(jìn)行了它們對誘導(dǎo)ECV-304 細(xì)胞凋亡的粒徑效應(yīng)。 1 細(xì)胞形狀的觀看說明：粒徑在 100nm-1 50nm 的雄黃顆粒作用于細(xì)胞，顯現(xiàn)明顯的凋亡現(xiàn)象，而粒徑較大的雄黃那么幾乎觀看不到此現(xiàn)象。2DNA 凝膠電泳結(jié)果與上述實(shí)驗(yàn)一致3流式細(xì)胞儀定量測定細(xì)胞凋亡率隨粒徑大小的變化結(jié)果為： 60.71± 6.5 100n m，47.78 ± 5.2 % 150nm , 7.71 ± 3.5 % 300nm ,

6、 5.78 ± 2.2 % 500nm 。還 有一些有關(guān)的生物效應(yīng)實(shí)驗(yàn)在此不多述。最近我們進(jìn)行了納米雄黃與非納米雄黃的系統(tǒng)的抑癌動物實(shí)驗(yàn),兩者的結(jié)果有明顯差異。然而,超細(xì)粉碎在中藥研究中的應(yīng)用還存在一些咨詢題,第一,中藥材的超細(xì)粉碎盡管能使原料的粒徑到達(dá) 0.1pm10pm 的超細(xì)尺度,但大部 是分 布 1pm10pm 左右。如何批量、穩(wěn)固、經(jīng)濟(jì)地獲得0.1pm1pm 的細(xì)粉是一個(gè)尚待研究的技術(shù)咨詢題。其次,通過超細(xì)粉碎后原料的粒子具有較高外表能,極易產(chǎn)生團(tuán)圓現(xiàn)象,化學(xué)不穩(wěn)固性增加。如何克服團(tuán)圓,使中藥材的超細(xì)粉能夠穩(wěn)固地用于后續(xù)的制劑,是我們所面臨的另一課題。另外,相當(dāng)一局部中藥材

7、中含有許多無效成分,如植物中的纖維素、鞣質(zhì)等,對這些物質(zhì)的超細(xì)粉碎明顯是沒有意義的,用什么樣的原料進(jìn)行超細(xì)粉碎,是全藥、有效部位依舊有效成份？關(guān)于以全藥入藥的中藥,超細(xì)粉碎具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，而關(guān)于中藥有效部位和有效成份，可按照需要既 可采納超細(xì)粉碎技術(shù)， 也可采納其它較超細(xì)粉碎更有效的技術(shù)如聚合物納 米粒、脂質(zhì)體、微乳等方 法對事實(shí)上現(xiàn)納米化處理。2.2 分子凝膠近年來，人們覺察某些小分子有機(jī)化合物能在專門低的濃度下甚至低于1 Wt%使大多數(shù)有機(jī)溶劑凝膠化，使整個(gè)體系形成類似粘彈性液體或固體的物質(zhì)，稱為分子凝膠或有機(jī)凝膠 。這類小分子有機(jī)化合物被稱為凝 膠因 子 gelators 。我們藥物

8、所近年來在這一領(lǐng)域的研究中取得了較好的成績，所研制的凝膠因子不僅是許多有機(jī)溶劑凝膠化，還能使水凝膠化。有關(guān)成果已申請了發(fā)明專利。分子凝膠表現(xiàn)出的物理化學(xué)性質(zhì)，如能夠形成膠束、結(jié)晶、分子集合、 自 組裝、分子識不等，故引起人們的極大關(guān)注。其制備方法較簡單，將凝膠因子在有機(jī)溶劑或水中加熱溶解，再冷卻至室溫。在冷卻過程中，凝膠因子在溶劑中通過氫鍵力、 靜電力、疏水力以及 n n相互作用等凝膠化的 驅(qū)動力， 自發(fā)地集合、組裝成有序高級結(jié)構(gòu)見圖 1 左、中，由溶膠轉(zhuǎn)變 為凝膠。 形成三維網(wǎng)絡(luò)體系，并使液體組分靜止。所形成的有序高級結(jié)構(gòu)是一類超分子結(jié)構(gòu)，可作為分子平臺，包囊、螯合客體分子。研究這種超 分子

9、作用關(guān)于 研究催化與底物，蛋白、遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)錄、抗體與抗原的作 用等具有較大意 義。分子凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)體系在微觀和介觀尺寸結(jié)構(gòu)上的多樣性、 熱可逆性、 對溶劑的化學(xué)敏銳性，使分子凝膠在許多應(yīng)用領(lǐng)域中包括做中藥載體具有寬敞前景。某些有機(jī)溶劑，如十六烷、十四酸異丙酯、玉米油等能夠在凝 膠 因子的作用下發(fā)生凝膠化。制備過程是在60 C左右，將凝膠因子溶或分散 于有機(jī)溶劑中，先制得溶膠相，然后冷卻得到凝膠相。這種有機(jī)的分子凝膠也能夠與某些含有親水性藥物的水相結(jié)合，形成一種油包水 W/0 的分子凝膠?？勺鳛橛H水性藥物 /疫苗的傳遞載體。 也能夠與某些復(fù)合的水相懸浮液，即由外表活性劑形成的膠體微囊懸浮液結(jié)

10、合，形成一種多組份體系。相比簡單的油包水 W/O 微乳體系來講， 具有 如下優(yōu)點(diǎn)：保護(hù)某些蛋白類藥物在服用后不被酶解，所包裹的藥物可實(shí)現(xiàn)緩釋。這種膠體微囊懸浮液體系被稱為 Niosome non-ionic surfac tant vesicle ，能夠包裹親水性和疏水性藥物見圖 1右2.3 固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒 SLN 是由固體脂質(zhì)制備的粒徑在 50nm1000nm 的納 米載藥系統(tǒng)。 SLN 常溫下為固態(tài)，非毒性的外表活性劑如泊洛沙姆、卵 磷脂 等可用來穩(wěn)固其結(jié)構(gòu)。可采納已成熟的高壓乳勻法進(jìn)行制備，該工藝適用于工業(yè)化生產(chǎn)。另外，這種方法不使用有機(jī)溶劑，能夠幸免因有機(jī)溶劑殘留而導(dǎo)致的

11、潛在毒性。同時(shí)， SLN 還具有藥物控釋和靶向特性，較高 的載藥量， 改善藥物的穩(wěn)固性等優(yōu)點(diǎn)。用于SLN 制備的類脂材料有各種飽和脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸、癸酸及其三酰、或二酰、單酰甘油酯；表面活性劑有各種卵磷脂、泊洛沙姆系列、聚山梨醇酯、膽酸類、丁醇等。 S LN 的制備方法 有超聲或高剪切乳勻法、高壓乳勻法、溶劑乳化蒸發(fā)法、微雷公藤具有明顯的抗炎、抗腫瘤及免疫調(diào)劑作用，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，但其毒性較大。如何保持其藥效而降低其毒性，是一個(gè)有待解決的、專門有意義的課題。我們研制了用于搽劑的雷公藤乙酸乙酯提取物的 SLN 。 所選用固體脂質(zhì)，即載體材料具有生理相容性好無毒的特點(diǎn)，且熔點(diǎn)較低，?

12、55 C,有利于 SLN的制備。所選用的主外表活性劑具有兩親性， 對穩(wěn)固固體脂質(zhì)具有較好的作用， 且 對皮膚無刺激作用，同時(shí)具有良好的促滲透作用。所選用的助外表活性劑，無毒，使用平安，具有透皮促滲的功能。同時(shí)可增加了納米粒外表的負(fù)電荷，使體系的 zeta 電位增大，體系穩(wěn)固性增 加。雷公藤乙酸乙酯提取物的 SLN 的表征：納米粒的平均粒徑為 178.5nm ， 多分散指數(shù)為0.181。zeta電勢為-60.52mv。電鏡照片顯示納米粒多為圓球 形, 納米粒的大小比擬平均。 pH 值為 7.0。SLN 的穩(wěn)固性：以 5000rpm 速度離心 1h 未見沉淀析出。常溫下可放置一年以上無變化SLN

13、的透皮試驗(yàn)結(jié)果：采納直立式 Franz 擴(kuò)散池，以離體小鼠皮進(jìn)行 透 皮試驗(yàn)。透皮速率：以甲素計(jì) 0.022 pgh-1cm-2，而非納米的相應(yīng)值為0.0751h-1cm-2。二者有明顯性差異。2.4 微乳微乳由油、水、外表活性劑和助外表活性劑四局部組成，是一種 粒徑在 10nm100 nm 之間的乳滴分散在另一種液體中形成的各向同性的熱力 學(xué)穩(wěn)固的膠體分散系統(tǒng)。外表活性劑的量一樣至少在 10%以上。微乳液中同時(shí)存在水相和油相，具有良好的溶解性能，既能溶解非極性的疏水性藥物，又能溶解極性的親水性藥物。按照油相和水相及乳化劑的性質(zhì)和配比的不同，分不能形成油包水 W/0和水包油0/W兩種微乳液形式

14、。因此，微乳作為納米載藥系統(tǒng)，能夠增加難溶性藥物的溶解度，增強(qiáng)水溶性藥物的穩(wěn)固性，毒性。理論 即可，從而幸 耐高溫藥物的降 膚滲透性，因而在所選用的油相，提升藥物的生物利用度，同時(shí)使藥物具有緩釋功能，降低藥物的 上講微乳的制備不需要外力做功，在實(shí)際制備中只需常規(guī)攪拌 免了像高速攪拌、高剪切及高溫等劇烈的條件，有效防止不 解，并適合于工業(yè)化的制備。微乳具有較高的擴(kuò)散性和皮 透皮吸取制劑的研究方面受到極大關(guān)注。我們研制了用于搽劑的雷公藤乙酸乙酯提取物的微乳。時(shí)兼有透皮促進(jìn)劑的作用，對雷公藤乙酸乙酯提取物有較好的溶解作用，安全、無毒。微乳外觀：為棕紅色透亮液體，利用動態(tài)光散射法測量微乳的粒徑，粒度均

15、在 50-80nm 之間。 pH 值： 6-7。穩(wěn)固性試驗(yàn)：離心 3700rpm ，2 h ，未見分層。常溫下放置半年無變化。Franz 擴(kuò)散池，以離體小鼠皮進(jìn)行透皮試驗(yàn)0.014 pg - h-1 - cm-2。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：雷公 藤0.00803舊h-1cm-2，看出納米與非納透皮試驗(yàn)結(jié)果：采納直立式平均透皮速率為：以甲素計(jì) 巴布劑的離體小鼠皮的滲透率為 米有明顯性差異。2.5 固體分散體 固體分散體是指運(yùn)用固體分散技術(shù)將藥物高度分散于惰 性的載體中，形成一種以固體形式存在的分散體。藥物在載體中以分子集合 體、微 晶或無定形形式存在，粒徑可到達(dá) 1nm100nm 。固體分散技術(shù)可明顯 增加

16、難溶性藥物的溶出，提升其生物利用度。近年來，隨著高分子材料科學(xué)的進(jìn)展，具有各種功能的輔料被用于固 體 分散技術(shù)中，其應(yīng)用領(lǐng)域得到專門大的拓展。燈盞花素是治療腦堵塞、 缺血性心臟病的有效中藥。 但現(xiàn)有制劑有缺 點(diǎn)： 片劑的生物利用度低，而注射劑那么給藥不方便。我們期望用納米固體 分散技 術(shù)為手段，提升其口服制劑的生物利用度。由于燈盞花素是難溶性藥物，應(yīng)選用水溶性高分子載體，使其溶出率 提 升。這種燈盞花素分散體與原有的片劑相比能明顯增加家兔的腦血氧含量，P<0.05 。與原有片劑、阿司匹林片相比，燈盞花素固體分散體對正常家兔的血小板集合具有更強(qiáng)的抑制成效， p<0.05 。通過用 H

17、PLC 測定大鼠的血 藥濃 度，以觀測其生物利用度。結(jié)果說明燈盞花素固體分散體的血藥濃度與原有片劑相比有明顯提升，結(jié)果使生物利用度提升近 1 倍以上。3納米中藥性質(zhì)的表征3.1 納米粒子的粒度及粒度分布 納米粒子的粒度及粒度分布檢測方法有 光子有關(guān)光譜法 PCS、 透射電鏡 TEM 、 STEM 、 AEM 、 HREM 等、 掃描探針顯微技術(shù) SPM 包括 STM 、FIM 、MFM 等。現(xiàn)以光子有關(guān)光譜 法為例作簡單介紹。圖1是PCS樣品的粒度累積分析法分布曲線。 圖中Eff. Diam. Eff ective Diameter ，有效粒徑，即指所測納米粒子的光強(qiáng)平均徑 dPCS ； Po

18、lydis presity 多分散性指數(shù)，指粒徑分布中 的 非平均量，對單分散粒子 Polydi spresity=0.0000.020 ，對窄分布粒子 Polydispresity=0.0200.080 ，對寬分布 粒 子 Polydispresity > 0.080 ；Lognormal 對數(shù)正態(tài)分布； MSD Mult imodal Size Distribution ，指用非負(fù)約束最小二乘法 NNLS 得到的多峰 分布； Gd頻率值；C d累積值。圖中其余標(biāo)記或能一目了然，或是儀器參數(shù)，在此不再贅述。從圖 2 可看出，納米粒子呈標(biāo)準(zhǔn)的對數(shù)正態(tài)分布，按累積分析法測得的有效粒徑 dP

19、CS CA =69.1nm ， Polydispresity 值等于 0.212。3.2 納米粒子的穩(wěn)固性外表電性能檢測 所有納米粒子在液體介質(zhì)中差 不多上帶有電荷的。一樣有五種帶電方式： 離子濃度差； 顆粒外表基團(tuán)直截了當(dāng)電離； 溶液中同類離子 間的替換； 顆粒外表的選擇吸附； 顆粒晶體自身的各向異性。因粒子外表帶電，因此通過靜電庫侖力和其它引力將一些反號的離子緊密吸附，構(gòu)成緊密層。由其它引力導(dǎo)致的吸附為特性吸附，它局部地帶有價(jià)鍵的性質(zhì)。在緊密層以外的范疇內(nèi)，溶液中的正負(fù)離子由于其與顆粒間的靜電斥力和熱運(yùn)動這兩種相反作用抗衡的結(jié)果，出現(xiàn)出一定的位置分布，那個(gè)范疇稱作擴(kuò)散層。緊密層與擴(kuò)散層構(gòu)成

20、了雙電層，兩者間的界面稱為斯特恩Stern 層。顆粒外表所吸附的水分子膜與緊密層離子的水化 分子又構(gòu)成了 固定層，固定層以外的范疇稱為可動層， 固定層與可動層的 界面稱為切動面。 切動面位置有關(guān)于液體介質(zhì)本體處的電位差稱為動電位或E Zeta 電位。顆粒帶著其固定層運(yùn)動，故它運(yùn)動時(shí)所表現(xiàn)的是E電 位，各顆粒都帶同號的動電位。當(dāng)顆粒的E電位最大時(shí)，顆粒的雙電層表現(xiàn)為最大斥力，使顆粒分散；當(dāng)顆粒的 E 電位為零時(shí)等電點(diǎn)，顆粒間 的吸引力要緊是范德華力和庫侖力大于雙電層之間的排斥力，顆粒團(tuán) 圓而沉降。3.3 納米粒子外表成分檢測 粒子細(xì)化后，其許多性質(zhì)如光學(xué)、電學(xué)、磁學(xué)、 熱學(xué)、機(jī)械、化學(xué)活 動性等

21、性質(zhì)都發(fā)生了龐大的變化。究其緣故，是由于粒 子外表組分或結(jié)構(gòu) 發(fā)生了變化，有可能某種成份會在外表富集起來，或晶體 中原子的周期性 排列在外表突然中斷，因此在外表顯現(xiàn)了所謂重構(gòu)和弛豫現(xiàn) 象，或外表原 子的電子結(jié)構(gòu)不同于體內(nèi)原子的電子結(jié)構(gòu)。電子、離子、中子、光子等，以及熱、聲、磁場和電場外表相互作用后發(fā)出電子、離子、中子和光子之中的一種或數(shù)種。這些出射粒子攜帶著有關(guān)外表信息離開外表而被相應(yīng)探測器所接收，因此得到各種相應(yīng)的圖譜。通過分析這些出射粒子的種類、數(shù)目，以及它們的空間分布和能量分布等，就可測出粒子的外表組成。X射線光電子能譜X-ray Power Spectroscopy , XPS又稱為電

22、子能 譜 化學(xué)分析Electron Spectroscopy for Chemical Analysis , ESCA，其檢測原 理是： X 射線作用于樣品外表而激發(fā)出光電子 按照能量不同，各軌 道的電子都有可能激發(fā)成光電子 ) ，將被激發(fā)出的光電子按其能量 (結(jié)合能 或動能 )進(jìn) 行全掃描，就得到 X 射線光電子能譜。4納米中藥的藥效及藥代動力學(xué)4.1 概述 眾所周知，藥效學(xué)和藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)除與藥物本身的化學(xué)結(jié) 構(gòu)、 理化性質(zhì)等有關(guān)外，藥物劑型也是重要阻礙因素之一。因此應(yīng)用新技術(shù) 進(jìn) 行載藥系統(tǒng)及藥物新劑型的研究與開發(fā)，能夠定向改變藥物的效應(yīng)及藥代 動力學(xué)特點(diǎn)，從而到達(dá)提升藥物療效、降低

23、藥物不良反響、減少藥源性疾 病、 更好地滿足臨床需要的目的。納米技術(shù)是 21 世紀(jì)科學(xué)技術(shù)進(jìn)展的前沿技術(shù)之一，納米技術(shù)應(yīng)用于藥 物 制劑研究得到的納米藥物與原藥物相比，有可能改變藥物在體內(nèi)的吸取、 分 布、代謝及排泄。4.2 納米中藥的藥效學(xué) 納米粒子作為藥物載體， 能夠使藥物濃集于靶部位， 在增強(qiáng)藥物療效 的同時(shí)，減小用藥劑量，減輕藥物不良反響。從紫杉樹皮中別離得到的天然產(chǎn)物紫杉醇 ( taxol ) ，是一種具有專門結(jié) 構(gòu) 和專門作用機(jī)制的抗腫瘤藥物。然而 taxol 難溶于水，傳統(tǒng)制劑中多采納 聚氯 乙酰蓖麻油和乙醇助溶， 而這些賦形劑可引起過敏、 血管刺激及心臟 毒性等， 因此需要改良

24、 taxol 的劑型，增強(qiáng)其細(xì)胞毒活性，減輕毒副作用。 將 taxol 包 封于粒徑 50nm60nm 的聚乙烯吡咯烷酮 ( polyvinylpyrrolidone, PVP ) 納米粒， 給予移植有 B16F10 鼠黑色素瘤的 C57B1/6 小鼠后，腫瘤體 積明顯減小，動其毒性均為 taxol 注物存活時(shí)刻延長， taxol 納米粒的抗腫瘤活性明顯強(qiáng)于等劑 量的游離型 taxol ， 提示 taxol 包封于聚合物納米粒能夠有效地提升其對實(shí)體 瘤的臨床療效。對taxol 藥質(zhì)體的毒性研究說明， 不管是腹腔依舊靜脈注射， 此看出納米制劑藥效區(qū)不于非納米制劑、成效明顯射劑的 1/10 左右；

25、藥效學(xué)研究覺察，taxol 藥質(zhì)體與注射劑的療效相當(dāng)。由4.3 納米中藥的吸取和生物利用度(1)納米中藥的吸取 吸取是指藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程，多 數(shù)藥物通過被動轉(zhuǎn) 運(yùn)吸取，少數(shù)藥物經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)吸取。吸取過程受到藥物自 身的性質(zhì)、劑型 等多種因素的阻礙。藥物吸取進(jìn)入血液循環(huán)的相對量和速度 愈高，即生物 利用度提升，才有可能到達(dá)藥物發(fā)揮療效所需的血藥濃度。然 而許多藥物 由于難溶解、 不穩(wěn)固或極性高等因素而吸取少， 生物利用度極低， 只能制 備成注射劑型經(jīng)注射方式應(yīng)用。納米藥物由于粒徑小，外表積大，與 生物 膜的粘著性提升，且對藥物具有保護(hù)作用，因此有利于增加藥物與腸壁 的 接觸面積，

26、延長接觸時(shí)刻， 保持藥物活性， 有利于不穩(wěn)固或不能吸取的藥 物 經(jīng)腸粘膜吸取進(jìn)入體循環(huán)增加，從而提升藥物的生物利用度。關(guān)于胃腸道攝取和吸取納米粒的部位與機(jī)制，研究者們長期以來持有 不 同觀點(diǎn)。但越來越多的資料顯示，納米顆?？诜蟠罅康乇晃改c道(要 緊是 回腸)的派伊爾氏斑( Peyer's patches )的 M 細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞攝取， 也可 通過細(xì)胞旁路途徑或小腸粘膜細(xì)胞的胞飲而被吸取。除以完整納米顆 粒被吸 取的形式之外，納米粒還可通過與膜相互作用促進(jìn)藥物吸取，而粒 子并不被 轉(zhuǎn)運(yùn)過膜。納米粒被吸取的過程受到許多因素的阻礙， 例如粒子的粒徑和外表性 質(zhì)、 給藥量、生理因素等。對納

27、米粒進(jìn)行外表修飾能促進(jìn)粒子的吸取。( 2)納米藥物的靶向分布 長期以來，人們一直努力尋求有效方法，使藥 物能夠高選擇性分布于 其作用靶部位，以增強(qiáng)療效，降低藥物不良反響。藥 學(xué)工作者在此領(lǐng)域已 進(jìn)行了大量的嘗試，獲得許多藥物靶向輸送的方法，包 括化學(xué)方法、生物 方法以及物理化學(xué)方法。納米技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用使藥物靶向輸送研究獲得突破性進(jìn) 展。 載藥納米顆粒在體內(nèi)可通過被動靶向、主動靶向、物理靶向等方式高 選擇性 分布于特定的器官、組織、細(xì)胞，甚至細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，改變原型藥物的體內(nèi)分布特點(diǎn)。被動靶向：納米粒進(jìn)入血液循環(huán)后，要緊被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) ( RES) 吞 噬而被動靶向于 RES。 RES包括肝、

28、脾、肺和骨髓等組織，具有豐富的吞噬細(xì)胞，這些細(xì)胞廣泛分布于體內(nèi)，或固定于局部組織，或在周身組織 內(nèi)游動， 在去除血管中粒狀異物方面發(fā)揮著要緊作用。納米粒進(jìn)入循環(huán)后經(jīng)調(diào)理作用( opsonization ) ，即被血漿蛋白、糖蛋白等多種成分吸附，進(jìn)而被 RES ，專門是肝臟的 Kupffer 細(xì)胞特異識不并作為異物而吞噬。納米粒被捕捉吞噬的過程受到粒子的粒徑大小和外表性質(zhì)的阻礙。當(dāng)粒徑足夠小 ( 100nm150nm ) ，外表帶疏水基團(tuán)時(shí)， 納米?？蓪ｉT快自血液 去除，而當(dāng)顆粒外表帶親水基團(tuán)時(shí)，那么被 Kupffer 細(xì)胞攝取的過程延緩。另 外，粒徑 大小不同，納米粒在體內(nèi)的選擇性分布亦不同。

29、在靜脈給藥后， 一樣粒徑小 于 50nm 的微?？赏高^肝內(nèi)皮細(xì)胞， 通過淋巴循環(huán)到達(dá)脾、 骨髓 及腫瘤組 織等處； 100nm200nm 之間的微粒被 RES 的吞噬細(xì)胞內(nèi)吞， 進(jìn)入 肝星形 細(xì)胞，要緊分布于肝、脾中，也有少量被骨髓吸?。淮笥?1000nm 的 微粒那么 被第一毛細(xì)血管網(wǎng)攝取，或被肺內(nèi)毛細(xì)血管機(jī)械性截留而被動靶向 于肺。主動靶向：許多情形下，疾病的病灶部位并不在 RES 系統(tǒng)，藥物 需 躲避 RES 的攝取而靶向分布于非 RES 器官，這可通過對粒子進(jìn)行外表修 飾 以抑制 RES 對納米粒的吞噬，延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)刻，從而主動靶向于特定 的器 官、組織或細(xì)胞。喜樹堿 ( camptothecin, CA ) 是從我國喜樹中提取的有抗癌活性的生物堿。采納熱融分散技術(shù)制備了 CA 固體脂質(zhì)納米粒 ( CN-SLN ) 并經(jīng) P oloxamer188