NAs經治復發(fā)患者的治療的策略

1、經治復發(fā)患者抗病毒治療策略經治復發(fā)患者抗病毒治療策略平度市人民醫(yī)院感染科 解維星主要內容主要內容 經治復發(fā)患者的概念及現(xiàn)狀經治復發(fā)患者的概念及現(xiàn)狀 慢乙肝經治復發(fā)人群的特點慢乙肝經治復發(fā)人群的特點 經治復發(fā)患者再治療策略探討經治復發(fā)患者再治療策略探討主要內容主要內容 經治復發(fā)患者的概念及現(xiàn)狀經治復發(fā)患者的概念及現(xiàn)狀 慢乙肝經治復發(fā)人群的特點慢乙肝經治復發(fā)人群的特點 經治復發(fā)患者再治療策略探討經治復發(fā)患者再治療策略探討NAs經治復發(fā)經治復發(fā) 經治患者：廣義上講曾經接受過核苷酸類似物治療，目前仍然診斷為慢性乙肝的患者1。 NAs經治復發(fā)的概念： Van Bommel F, et al. Hepat

2、ology 2019; 51: 73-80陳永平, 等. 中華臨床感染病雜志. 2019; 4(2): 65-68竇曉光.中華肝臟病雜志. 2019; 19(6): 405-407肝臟。2019;16(1):58-59.20192019版指南版指南治療結束時治療結束時出現(xiàn)病毒學出現(xiàn)病毒學的應答的應答，但停藥后但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉重新升高或陽轉，伴有伴有ALT或或AST升高升高（排除由其他因素引起的排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高）復發(fā)再治療復發(fā)再治療 指征指征曾經接受過曾經接受過NAs治療治療24周以上（周以上（6個月），期間由于各種原因停藥，個月），期間由于各種原

3、因停藥，目前目前HBV DNA陽性，陽性，ALT2 ULN，需再次進行抗病毒治療，需再次進行抗病毒治療2*是否伴有ALT2ULN尚存爭議，對于一些高危患者，只需HBV DNA5log10 copies/ml就應該再治3完全應答完全應答無應答HBV DNAHBV DNA水平水平(log10copies/ml)(log10copies/ml)0 01 12 23 34 45 56 67 78 8抗病毒治療6個月不完全應答停藥慢乙肝活動，需要再次治療時間經治復發(fā)患者經治復發(fā)患者experiencedexperienced）復發(fā)復發(fā)retreatretreat）復發(fā)是各種復發(fā)是各種 NAs NAs 共

4、同面臨的問題共同面臨的問題治療藥物HBeAg狀態(tài)人群患者數(shù)NA治療時間停藥后隨訪時間病毒學復發(fā)率LAM(100mg/d)+韓國19512個月2年55.7%-臺灣285612個月12周61%加拿大華裔患者32724個月1年50%ADV（10mg/d）+73%亞裔445-150周50%-中國514542個月60個月65.5%ETV(0.5mg/d)+全球137個中心6741年24周63%-全球146個中心725948周24周52%1.Yoon SK et al. Interviology 2019:48,341-349；2.Chein RN, Liaw YF. Antivir Ther 2019;

5、11:947-9523. Fung SK, et al. J Viral Hepat 2019;11:432-438. 4.Wu IC, et al. Clin Infect Dis 2019;47:1305-1311. 5. Ha M, et al. Arch Virol. 2019; Nov 15. Epub ahead of print6.Gish RG, et al. Gastroenterology, 2019, 133(5):1437-44. 7.Lai CL, et al. N Engl J Med,2019, 354: 1011-20.主要內容主要內容 經治復發(fā)患者的概念及現(xiàn)狀

6、經治復發(fā)患者的概念及現(xiàn)狀 慢乙肝經治復發(fā)人群的特點慢乙肝經治復發(fā)人群的特點 經治復發(fā)患者再治療策略探討經治復發(fā)患者再治療策略探討LAM治療無應答者的患者準種復雜度和多樣性升高治療無應答者的患者準種復雜度和多樣性升高在基線水平，應答者和無應答者的準種復雜性和多樣性無顯著差異 (p0.05)治療4周時，無應答者的準種復雜性和多樣性明顯高于應答者(pHBV DNA300cp/mln=20ETV治療應答不佳患者準種復雜度升高治療應答不佳患者準種復雜度升高即使即使2424周周HBV DNAHBV DNA轉陰，轉陰，4 4周準種復雜度增加的周準種復雜度增加的患者長期治療療效差患者長期治療療效差Chen L

7、, et al. J Hepatology 2021; 50: 895-905.Yim HJ, et al. Hepatology. 2019;44:703-712.Yim HJ, et al. Hepatology. 2019;44:703-712.LAMLAM耐藥序貫耐藥序貫ETVETV治療治療, ,導致多重耐藥導致多重耐藥序貫治療后繼發(fā)突變類型的比例圖序貫治療后繼發(fā)突變類型的比例圖LAM經治耐藥患者序貫經治耐藥患者序貫ETV治療誘導治療誘導多重耐藥準種成為優(yōu)勢株群多重耐藥準種成為優(yōu)勢株群導致病毒反彈導致病毒反彈劉霖，王宇明等， 中華肝臟病雜志 2019，6月，186）：423427經治復

8、發(fā)患者準種的復雜度增加，經治復發(fā)患者準種的復雜度增加，再治的難度加大再治的難度加大抗病毒藥物導致準種改變和/或耐藥株產生，影響后續(xù)治療療NAsLAM/ETV etc.）治療應答不理想及病毒學突破者的準種復雜度增高1-3已經存在多個耐藥位點準種的情況下?lián)Q藥治療，可在藥物選擇性壓力下快速發(fā)生多重耐藥41.Chen L, et al. Journal of Hepatology , 2021, 50: 895-905. 2.Liu F, et al. Gut, 2019 on line first. 3.Rodriguez-Frias F, et al. AASLD 2021 Abstract 44

9、7. 4.Baldick CJ, et al. Journal of Hepatology, 2019, 48: 895-902. 小結主要內容主要內容 經治復發(fā)患者的概念及現(xiàn)狀經治復發(fā)患者的概念及現(xiàn)狀 慢乙肝經治復發(fā)人群的特點慢乙肝經治復發(fā)人群的特點 經治復發(fā)患者再治療策略探討經治復發(fā)患者再治療策略探討NAs經治復發(fā)患者的再治策略經治復發(fā)患者的再治策略聯(lián)合治療聯(lián)合治療NA+NANA+NANA+IFNNA+IFN病毒學血清學應答好病毒學血清學應答好預防耐藥預防耐藥安全性好安全性好患者經濟負擔小患者經濟負擔小循證醫(yī)學證據充分循證醫(yī)學證據充分避免單藥序貫！避免單藥序貫！基因型耐藥基因型耐藥研究結果

10、研究結果 192192周周ETVETV耐藥率耐藥率組組3(47%)3(47%)* *組組2(18%)2(18%)* * *組組1(0%)1(0%)（與組（與組1 1相比，相比，* *P=0.004;P=0.004;* * *P=0.0P=0.028 28 ）LAM經治患者無論是否耐藥，經治患者無論是否耐藥，換藥換藥ETV耐藥風險高耐藥風險高Lee JH, et al. Hepatology. 2019;54(S1):1042A. Abstract 1435.組組1組組2組組3治療時間周）治療時間周）組1：NA-nave 患者n=81），接受ETV 0.5 mg/d組2：LAM經治無LAM耐藥患

11、者n=31），接受ETV 0.5 mg/d組3：LAM 耐藥患者n=62），接受ETV 1.0 mg/d中位治療時間164周1.00.80.60.40.20 24 48 72 98 128 144 188 192 P=0.203P=0.004P=0.028LAM經治換用經治換用ETV臨床評估臨床評估無論是否存在LAM耐藥，以ETV換藥治療LAM經治患者，其耐藥發(fā)生率均高于初治患者臨床醫(yī)生應用ETV單藥換藥治療LAM經治患者時必須謹慎Lee JH, et al. AASLD 2019 Abstract 1435. LAM經治患經治患者，即使無者，即使無LAM耐藥耐藥換用ETV換藥治療病毒學突破風

12、險增加ETV耐藥增加ADV經治患者換用經治患者換用ETV治療治療療效不理想療效不理想u14例經ADV治療12個月后HBV DNA5log10copies/ml的CHB患者，換用ETV 1mg換藥治療，隨訪中位數(shù)15個月uETV治療期間HBV DNA水平下降緩慢u僅1例無LAM經治史的患者HBV DNA檢測不到uHBeAg檢測不到患者數(shù)為0Reijnders JGP, et al.Journal of Hepatology, 2021, 50: 674683.有有LAM治療史的治療史的ADV經治患者換藥經治患者換藥ETV治療治療療效降低，耐藥增加療效降低，耐藥增加0%10%20%30%40%50

13、%60%70%80%90%病毒學應答率HBeAg消失率病毒學突破率ETV耐藥率79%19%2%0%75%14%0%0%42%5%21%17%初治患者ADV經治，且無LAM經治患者ADV經治，伴LAM經治患者(n=104)(n=12)Reijnders J, et al, J Hepatology 2019(52): 493-500(n=24)對于ADV經治的患者使用ETV再治曾經無LAM經治的患者療效不降低曾經伴有LAM經治的患者療效降低，耐藥增加小結小結 無論是否存在LAM耐藥，ETV單藥換藥治療LAM經治患者的耐藥發(fā)生率均顯著高于初治患者 部分ADV經治患者換用ETV療效不理想 臨床醫(yī)生對

14、NAs經治患者換用ETV單藥換藥治療時應謹慎LAMLAM經治患者加用經治患者加用ADVADV聯(lián)合治療聯(lián)合治療療效佳，耐藥低療效佳，耐藥低中國中國120120例例LAMLAM耐藥患者，四種方案比耐藥患者，四種方案比較較uLAM經治患者120例，治療144周，隨機分四組 A組：換ADV; B組：先聯(lián)合LAM12 周，后改為ADV單藥; C組：LAM+ADV 結合; D組：換ETV 1mgu聯(lián)合組基因型耐藥發(fā)生率最低，病毒學應答最好，與其他組均有統(tǒng)計學差異邱源旺等肝臟 2019 患者比例（%）ADV經治患者加用經治患者加用LAM聯(lián)合治療聯(lián)合治療有效抑制病毒復制有效抑制病毒復制u 31例未獲得病毒學陰

15、轉的ADV經治患者u 加用LAM聯(lián)合治療24周, 所有患者在LAM聯(lián)合治療時無基因突變u 聯(lián)合治療12周和24周，HBV DNA水平平均分別下降1.27和2.03log10 拷貝/ml; 病毒學應答率HBV DNA103拷貝/ml分別為6.5%和35.5%5.9610511042103Wang LC, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2019, 17: 178184.ADV經治患者加用經治患者加用LAM聯(lián)合治療聯(lián)合治療提高生化學和血清學應答率且無耐藥發(fā)生提高生化學和血清學應答率且無耐藥發(fā)生 24周時，100%生化學應答，34.5%獲血清學應答 治療過程中未

16、發(fā)現(xiàn)LAM、ADV耐藥突變0%20%40%60%80%100%120%生化學應答血清學應答66.7%6.9%100.0%34.5%應答率（%）12周24周Wang LC, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2019, 17: 178184.生化學應答=ALT復常；血清學應答=HBeAg消失(伴隨或不伴隨HBeAb出現(xiàn))LAM、ETV經治且耐藥患者，采用經治且耐藥患者，采用ETV與與ADV聯(lián)合治療可有效抑制病毒復制聯(lián)合治療可有效抑制病毒復制 12例CHB患者LAM序貫ETV治療，對LAM和ETV耐藥 ETV與ADV聯(lián)合治療18個月 治療過程中未發(fā)生病毒突破治療

17、時間Jung Won Jeon, Dig Dis Sci. (2019) 患者數(shù)患者數(shù)療程療程（中位數(shù)）（中位數(shù)）安全性結果安全性結果中國研究1202年無肌酐升高英國研究33430個月未出現(xiàn)腎毒性Vassiliadis TG，201914553個月無肌酐升高Li HZ，200921073年無嚴重不良事件Chen EQ, 200932131550個月肌酐清除率降低1%Lampertico. P ,2019414560個月血肌酐與基線無差異Pan HY, 201959648個月無不良反應大量循證醫(yī)學證據表明：大量循證醫(yī)學證據表明：LAM+ADV聯(lián)合治療安全性良好聯(lián)合治療安全性良好Vassiliadis TG, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2019 Jan;25(1):54-602.Li HZ,etc. J Clin Hepatol，2021. 12(4):265-267. Chen EQ, et al. Virol J.