DMARDs周期聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療

1、L/O/G/O整理課件整理課件整理課件整理課件聯(lián)合用藥的目的：1.聯(lián)合協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)減少單用藥劑量2.按細(xì)胞增值周期間歇給藥，給正常細(xì)胞恢復(fù)的時(shí)間從而進(jìn)一步減少了副作用3.防止耐藥性產(chǎn)生整理課件整理課件按細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原理按細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原理選擇不同細(xì)胞周期藥物選擇不同細(xì)胞周期藥物聯(lián)合聯(lián)合協(xié)同作用協(xié)同作用 1+12相加作用相加作用 1+1=2相減作用相減作用 1+12123整理課件整理課件CTX為周期非特異藥物 MTXAZA來氟米特來氟米特驍悉驍悉G1S-phase G2M-phaseG0整理課件整理課件Given drugs every 3 weeks 整理課件整理課件范某范某病情T總B總ThTsT

2、h/TsNK皰疹前9193336273102.02049皰疹后2746460147613311.110539整理課件整理課件 李某李某病情T總B總ThTsTh/TsNK皰疹前513292182770.79069皰疹后14523934610490.330132整理課件整理課件 免疫調(diào)節(jié)是網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)是網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)vTh17細(xì)胞和細(xì)胞和Treg細(xì)胞的平衡是病情是否活動(dòng)的細(xì)胞的平衡是病情是否活動(dòng)的關(guān)鍵關(guān)鍵v比值很重要比值很重要整理課件整理課件目前的治療很多目前的治療很多 最終還是消滅的辦法最終還是消滅的辦法 免疫抑制劑免疫抑制劑還是主要的治療方法還是主要的治療方法 我們的治療是否得當(dāng)我們的治療是否得

3、當(dāng)? ? 整理課件整理課件 患者，男，患者，男，3434歲歲, ,口服來氟米特口服來氟米特30mg30mg 間斷發(fā)熱、嚴(yán)重脫發(fā)間斷發(fā)熱、嚴(yán)重脫發(fā)、乏力乏力6 6年，伴面部及雙下年，伴面部及雙下 肢水腫肢水腫, ,白細(xì)胞低白細(xì)胞低, ,大量尿蛋白大量尿蛋白, ,血沉快血沉快 診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 狼瘡腎炎狼瘡腎炎 神經(jīng)精神狼瘡神經(jīng)精神狼瘡 左側(cè)股骨頭壞死左側(cè)股骨頭壞死 病人什么狀態(tài)？怎么治療？病人什么狀態(tài)？怎么治療？整理課件整理課件日 期 癥狀WBCPLTLY尿蛋白血沉SLEDAI治療2009-4-13 發(fā)熱、乏力、全身水腫2.76731409pred60mg/d、MMF25

4、0mg/d、VCR1mg/3周2009-5-28雙下肢水腫4.6465177pred55mg/d、MMF250mg/d、VCR1mg/3周2009-9-7多關(guān)節(jié)腫痛7.07101114pred30mg/d、MMF250mg/d、VCR1mg/3周2009-11-30多關(guān)節(jié)腫痛5.881761.42484pred20mg/d、MMF250mg/d、CTX200mg/3周2010-2-4 發(fā)熱、皮疹、多關(guān)節(jié)腫痛7.021842.09379pred10mg/d、MMF250mg/d2010-2-22右上肺結(jié)核3.132231.02853pred10mg/d劉杰整理課件整理課件日 期癥 狀WBCPLT

5、LY尿蛋白血沉SLEDAI治療2010-10-14穩(wěn)定5.981691.6772pred10mg/d、HCQ0.2g/bid2011-2-28穩(wěn)定6.232751.8970Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-3-3勞累后伴有腰部疼痛5.381561.52-7Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-4-14夜間眼睛差，無特殊不適5.261591.16-23Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-5-26近2月出現(xiàn)雙小腿外側(cè)皮膚疼痛明顯，無皮疹5.311871.13-16Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-7-

6、7近日痛，癢，咳嗽，仍右腕痛4.761851.33-23Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid劉杰整理課件整理課件 日 期病情T總B總 Th Ts Th/TsNK2009-04-13活動(dòng)113724850.280402009-04-27活動(dòng)25221651610.4001442009-05-11活動(dòng)16529481040.460622009-05-28活動(dòng)20123411430.290822009-09-07穩(wěn)定1283502618780.3002972009-11-30穩(wěn)定1176333268370.3903852010-02-04活動(dòng)941621854040.460191201

7、0-02-22活動(dòng)711121675120.3302282010-03-08穩(wěn)定825192695020.5401932010-10-14穩(wěn)定736252094590.4601422011-02-28穩(wěn)定858392065640.360313劉杰整理課件整理課件 解決了我們多年的疑問解決了我們多年的疑問 某些嚴(yán)重病例到晚期自身抗體轉(zhuǎn)陰某些嚴(yán)重病例到晚期自身抗體轉(zhuǎn)陰 最終感染死亡。最終感染死亡。 提出提出免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)，而不是免疫抑制，而不是免疫抑制整理課件整理課件 有了這個(gè)觀念就可大大減少過度治療引發(fā)的感染，從而減少死亡率整理課件整理課件 我們提出免疫調(diào)節(jié)，而不是免疫抑制 間歇治療是關(guān)鍵整理

8、課件整理課件 趙巖等的研究發(fā)現(xiàn)，在自身免疫病患者造趙巖等的研究發(fā)現(xiàn)，在自身免疫病患者造血干細(xì)胞移植后血干細(xì)胞移植后T細(xì)胞亞群重建過程中，細(xì)胞亞群重建過程中，CD4+T細(xì)胞恢復(fù)遲于細(xì)胞恢復(fù)遲于CD8+T細(xì)胞。細(xì)胞。Ts細(xì)胞在間歇時(shí)較快恢復(fù)。細(xì)胞在間歇時(shí)較快恢復(fù)。自體造血干細(xì)胞移植治療重癥自體造血干細(xì)胞移植治療重癥/難治性自身免疫病的淋巴細(xì)胞亞群演變難治性自身免疫病的淋巴細(xì)胞亞群演變. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào) ，2007. 29(3): 388-393整理課件整理課件自體造血干細(xì)胞移植治療重癥自體造血干細(xì)胞移植治療重癥/難治性自難治性自身免疫病的淋巴細(xì)胞亞群演變身免疫病的淋巴細(xì)胞亞群

9、演變 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào) 2007. 29(3): 388-393 整理課件整理課件整理課件整理課件結(jié) 果整理課件整理課件整理課件整理課件v 12周治療后，所有不同治療組周治療后，所有不同治療組RA病人的病人的Th17Treg的的比值均明顯下降，而比值均明顯下降，而Th1Th2的比值卻在兩個(gè)治療組中無的比值卻在兩個(gè)治療組中無明顯下降。明顯下降。整理課件整理課件vTh17Treg的比值與疾病活動(dòng)明顯相關(guān)。的比值與疾病活動(dòng)明顯相關(guān)。整理課件整理課件vEtanercept聯(lián)合聯(lián)合MTX通過正常化通過正?；疶h17Treg的比值及相關(guān)細(xì)胞因子來改善疾病的活動(dòng)度的比值及相關(guān)細(xì)胞因子來改

10、善疾病的活動(dòng)度v以上可以部分解釋聯(lián)合治療以上可以部分解釋聯(lián)合治療RA的機(jī)理的機(jī)理整理課件整理課件整理課件整理課件IL-17的產(chǎn)生與CTX的劑量成正相關(guān)整理課件整理課件 以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)均表明 CTX可直接或間接增加腫瘤攜帶者Th17細(xì)胞的數(shù)目,且CTX誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞的產(chǎn)生來源于CD4+T淋巴細(xì)胞，而并非是Tregs。整理課件整理課件周期性環(huán)磷酰胺治療方案選擇性降低終末期癌癥患者CD4 + CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg 細(xì)胞），恢復(fù)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能整理課件整理課件v圖為實(shí)驗(yàn)組：9例常規(guī)化療失敗的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，周期性口服環(huán)磷酰胺治療。 對照組：15例年齡匹配的健康志愿者v實(shí)

11、驗(yàn)組外周血中Treg細(xì)胞的數(shù)量，在接受周期性治療之前較對照組高。此外，周 期性環(huán)磷酰胺治療方案使Treg細(xì)胞的百分比（ D0 ； D30 ，）和絕對數(shù)字（28.7 9.4 cells/mm3 D0 ；6.4 5.4 cells/mm3 D30 ，）均明顯下降整理課件整理課件 實(shí)驗(yàn)組的實(shí)驗(yàn)組的Treg細(xì)胞的數(shù)量（左圖）和細(xì)胞的數(shù)量（左圖）和Treg細(xì)胞占細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞百分比（右圖）細(xì)胞百分比（右圖） 在治療后均下降在治療后均下降整理課件整理課件v 圖示為在治療前后白細(xì)胞總數(shù)、圖示為在治療前后白細(xì)胞總數(shù)、T淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、CD3 + T細(xì)胞、細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞、細(xì)胞、CD3-CD56

12、+的的NK細(xì)胞亞群沒有明顯減少細(xì)胞亞群沒有明顯減少 v 周期性治療誘導(dǎo)的周期性治療誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)量的下降是有選擇性的量的下降是有選擇性的整理課件整理課件整理課件整理課件 CIA鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)及腫脹度 聯(lián)合治療組AI最低，優(yōu)于單藥組（P）聯(lián)合CTX兩組與未聯(lián)合CTX組AI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ）34整理課件整理課件第9周CIA大鼠四肢關(guān)節(jié)炎指數(shù)比較整理課件整理課件聯(lián)合治療組較單藥組足腫脹度改善明顯（P）三組聯(lián)合治療組足腫脹度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P）CIA大鼠足腫脹度大鼠足腫脹度9周動(dòng)態(tài)觀察周動(dòng)態(tài)觀察整理課件整理課件第9周CIA大鼠足腫脹度比較整理課件整理課件第9周各實(shí)驗(yàn)組滑膜細(xì)胞

13、凋亡率研究結(jié)果研究結(jié)果整理課件整理課件組別滑膜細(xì)胞凋亡率FPMTX370.4920.000CTX241.3240.000MTX+CTX84.2060.000MTX、CTX對滑膜細(xì)胞對滑膜細(xì)胞凋亡的析因設(shè)計(jì)分析凋亡的析因設(shè)計(jì)分析MTX和和CTX對滑膜細(xì)胞對滑膜細(xì)胞凋亡的交互作用凋亡的交互作用注：有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義注：有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義整理課件整理課件組別滑膜細(xì)胞凋亡率FPLEF289.4600.000CTX207.2150.000LEF+CTX68.8050.000LEF、CTX對滑膜細(xì)胞對滑膜細(xì)胞凋亡的析因設(shè)計(jì)分析凋亡的析因設(shè)計(jì)分析LEF和和CTX對滑膜對滑膜細(xì)胞凋亡的交互作用細(xì)胞凋亡的交互作用注：有統(tǒng)計(jì)

14、學(xué)意義注：有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義整理課件整理課件組別滑膜細(xì)胞凋亡率FPMTX79.4120.000LEF66.9360.000MTX+LEF2.0800.175MTX和和LEF對滑膜對滑膜細(xì)胞凋亡的交互作用細(xì)胞凋亡的交互作用LEF、MTX對滑膜細(xì)胞對滑膜細(xì)胞 凋亡的析因設(shè)計(jì)分析凋亡的析因設(shè)計(jì)分析注：有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義注：有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義整理課件整理課件9周各組大鼠炎性細(xì)胞因子血清IL-6水平比較整理課件整理課件9周各組大鼠炎性細(xì)胞因子血清IL-17水平比較整理課件整理課件交互作用交互作用對對IL-6IL-6的影響的影響MTX+LEF 聯(lián)合（聯(lián)合（P），表明），表明MTX+LEF對對IL-6水平影響沒有協(xié)同作用水平

15、影響沒有協(xié)同作用整理課件整理課件MTX+CTX聯(lián)合（聯(lián)合（P），表明），表明MTX+CTX對對IL-6水平影響有協(xié)同作用水平影響有協(xié)同作用整理課件整理課件LEF+CTX聯(lián)合（聯(lián)合（P），表明），表明LEF+CTX對對IL-6水平影響有協(xié)同作用水平影響有協(xié)同作用整理課件整理課件交互作用交互作用對對IL-17IL-17的影響的影響MTX+LEF 聯(lián)合（聯(lián)合（P），表明），表明MTX+LEF對對IL-17水平影響沒有協(xié)同作用水平影響沒有協(xié)同作用整理課件整理課件MTX+CTX聯(lián)合（聯(lián)合（P），表明），表明MTX+CTX對對IL-17水平影響有協(xié)同作用水平影響有協(xié)同作用整理課件整理課件LEF+CTX聯(lián)合

16、（聯(lián)合（P），表明），表明LEF+CTX對對IL-17水平影響有協(xié)同作用水平影響有協(xié)同作用整理課件整理課件 第第9周各組大鼠炎性細(xì)胞因子血清周各組大鼠炎性細(xì)胞因子血清 TNF-水平比較水平比較 TNF- 例數(shù) XS F P NORMAL 7 105.5320.02a CIA 8 231.5225.68 MTX 10 182.2323.79 a LEF 9 185.824.02 a CTX 9 190.2010.82 a MTX+LEF 10 138.786.52 ab MTX+CTX 10 93.0610.05abc LEF+CTX 10 98.4911.32abc 35.488 .000 注

17、：采用 LSD 法檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較， a與 CIA 組比較 P0.05；b與單藥組（MTX 、LEF、CTX）比較P0.05；c與 MTX+LEF 比較 P0.05 整理課件整理課件整理課件整理課件第第9周各組大鼠炎性細(xì)胞因子血清周各組大鼠炎性細(xì)胞因子血清IL-1水平比較水平比較 IL-1 例數(shù) XS F P NORMAL 7 110.188.05 a CIA 8 219.0213.95 MTX 10 172.729.07 a LEF 9 178.317.24 a CTX 9 180.195.64a MTX+LEF 10 135.165.67 ab MTX+CTX 10 92.763.64ab

18、c LEF+CTX 10 97.983.11abc 123.474 .000 注： 采用 LSD 法檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較， a與 CIA 組比較 P0.05； b與單藥組（MTX 、LEF、CTX）比較 P0.05；c與 MTX+LEF 比較 P0.05 整理課件整理課件整理課件整理課件 整理課件整理課件MTX 和和 LEF 對對 TNF- 表達(dá)表達(dá)析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果 TNF- 表達(dá) F P MTX 34.700 0.000 LEF 27.220 0.000 MTX+LEF 0.082 0.780 MTX 和和 CTX 對對 TNF- 表達(dá)析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果表達(dá)析因設(shè)計(jì)方差

19、分析結(jié)果 TNF- 表達(dá) F P MTX 73.520 0.000 CTX 55.064 0.000 MTX+CTX 6.96 0.022 整理課件整理課件 LEF 和和 CTX 對對 TNF- 表達(dá)表達(dá)析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果 TNF- 表達(dá) F P LEF 95.378 0.000 CTX 83.651 0.000 LEF+CTX 10.840 0.006 整理課件整理課件 整理課件整理課件 MTXMTX 和和 LEFLEF 對對 ILIL- -1 1表達(dá)表達(dá)析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果 IL-1表達(dá) F P MTX 75.007 0.000 LEF 57.42

20、2 0.000 MTX+LEF 0.092 0.767 MTX 和和 CTX 對對 IL-1表達(dá)析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果表達(dá)析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果 IL-1表達(dá) F P MTX 184.784 0.000 CTX 145.801 0.000 MTX+CTX 17.489 0.001 整理課件整理課件LEF 和和 CTX 對對 IL-1表達(dá)表達(dá)析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果析因設(shè)計(jì)方差分析結(jié)果 IL-1表達(dá) F P LEF 170.845 0.000 CTX 160.566 0.000 LEF+CTX 19.485 0.001 整理課件整理課件RA患者患者Th1、Th2，Th17和和Treg細(xì)胞的變化細(xì)胞的變化

21、 分 組n（例）Th1細(xì)胞(%) Th2細(xì)胞(%)Th17細(xì)胞(%) Treg細(xì)胞(%)患者RA766.184.51*1.690.881.090.86*1.771.23*DAS283.2145.053.871.820.410.930.35*2.500.603.25.1406.804.56*1.681.001.251.04*1.641.15*正常對照182.921.561.610.980.590.362.621.76*與正常人比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與正常人比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）整理課件整理課件Th1細(xì)胞在細(xì)胞在RA中的變化中的變化 *與正常人比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與正常人比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.

22、05）整理課件整理課件RA患者患者Th17細(xì)胞的變化細(xì)胞的變化 *與正常人比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與正常人比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）整理課件整理課件RA患者患者Treg細(xì)胞的變化細(xì)胞的變化*與正常人比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與正常人比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05） 整理課件整理課件 長春新堿聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺治療長春新堿聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺治療SLE的的臨床研究及對臨床研究及對Th17、Treg細(xì)胞影響的研究細(xì)胞影響的研究整理課件整理課件組 別Th17 (%)Treg (%)健康對照組0.610.362.511.76VCR+小劑量CTX組1.010.111.100.18單用大劑量CTX組0.950.141.

23、240.31VCR+大劑量CTX組1.020.131.290.24注：注：與健康對照組相比與健康對照組相比pSLESLE患者基線時(shí)患者基線時(shí)Th17Th17、TregTreg細(xì)胞百分?jǐn)?shù)細(xì)胞百分?jǐn)?shù)整理課件整理課件SLE治療組在不同時(shí)點(diǎn)治療組在不同時(shí)點(diǎn)Th17細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的變化細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的變化組 別 基 線 12W 24WVCR+小劑量CTX組1.010.110.760.110.510.07單用大劑量CTX組0.950.140.740.140.530.11VCR+大劑量CTX組1.020.140.690.090.420.07與基線時(shí)相比:隨訪第12周、第24周時(shí)三組Th17細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均明顯降低（），

24、三組之間比較下降程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（）與隨訪第12周相比，第24周時(shí)三組細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均明顯降低（），三組之間比較下降程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（）結(jié)果顯示3種治療方案均使SLE患者Th17細(xì)胞百分?jǐn)?shù)下降，但療效相當(dāng)整理課件整理課件各治療組在不同時(shí)點(diǎn)各治療組在不同時(shí)點(diǎn)Treg細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的變化細(xì)胞百分?jǐn)?shù)的變化組 別0W12W24WVCR+小劑量CTX組1.100.181.770.302.540.17單用大劑量CTX組1.240.311.870.082.300.19VCR+大劑量CTX組1.290.241.880.062.240.13與基線時(shí)相比，隨訪第12周、第24周時(shí)三組Treg細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均明顯升高（），三組

25、之間比較升高程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（）；與隨訪第12周相比，第24周時(shí)三組細(xì)胞百分?jǐn)?shù)均明顯升高（），三組之間比較升高程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（）。結(jié)果顯示3種治療方案均使SLE患者Treg細(xì)胞百分?jǐn)?shù)升高，但療效相當(dāng)。 整理課件整理課件組別基線12W24WVCR+小劑量CTX組1.010.110.760.110.510.07單用大劑量CTX組0.950.140.740.140.530.11VCR+大劑量CTX組1.020.140.690.090.420.07注：注：與基線相比與基線相比p0.05,與與12周相比周相比p治療前后治療前后Th17Th17細(xì)胞百分?jǐn)?shù)細(xì)胞百分?jǐn)?shù)整理課件整理課件注：注：與基線相比與基線

26、相比p0.05 ，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 v MTX+CTX組與組與MTX+LEF組相比組相比 P 1x ULN）LEF 201017% (1x ULN）MTX+LEF201031%(1x ULN）5%( 2x ULN） 1.Elevation of serum hepatic aminotransferases during treatment of rheumatoid arthritis with low-dose methotrexate. Scand J Rheumatol. 1999;28(5):273-81.2.Elevated liver enzyme tests among rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis patients treated with methotrexate and/or leflunomide.