T淋巴細胞亞群及其臨床意義

1、T細胞亞群的分類分類方法（一）-T-TTCR 二聚體的構(gòu)成不同 -T細胞依據(jù)其體內(nèi)分布可分為兩個亞群：分布于淋巴組織的亞群，其TCR 具有高度多態(tài)性；分布于黏膜上皮內(nèi)的亞群，其TCR 多樣性非常有限。-T細胞分布特點JM Wands gd T cell contacts with cells of the innate system 組成性表達TCR -CD3 復(fù)合物和CD2 分子； 位于黏膜上皮的-T 細胞占局部T 細胞總數(shù)的50%，表型多為CD8 單陽性； 外周血中-T 細胞僅占成熟T 細胞的2%7%，表型為CD4 和CD8 雙陰性。-T細胞表型特點 -TCR 識別的抗原種類：1、分枝桿菌

2、等胞內(nèi)菌的熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)2、CD1 提呈的非多肽抗原(如分枝桿菌的脂類抗原)3、某些磷酸化抗原(如細菌裂解產(chǎn)物)、皰疹病毒和牛痘病毒等糖蛋白、MHC Ib 抗原、變性的核苷酸和磷脂類分子等。-T細胞識別抗原 1、參與早期抗感染免疫； 2、對腫瘤細胞具有一定殺傷作用，也可能參與清除壞死細胞； 3、活化的 -T細胞可分泌多種細胞因子(如IL-2、-4、-5、-6、-10、-17，IFN-g，GM-CSF 和TNF-a等) ，從而參與免疫調(diào)節(jié)。-T細胞功能 1、根據(jù)CD4 和CD8 分子表達，可將成熟T 細胞分為CD4+CD8- 或CD4-CD8+ 細胞

3、； 2、根據(jù)CD4+細胞所表達CD45分子異構(gòu)體，可分為CD45RA+和CD45RO+T細胞，兩者分別是初始T 細胞(naive T cell, Tn)和記憶性T 細胞(memory T cell, Tm)的重要表型。分類方法（二）T細胞表面CD分子表達不同 初始T細胞(Tn)、效應(yīng)性T細胞(Te)、輔助性T 細胞(Th)、記憶性T 細胞(Tm)、調(diào)節(jié)性T 細胞(Treg)、細胞毒性T 細胞(Tc )等。分類方法（三）T細胞功能特點分類不同CD4+T 細胞表面相對選擇性表達趨化因子受體CXCR3 和CCR5CD4+T-Th1IL-12RIFN-、IL-27IL-12STAT4T-betIFN-

4、P-CD4+ Th1 細胞分化過程中其IL-18Ra表達上調(diào)，IL-18 并不直接參與Th1細胞分化，但可協(xié)同IL-12 誘導(dǎo)IFN-g 產(chǎn)生。STAT4T-betIfng基因IFN-IFN-受體1HLX、RUNX3表達抑制IL-4基因表達抑制TH2細胞分化23拮抗GATA3對TH1的抑制CD4+T-Th1 產(chǎn)生IL-2，對記憶性CD4+T 細胞形成發(fā)揮重要作用。CD4+T-Th1分枝桿菌巨噬細胞STAT6GATA3IL-4P-CD4+IL-4RCD4+T-Th2所產(chǎn)生的特征性細胞因子主要是IL-4、IL-13，細胞表面相對選擇性表達趨化因子受體CCR3、CCR4、CCR8和CRTh2。STA

5、T6GATA3誘導(dǎo)MAF表達IL-4513表達IL-4-R1抑制IFN-基因表達抑制TH1細胞分化2 Th2 最重要的表面標(biāo)志為IL-33R，作用類似于Th1的IL-18R。CD4+T-Th2 Th2 細胞的生物學(xué)功能為： 1、在抵御胞外持續(xù)存在的蠕蟲、線蟲等感染中發(fā)揮重要作用； 2、是肺黏膜免疫系統(tǒng)的重要組分； 3、Th2功能異常參與哮喘等I型超敏反應(yīng)發(fā)生。CD4+T-Th2 傳統(tǒng)認為自身免疫性腦脊髓炎(EAE)，以及對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)是由TH1細胞介導(dǎo)的，但是經(jīng)過清除或者拮抗IL-12IFN-并不能預(yù)防或者減輕疾病的進程。而清除IL-23則能改善病情。 IL-23 IL-17+T

6、比例TH17-Th17的歷史 Th17細胞的命名主要基于其分泌的細胞因子的不同 Th17細胞分泌的細胞因子除了IL-17 外，還包括IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等細胞因子 Th17細胞的特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子為ROR-t 等TH17-Th17的特點 TGF-1和IL-6的共同存在是Th17細胞分化啟動的必要條件。TGF-1是一種傳統(tǒng)的抗炎因子,但有可能通過促進Th17細胞的分化從而促進前炎癥反應(yīng)，從促進自身免疫病的發(fā)生在不存在IL-23的情況下，TGF-1仍然可以大量誘導(dǎo)Th17細胞的產(chǎn)生, 而缺乏TGF-1的小鼠體內(nèi)Th17細胞明顯減少當(dāng)環(huán)境中缺乏IL-6時, 單獨存在的TGF-1

7、并不能誘導(dǎo)初始型T細胞向Th17細胞分化，據(jù)此認為，TGF-1和IL-6的共同存在是Th17細胞分化啟動的必要條件 IL-23是Th17細胞分化的促進者IL-23在Th17細胞數(shù)量擴增與維持過程中以及之后參與免疫應(yīng)答的過程中是必需的有研究發(fā)現(xiàn)缺乏IL-23的小鼠體內(nèi)幾乎沒有Th17細胞的存在,這提示了在缺乏IL-23時即使Th17細胞能正常產(chǎn)生, 但沒有IL-23這種細胞因子的支持它們是不能正常擴增或生存在Th17細胞分化過程中具體的作用機制被認為與STAT3有關(guān)TH17-Th17的分化 IFN-、IL-4是Th17細胞分化的抑制因子IFN-和IL-4能夠分別誘導(dǎo)Th1細胞和Th2細胞的分化。

8、在體外細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)存在抗IFN-單抗時, 大多數(shù)的初始型CD4+T細胞都向著Th17細胞分化; 阻斷IL-4的作用后也能觀察到類似的結(jié)果另有研究者發(fā)現(xiàn), IFN-和IL-4可以干擾TGF-1誘導(dǎo)Th17 細胞分化的過程IFN-可以抑制TGF-1 信號下游的Smad3的磷酸化作用, 從而阻斷了Smad3對TGF-1受體的影響 Socs3是一種重要的Th17細胞分化的負向調(diào)節(jié)因子Socs蛋白能在細胞因子的誘導(dǎo)下迅速產(chǎn)生,是一種經(jīng)典的反饋抑制劑,同時也是重要的細胞因子信號調(diào)節(jié)劑。Socs蛋白家族有8個成員, 每個成員都有一個中心SH2域, 其作用是使位于活化狀態(tài)的細胞因子受體或相關(guān)的Janus

9、激酶(Januskinase, Jak)上的酪氨酸殘基磷酸化,從而干擾信號的傳遞不管TGF-1 IL-6或者IL-23存在與否,Socs3都是Th17細胞產(chǎn)生的重要調(diào)控因子,即使是在適宜產(chǎn)生Th17 細胞的環(huán)境下也能有效地抑制Th17細胞的生成,其機制可能是限制了STAT3的磷酸化過程TH17-Th17的分化TH17-Th17的生物學(xué)作用李斯特菌、沙門菌、弓形蟲、隱球菌、利什曼原蟲等病原體IL-6TGF-P-CD4+Th-17IL-17AEIL-17RCXCL8/CXCL2G-CSF/GM-CSFIL-22抗微生物肽TfH Tfh與自身免疫性疾病及淋巴瘤。TfHTfH與疾病Th9Nave TT

10、h2Th9TGF-、IL-4IL-9IL-10Il-9能抑制嗜酸性粒細胞的凋亡以及促進IL-5介導(dǎo)的嗜酸性粒細胞前體的成熟增加組織中的嗜酸性粒細胞IL-9增加肥大細胞表面的FcRI的表達和產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，使肥大細胞對炎癥變應(yīng)原做出反應(yīng)刺激上皮細胞而導(dǎo)致嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞的浸潤，導(dǎo)致炎癥。作用平滑肌細胞促進嗜酸趨化因子的釋放招募嗜酸細胞，促進IL-8招募中性粒細胞，導(dǎo)致炎癥。Th9寄生蟲感染哮喘IL-9 IL-9升高Ig-E、IgG1升高Ig-E升高及炎癥因子分泌氣道高反應(yīng) IL-10是一種有效的抗炎因子，但是IL9-IL10-T轉(zhuǎn)入到RAG1缺乏的小鼠體內(nèi)，誘發(fā)腸炎的發(fā)生。 與CD45RB

11、hiCD4+T一起轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，不僅不能阻止疾病的進展，還誘導(dǎo)了外周神經(jīng)炎。Th9 目前已知Th22 細胞參與某些慢性炎癥性疾病( 如牛皮癬、哮喘癥) 發(fā)生、發(fā)展。Th22Nave T記憶性TTh22pDC、IL-6TNFIL-22CCR4CCR6CCR10 CD4 +T 細胞功能亞群其具有一定可塑性(plasticity)。相關(guān)實驗依據(jù)為：(1)、CD4+Th 細胞各功能亞群有可能相互轉(zhuǎn)換：例如，已發(fā)現(xiàn)某些Tfh 細胞可分別分泌IL-4 或IFN-g，由此提示：Tfh 可能由遷移定居于淋巴濾泡Th1、Th2 細胞分化而來；Th1、Th2 細胞首先分化為中樞記憶性T 細胞，然后遷移至GC 而成

12、為Tfh 細胞Summary-CD4+T (2)T 細胞功能亞群所分泌的細胞因子并無特異性：例如：Th1、Th17 和Treg 細胞均可分泌IL-10(所謂的Th2 型細胞因子); Th2、Th17 和Th9 均可分泌IL-9；Th17 和Th22 均可分泌IL-22。Summary-CD4+T (3)T 細胞功能亞群所表達的特征性轉(zhuǎn)錄因子并非恒定不變, 例如：Foxp3+Treg 細胞具有異質(zhì)性，F(xiàn)oxp3 可經(jīng)誘導(dǎo)而表達，而一旦Foxp3 表達耗盡，這些Treg 細胞又可獲得產(chǎn)生促炎細胞因子的能力；炎癥部位某些CD4+T 細胞既表達Foxp3，又表達T-bet，且具有抗炎效應(yīng)；Treg 細

13、胞可同時表達Foxp3、RORgt 和RUNX3；Th2 細胞參與抗病毒(LCMV)感染時，可同時表達GATA3 和T-bet，并同時分泌IL-4 和IFN-gSummary-CD4+T 主要亞群是CD8+細胞毒性T細胞效應(yīng)性CD8+T細胞 3.1CD4+Treg細胞調(diào)節(jié)性T細胞 3.1CD4+Treg細胞調(diào)節(jié)性T細胞 3.1CD4+Treg細胞調(diào)節(jié)性T細胞 3.1CD4+Treg細胞調(diào)節(jié)性T細胞 按其起源可分為天然型Treg (natural Treg, nTreg)和誘導(dǎo)性Treg 細胞(induced/inducible Treg, iTreg) 初始CD4+T 細胞也可被誘導(dǎo)為FoxP

14、3-iTreg： (1)培養(yǎng)體系存在IL-10 時，用抗原刺激可誘導(dǎo)初始CD4+T 分化為Tr1 細胞，其不表達Foxp3，可分泌IL-10 和TGF-b； (2)口服蛋白抗原后，可誘生分泌TGF-b 的Th3 細胞(部分Th3 細胞可表達Foxp3)。調(diào)節(jié)性T細胞 3.2CD8+ 調(diào)節(jié)性T細胞調(diào)節(jié)性T細胞調(diào)節(jié)性T細胞 4記憶性T細胞記憶性T細胞記憶性T細胞 -TCR 識別的抗原種類：1、分枝桿菌等胞內(nèi)菌的熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)2、CD1 提呈的非多肽抗原(如分枝桿菌的脂類抗原)3、某些磷酸化抗原(如細菌裂解產(chǎn)物)、皰疹病毒和牛痘病毒等糖蛋白、MHC Ib

15、 抗原、變性的核苷酸和磷脂類分子等。-T細胞識別抗原 1、根據(jù)CD4 和CD8 分子表達，可將成熟T 細胞分為CD4+CD8- 或CD4-CD8+ 細胞； 2、根據(jù)CD4+細胞所表達CD45分子異構(gòu)體，可分為CD45RA+和CD45RO+T細胞，兩者分別是初始T 細胞(naive T cell, Tn)和記憶性T 細胞(memory T cell, Tm)的重要表型。分類方法（二）T細胞表面CD分子表達不同 初始T細胞(Tn)、效應(yīng)性T細胞(Te)、輔助性T 細胞(Th)、記憶性T 細胞(Tm)、調(diào)節(jié)性T 細胞(Treg)、細胞毒性T 細胞(Tc )等。分類方法（三）T細胞功能特點分類不同 傳

16、統(tǒng)認為自身免疫性腦脊髓炎(EAE)，以及對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)是由TH1細胞介導(dǎo)的，但是經(jīng)過清除或者拮抗IL-12IFN-并不能預(yù)防或者減輕疾病的進程。而清除IL-23則能改善病情。 IL-23 IL-17+T比例TH17-Th17的歷史 IFN-、IL-4是Th17細胞分化的抑制因子IFN-和IL-4能夠分別誘導(dǎo)Th1細胞和Th2細胞的分化。在體外細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)存在抗IFN-單抗時, 大多數(shù)的初始型CD4+T細胞都向著Th17細胞分化; 阻斷IL-4的作用后也能觀察到類似的結(jié)果另有研究者發(fā)現(xiàn), IFN-和IL-4可以干擾TGF-1誘導(dǎo)Th17 細胞分化的過程IFN-可以抑制TGF-1 信號下游的Smad3的磷酸化作用, 從而阻斷了Smad3對TGF-1受體的影響 Socs3是一種重要的Th17細胞分化的負向調(diào)節(jié)因子Socs蛋白能在細胞因子的誘導(dǎo)下迅速產(chǎn)生,是一種經(jīng)典的反饋抑制劑,同時也是重要的細胞因子信號調(diào)節(jié)