ACEIvsARB在冠心病中的應用

1、內(nèi)容提要內(nèi)容提要 ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位 ACEI與ARB的作用機制的差異 合并高血壓的冠心病患者的降壓策略 關注冠心病患者的腎功能AIRE：Lancet 1993;342:821828. SAVE : N Engl J Med 1992;327:669677ISIS-4: Lancet 1995; 345: 669685HOPE: N Engl J Med 2000;342:145153ACEI治療不同類型冠心病治療不同類型冠心病急性心肌梗死 + + 心功能不全/ /心力衰竭急性心肌梗死冠心病 / / 糖尿病 + + 1 1 心血管危險因素穩(wěn)定冠心病23 / 25死亡危險

2、13.512.2？ACEI用于用于MI的循證醫(yī)學證據(jù)的循證醫(yī)學證據(jù)ACEI治療使心梗后患者的總死亡率降低治療使心梗后患者的總死亡率降低26%26%Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析：26%SMILE試驗：試驗：ACEI治療使治療使NSTEMI患者患者1年死亡率降低年死亡率降低43%Am Heart J, 2006, 152(3):470-477. ACEI用于用于AMI患者的建議患者的建議類適應證、證據(jù)水平A ： AMI最初24h內(nèi)的高?；颊撸ㄐ牧λソ摺⒆笫夜δ墚惓?、無再灌注、大面積心肌梗死） AM

3、I超過24h的心力衰竭或無癥狀左室功能異?；颊?AMI超過24h的糖尿病或其他高?；颊?所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用中華心血管病雜志中華心血管病雜志.2007.2007年年2 2月月3535卷卷2 2期：期：P97P97106.106.ACC/AHA 2007 STEMI指南（更新版）指南（更新版）二級預防二級預防 ACEI I 類推薦：類推薦： 所有左室射血分數(shù)（LVEF）40、以及患有高血壓、糖尿病或慢性腎病的STEMI患者，均應開始并持續(xù)應用ACEI，除非有禁忌證.（證據(jù)等級：A） 非低?；颊?低危定義為LVEF正常、心血管危險因素控制良好、已接受血運重建）患者應開始并持續(xù)應用A

4、CEI(證據(jù)等級：B)ARB LVEF40的心?；颊呋蛐乃セ颊卟荒苣褪蹵CEI時可應用ARB（I/A) 高血壓患者不能耐受ACEI時可使用ARB可獲益（I/B) 收縮障礙性心衰患者可考慮聯(lián)合應用ACEI和ARB(IIb/B)Circulation. 2008;117:296-32907 ACC/AHA UA和和NSTEMI指南推指南推薦薦二級預防二級預防 伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%)、高血壓、糖尿病等UA和NSTMI后患者出院后必須長期使用ACEI。(I類推薦A級證據(jù)) ARB用于伴有心衰或LVEF40% 且不能耐受ACEI的UA/NSTMI患者出院后二級預防(I類推薦A級證據(jù))A

5、nderson et al.JACC Vol. 50, 2007:e1157EUROPA/HOPE/PEACE研究薈萃分析：ACEI顯著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的風險-18-14-18-18-23-23-13-25-20-15-10-50復合終點全因死亡心血管 死亡非致死性 心梗卒中需住院的 心衰CABG與安慰劑比較的相對風險（%）P0.0001 P=0.0004 P0.0002 P=0.0001 P=0.0004 P=0.0007 P=0.0036Dagenais GR, et al.Lancet. 2006 Aug 12;368(9535):581-8.ACC/AHA冠狀動脈

6、和其他動脈粥樣硬冠狀動脈和其他動脈粥樣硬化性疾病化性疾病(CAD)(CAD)二級預防指南二級預防指南（2006 2006 update） ACEI 合并左室射血分數(shù)40%的患者；合并高血壓、糖尿病或慢性腎病的患者除非有禁忌癥，均應開始并持續(xù)接受ACEI治療:I (A) 其它所有患者均可以考慮使用ACEI:I (B)ARB 合并心衰或左心室射血分數(shù)40%的心?；颊?，如不耐受ACEI則可應用ARB: I(A)其它不耐受ACEI者則可考慮使用ARB:I (B) 與ACEI聯(lián)合應用于收縮性心力衰竭的患者：IIb (B)Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:236

7、3-2372.ACEI為冠心病二級預防的初始和持續(xù)用藥ARB僅作為ACEI不耐受時的替代20072007中國慢性穩(wěn)定性心絞痛指南中國慢性穩(wěn)定性心絞痛指南指南改善預后的藥物治療建議： 所有冠心病患者均能從ACEI的治療中獲益,指南中并未推薦ARB作為慢性穩(wěn)定性心絞痛改善預后的治療藥物合并癥推薦級別證據(jù)水平糖尿病IA心力衰竭IA左心室收縮功能不全IA高血壓IA心肌梗死后左室功能不全IA中華心血管病雜志2007,35(3):195 ACEI用于慢性冠心病和其他動脈粥樣硬化用于慢性冠心病和其他動脈粥樣硬化性血管疾病患者的建議性血管疾病患者的建議中華心血管病雜志中華心血管病雜志.2007.2007年年2

8、 2月月3535卷卷2 2期：期：P97P97106.106.類適應證：伴有左室收縮功能異常或有使用ACEI的其他適應證如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者（證據(jù)水平A）。死亡死亡斑塊破裂ASCOTADVANCEONTARGET主要終點事件主要終點事件N Engl J Med 2008, 358;15N Engl J Med 2008; 358:1615-1616社論John J.V. McMurray, M.D. Yusuf等人報道了正在進行中的單獨使用替米沙坦以及聯(lián)合使用雷米普利的全球大規(guī)模臨床試驗（ONTARGET）。本期刊發(fā)表的這篇文章對于臨床實踐具有重要的意義，它不但解釋了

9、試驗設計、管理和分析的復雜性，并且解釋該試驗以同樣的方式比較新的治療方案和已被認可的治療方案。作為第四大型的對照研究， ONTARGET研究證實，毋容置疑，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）在降低致死和非致死性心血管事件方面并不優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）ONTARGET研究的啟示研究的啟示l與以往其他研究一樣， ONTARGET再次證明 ARB并不能超越ACEIlACEI仍然是心血管高?；颊咧委煹慕饦藴?。因而在治療高危心血管病及糖尿病患者時，應首選足量的ACEI進行治療，對不能耐受ACEI的患者（大約占1025%），使用替米沙坦進行替代治療可獲得相似療效。替代取代Blood Press

10、ure-dependent and Independent Effects of Agents That Inhibit the Renin-angiotension SystemBlood Pressure Lowering Treatment Trialists CollaborationJ Hypertens. 2007; 25:951-958BPLTTC（降壓治療試驗協(xié)作組降壓治療試驗協(xié)作組）CAMELOTDIAB-HYCAREUROPAHOPEPART 2PEACEPROGRESSSCATCHARM-AddedCHARM-AlternationCHARM-PreservedIDNTR

11、ENAALSCOPEVal-HEFTLIFEVALUEAASKALLHATANBP 2CAPPPSTOP 2UKPDSABCD (H)ABCD (N)JMIC-BACEI （17項）ARB（9項）J Hypertens. 2007; 25:951-9582007 BPLTTC 最新薈萃分析結(jié)果最新薈萃分析結(jié)果J Hyperten. 2007; 25:9518.相對其它降壓方案，獨立于降壓作用以外的冠心病事件風險p=0.002 ARB是否增加心梗？是否增加心梗？Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854 ARB11項研究的薈萃分析結(jié)果：

12、血管擴張血管擴張抗增殖抗增殖凋亡凋亡心臟肥大心臟肥大血管緊張素血管緊張素-II -IIAT3 受體受體: :作用目前作用目前知之甚少。知之甚少。Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854 ARB與與ACEI相比顯著增加相比顯著增加PAI-1的釋的釋放放85名高血壓糖尿病患者治療12周FogariR et al.Am JHypertens.2002;15:316-20*P=0.028 培哚普利與安慰劑相比PAI-1ng/dl*-10-10-10-10-5-50 05 5培哚普利4mg 氯沙坦50mg培哚普利4mg氯沙坦50mg4Diff

13、ering effects of ACEI and ARB on tPAreleaseMatsumoto T et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1373-9.*P 0.05 vs baseline20101550.2000.62.0tPA antigenin coronarysinus (ng/mL)Bradykinin (g/min)Perindopril 4 mg(n = 16)Losartan 50 mg(n = 15)Control(n = 14)P 0.05*25VBWGACEI與ARB對tPA的不同作用血管緊張素原血管緊張素 I激肽原ACE失活性（

14、無活性的肽）血管緊張素 II腎素PAI-1NO緩激肽NOt -PAACEI對纖溶平衡系統(tǒng)的作用對纖溶平衡系統(tǒng)的作用ACEIACEIACEI同時作用于同時作用于RAS和和KKS系統(tǒng)系統(tǒng)發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素 IAng IIAT1受體 AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無活性肽無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B2受體ACE-I抑制抑制阻阻斷斷ARB關于關于Ang-(1-7

15、)n是血管緊張素家族重要成員之一n來源于Ang I和AngII, 被ACE降解失活nACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7) 升高nACEI抑制Ang生成Ang,可以使Ang轉(zhuǎn)化為Ang-（1-7）而增加Ang-(1-7)生成nACEI抑制ACE而減少Ang-(1-7)的降解n有血管擴張、保護內(nèi)皮、抑制血管平滑肌細胞增殖、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用n與緩激肽（BK）在血管保護方面有協(xié)同作用中國心血管雜志2005, l0(1),60-62小小 結(jié)結(jié) ACEI在冠心病治療方面具有充分的循證證據(jù) 權(quán)威指南均推薦ACEI是冠心病患者的基石用藥，ARB僅為ACEI不耐受時的替代 ACEI同時作用于RAS和KKS系

16、統(tǒng)發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用內(nèi)容提要內(nèi)容提要 ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位 ACEI與ARB的作用機制的差異 合并高血壓的冠心病患者的降壓策略 關注冠心病患者的腎功能0707歐洲高血壓指南：心血管危險分層歐洲高血壓指南：心血管危險分層SBP：收縮壓, DBP：舒張壓, CV：心血管，HT = 高血壓，OD = 亞臨床器官損害， MS： 代謝綜合征血壓（mmHg） 其他危險因子 OD或疾病正常SBP 120129或 DBP 8084正常高值SBP 130139或 DBP 85891 級高血壓SBP 140159或 DBP 90992 級高血壓SBP 160179或 DBP 1001093

17、級高血壓SBP180或 DBP110無其他危險因子平均危險平均危險危險輕度增高危險中度增高危險高度增高1-2個危險因子危險輕度增高危險輕度增高危險中度增高危險中度增高危險極高度增高3個危險因子、MS、OD、糖尿病危險中度增高危險高度增高危險高度增高危險高度增高危險極高度增高確診的心血管或腎臟疾病危險極高度增高危險極高度增高危險極高度增高危險極高度增高危險極高度增高冠心病的患者屬于極高?；颊吖谛牟〉幕颊邔儆跇O高危患者J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.07 07 歐洲高血壓指南：歐洲高血壓指南：冠心病患者起始即需聯(lián)合降壓冠心病患者起始即需聯(lián)合降壓 極高?；颊叩哪繕搜?/p>

18、壓應至少小于130 / 80mmHg 極高?；颊邇?yōu)選2種降壓藥物聯(lián)合作為初始降壓方案以期血壓盡早達標 在許多情況下某些藥物無論作為起始治療又或作為聯(lián)合治療的一部分均優(yōu)于其他藥物J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87. 07 07 歐洲指南對聯(lián)合用藥的推薦歐洲指南對聯(lián)合用藥的推薦噻嗪類利尿劑ACE 抑制劑-阻滯劑血管緊張素受體拮抗劑鈣拮抗劑-阻滯劑J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.J Hypertens. 2007;25(6):1105-87.聯(lián)合聯(lián)合ACEI是優(yōu)選的降壓方案之一是優(yōu)選的降壓方案之一中華心血管病雜志.2007年2月35卷2

19、期：P97106.Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension在收縮性高血壓患者中聯(lián)合降壓治療預在收縮性高血壓患者中聯(lián)合降壓治療預防防心血管事件的臨床試驗心血管事件的臨床試驗Kenneth Jamerson1, George L Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J Velazquez4, and Michael A Weber5 代表 ACCOMPLISH 研究人員ACCOMPL

20、ISH: 設計* B-受體阻滯劑; a-受體阻滯劑; 可樂定; (袢利尿劑)14 天天第第 1 天天第第 1 月月第第 2 月月5 年年篩選篩選氨氯地平氨氯地平 5 mg +貝那普利貝那普利 20 mg隨機化隨機化貝那普利貝那普利 40 mg + 氫氯噻嗪氫氯噻嗪 12.5 mg貝那普利貝那普利 40 mg + 氫氯噻嗪氫氯噻嗪 25 mg自由增加降壓藥物自由增加降壓藥物*第第 3 月月自由增加降壓藥物自由增加降壓藥物*氨氯地平氨氯地平 5 mg +貝那普利貝那普利 40 mg氨氯地平氨氯地平 10 +貝那普利貝那普利 40 mg苯那普利苯那普利20 mg + 氫氯噻嗪氫氯噻嗪 12.5 mg

21、滴定治療直至滴定治療直至 血壓血壓140/90 mmHg;糖尿病患者或腎功能不全患者糖尿病患者或腎功能不全患者130/80 mmHg基線水平控制率ACCOMPLISH: 初始聯(lián)合治療獲得罕見的血壓控制率初始聯(lián)合治療獲得罕見的血壓控制率37.237.9血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 / 氫氯噻嗪N=5,733控制率 (%)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 / 鈣離子拮抗劑N=5,71310203040506070809078.581.7隨訪30個月時 P0.001血壓控制定義為 140/90 mmHg主要和其他終點主要終點發(fā)生率, 基于 3/24/2008的統(tǒng)計分析(Intent-to-treat populat

22、ion)Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ2008年3月初步結(jié)果首次出現(xiàn)心血管事件發(fā)病首次出現(xiàn)心血管事件發(fā)病 /病死時間病死時間 (days)累積事件發(fā)生率累積事件發(fā)生率0.000.020.040.060.080.100.120.140.160200400600800100012001400主要終點事件生存曲線分析主要終點事件生存曲線分析危害比 (95% 可信區(qū)間): 0.80 (0.72, 0.90)危險性降低危險性降低 20%20%p = 0650526.0 002血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/ 氫氯噻嗪血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 / 鈣離子拮抗劑2008年3月初

23、步結(jié)果冠心病合并高血壓患者屬極高危患者極高?；颊邞獌?yōu)選2種降壓藥物聯(lián)合作為初始降壓方案，以期血壓盡早達標聯(lián)合ACEI是冠心病患者優(yōu)選的降壓方案小 結(jié)內(nèi)容提要內(nèi)容提要 ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位 ACEI與ARB的作用機制的差異 合并高血壓的冠心病患者的降壓策略 關注冠心病患者的腎功能冠心病治療僅僅關注降壓和心血管保護足夠嗎？ 研究結(jié)果顯示：研究結(jié)果顯示：73.7%的冠心病患者伴有不同程度腎功能的冠心病患者伴有不同程度腎功能不全不全 Hao Liu, et al. Heart Vessels. 2007；22:223228.nGFR 90ml/min/1.73 m2nGFR 60

24、ml/min/1.73 m2（CKD）nGFR 60-90ml/min/1.73 m2研究結(jié)果顯示：研究結(jié)果顯示：不同類型的冠心病患者不同類型的冠心病患者CKD的患病率有顯著性差異的患病率有顯著性差異CKD P值值冠心病患者入院時特征冠心病患者入院時特征急診擇期入院CHD診斷診斷穩(wěn)定性心絞痛陳舊性心梗急性冠脈綜合征共存前面兩項以上(其它）375 （30.4）496 （21.8)191 (24.2)139 (34.8)422 (21.8)119 （30.8)0.0010.001 Hao Liu, et al. Vessels. 2007；22:223228.準確評估腎功能指標準確評估腎功能指標

25、GFR還是血清肌酐還是血清肌酐?估算 GFR (ml/min)估算估算 GFR血清肌酐血清肌酐血清肌酐血清肌酐 (mmol/L)年齡年齡Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-2040歲以后，GFR幾乎是呈線性下降的腎臟病膳食改良試驗腎臟病膳食改良試驗 MDRD 方程方程eGFR Group. JASN, 17: 2937-2944, 2006適合中國人群的適合中國人群的MDRD簡化簡化方程方程：c-eGFR (ml/min/1.73m2)175 Pcr -1.234 age -0.179 0.79 if female MDRD 簡化方程

26、簡化方程： eGFR (ml/min/1.73m2) 186 Pcr-1.154 age -0.203 0.742 if female蒙諾蒙諾 ：肝腎雙通道代償排泄，無需調(diào)整劑量的肝腎雙通道代償排泄，無需調(diào)整劑量的ACEIACEI1. Singhvi SM, et al. Br J Clin Pharmacol. 1988; 25(1):9-15.2. Hui KK, et al. Clin Pharmacol Ther 1991;49:457-67.蒙諾蒙諾：腎功能不全患者使用蒙諾腎功能不全患者使用蒙諾極少引起藥物蓄積極少引起藥物蓄積* *不同程度腎功能患者與正常腎功能患者的血藥濃度不同程度

27、腎功能患者與正常腎功能患者的血藥濃度- -時間曲線下面積比率時間曲線下面積比率1. Kaplan NM, et al. Drug Investigation 1991; 3 (Suppl. 4): 311.2. Kaiser G et al. Amerucan Journal of Hypertension. 1989;117:746-750.3. Perindopril product monograph(1989). 蒙諾蒙諾是真正肝腎雙通道代償排泄的是真正肝腎雙通道代償排泄的ACEI腎功能不全患者無需調(diào)整劑量腎功能不全患者無需調(diào)整劑量蒙諾5010 40 mg, qd10 40 mg, q

28、d中華心血管病雜志2007年2月35卷2期：P97106.Zanchetti A,et al.Stroke2004;35(12):280712Borghi C,et al.Am J Hypertens.1997;10(10)247s-254sErhardt L,et al. Eur Heart J1995;16(12):1892-9總總 結(jié)結(jié) ACEI在冠心病的治療中地位堅實，證據(jù)確鑿，而ARB僅作為ACEI不能耐受時的替代 聯(lián)合ACEI是冠心病患者降壓治療的優(yōu)選降壓方案 福辛普利（蒙諾福辛普利（蒙諾）是）是ACEI的優(yōu)選的優(yōu)選 心血管保護證據(jù)可靠的ACEI 肝腎雙通道代償排泄，腎功能不全患者無需調(diào)整劑量 24小時平穩(wěn)降壓，真正一天一次的ACEI 07 ACC/AHA UA和和NSTEMI指南推指南推薦薦二級預防二級預防 伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%)、高血壓、糖尿病等UA和NSTMI后患者出院后必須長期使用ACEI。(I類推薦A級證據(jù)) ARB用于伴有心衰或LVEF40% 且不能耐受ACEI的UA/NSTMI患者出院后二級預