中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白NGAL臨床應(yīng)用

1、檢驗(yàn)科一 生化實(shí)驗(yàn)室NGAL中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白急性腎損傷(Acute Kidney Injury,AKI)n20052005年年9 9月急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)協(xié)作組月急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)協(xié)作組(Acute Kidney Injury (Acute Kidney Injury NetworkNetwork，AKIN)AKIN)建議的建議的AKIAKI定義為：定義為：在在3 3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的臨床表現(xiàn)為個(gè)月內(nèi)發(fā)生的臨床表現(xiàn)為血、尿、組織檢測(cè)和影像學(xué)血、尿、組織檢測(cè)和影像學(xué)檢查檢查下不同程度的下不同程度的腎臟結(jié)構(gòu)、功能以及腎臟損害標(biāo)志的異腎臟結(jié)構(gòu)、功能以及腎臟損害標(biāo)志的異

2、常常，包括急性腎功能衰竭，包括急性腎功能衰竭(ARF)(ARF)、急性腎小管壞死、急性腎小管壞死(ATN)(ATN)、移植腎延遲復(fù)功移植腎延遲復(fù)功(DGF)(DGF)等一大組疾病的臨床術(shù)語(yǔ)。等一大組疾病的臨床術(shù)語(yǔ)。nAKIAKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎功能在診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎功能在48h48h內(nèi)突然降低，血肌酐內(nèi)突然降低，血肌酐(SCr)(SCr)升升高絕對(duì)值高絕對(duì)值26.4mol26.4molL L（0.3mg/dl0.3mg/dl）或）或SCrSCr較基礎(chǔ)值增高較基礎(chǔ)值增高5050（增至基線值（增至基線值1.51.5倍）；或持續(xù)倍）；或持續(xù)6h6h尿量減少尿量減少( (尿量尿量0.5ml/kg/h)0.5m

3、l/kg/h)。nAKIAKI定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出，將急性腎衰竭的治療理念從定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出，將急性腎衰竭的治療理念從如何治療急性腎衰竭這種疾病，提前到如何防止如何治療急性腎衰竭這種疾病，提前到如何防止AKIAKI的發(fā)的發(fā)生。生。急性腎損傷(Acute Kidney Injury,AKI)4RIFLE分期分期AKIN分期分期血肌酐血肌酐尿量尿量危險(xiǎn)危險(xiǎn)（Risk）1期期增至基線值的增至基線值的1. 52. 0 倍（倍（RIFLE和和AKIN分期）或增加分期）或增加26.4mol/L（AKIN分期）分期） 0. 5 mLkg-1h-1超過(guò)超過(guò)6 h損傷損傷（Injury）2期期增至基線值的增

4、至基線值的2. 03. 0 倍倍 0. 5 mLkg-1h-1超過(guò)超過(guò)6 h衰竭衰竭（Failure）3期期增至基線值的增至基線值的3倍以上或絕對(duì)倍以上或絕對(duì)值值354mol/ L且急性增高且急性增高44.2mol/ L 0. 3 mLkg - 1h 1超過(guò)超過(guò)12 h 或無(wú)尿或無(wú)尿12 h腎功能喪失腎功能喪失（Loss）持續(xù)腎衰竭超過(guò)持續(xù)腎衰竭超過(guò)4個(gè)星期個(gè)星期預(yù)后判斷預(yù)后判斷終末期腎病終末期腎病 （ESRD）持續(xù)腎衰竭超過(guò)持續(xù)腎衰竭超過(guò)3個(gè)月個(gè)月n住院患者中住院患者中國(guó)內(nèi)國(guó)內(nèi) 發(fā)病率為發(fā)病率為 0.120.120.410.41，病死率為，病死率為 5 537.937.9國(guó)外國(guó)外 發(fā)病率為發(fā)

5、病率為 2.382.382020，病死率為，病死率為 47.847.856.456.4n在重癥監(jiān)護(hù)病房在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)(ICU)中病死率高達(dá)中病死率高達(dá) 373776.1976.19內(nèi)科理論與實(shí)踐 2010,5(3)AKI發(fā)病率6AKI in ICUBEST Kidney 研究研究 低血容量低血容量 （26%）心源性休克（心源性休克（27%） 大手術(shù)大手術(shù) （34%）感染性休克（感染性休克（48%）腎毒性藥物（腎毒性藥物（19%）肝腎綜合征（肝腎綜合征（5.7%）23個(gè)國(guó)家，個(gè)國(guó)家，54個(gè)個(gè)ICU近近3萬(wàn)患者萬(wàn)患者AKI病因病因n如果迅速采取適當(dāng)?shù)闹С中源胧?，如果迅速采取適當(dāng)?shù)闹С中源?/p>

6、施，AKIAKI通常是可逆的。目通常是可逆的。目前，根據(jù)腎臟損傷的原因和嚴(yán)重程度不同，大約前，根據(jù)腎臟損傷的原因和嚴(yán)重程度不同，大約10%10%的的AKIAKI患者將不能恢復(fù)完整的腎功能，可能終生需要透析或患者將不能恢復(fù)完整的腎功能，可能終生需要透析或腎臟移植。腎臟移植。n所以，提早發(fā)現(xiàn)并治療所以，提早發(fā)現(xiàn)并治療AKIAKI至關(guān)重要至關(guān)重要! !AKI-早發(fā)現(xiàn)早治療8n在過(guò)去的數(shù)十年，盡管血液凈化技術(shù)和危重癥醫(yī)學(xué)有了在過(guò)去的數(shù)十年，盡管血液凈化技術(shù)和危重癥醫(yī)學(xué)有了很大的發(fā)展，但很大的發(fā)展，但AKIAKI死亡率仍然居高不下。死亡率仍然居高不下。缺乏早期診斷缺乏早期診斷指標(biāo)指標(biāo)致使致使診斷及治療延

7、遲是診斷及治療延遲是AKIAKI至今死亡率仍高的一個(gè)重至今死亡率仍高的一個(gè)重要原因。要原因。n流行病學(xué)資料顯示流行病學(xué)資料顯示AKIAKI診斷及療效判定的診斷及療效判定的傳統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)并傳統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)并未起到改善臨床預(yù)后的作用。未起到改善臨床預(yù)后的作用。目前采用的目前采用的AKIAKI定義主觀性定義主觀性很強(qiáng)，敏感性和特異性不高，而且沒(méi)有考慮如年齡、性很強(qiáng)，敏感性和特異性不高，而且沒(méi)有考慮如年齡、性別、種族、個(gè)體差異以及藥物等對(duì)肌酐生成的影響。別、種族、個(gè)體差異以及藥物等對(duì)肌酐生成的影響。尋找早期AKI標(biāo)志物是今后研究方向n因此，目前基于血肌酐和尿量的因此，目前基于血肌酐和尿量的AKIAKI的定義

8、并不能反映出的定義并不能反映出急性腎損傷的所有臨床特征。急性腎損傷的所有臨床特征。尋找新的敏感、特異、能尋找新的敏感、特異、能反映病變嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)反映病變嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)AKIAKI早期診斷、指導(dǎo)早期診斷、指導(dǎo)治療及判定預(yù)后具有重要意義。治療及判定預(yù)后具有重要意義。n新興的新興的AKIAKI標(biāo)志物有標(biāo)志物有 NGALNGAL、KIM-1KIM-1、IL-18 IL-18 等。等。內(nèi)科理論與實(shí)踐 2010-5(3) 國(guó)際移植與血液凈化雜志2008-1-6-12h 幾十幾百倍幾十幾百倍2h 40% 12h100%6h尋找早期AKI標(biāo)志物是今后研究方向102.什么是什么是NGAL

9、n中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGALNGAL）是脂質(zhì)運(yùn)載蛋）是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的一個(gè)新成員。白家族的一個(gè)新成員。NGALNGAL不僅僅存在于嗜中性粒細(xì)胞中，不僅僅存在于嗜中性粒細(xì)胞中，也會(huì)出現(xiàn)在特定的上皮細(xì)胞內(nèi)，例如腎小管上皮細(xì)胞。也會(huì)出現(xiàn)在特定的上皮細(xì)胞內(nèi)，例如腎小管上皮細(xì)胞。n通常通常NGALNGAL在人類的一些組織在人類的一些組織( (腎、肺、胃和結(jié)腸腎、肺、胃和結(jié)腸) )中以很低的中以很低的水平表達(dá)。水平表達(dá)。n分子量分子量 25KDa25KDan參考范圍參考范圍 EDTAEDTA血漿：血漿：37-180ng/mL37-180ng/mL尿液：尿

10、液：0.9-100ng/mLNGAL12l發(fā)生缺血性和毒性腎損傷過(guò)程中，腎小管上皮細(xì)胞的發(fā)生缺血性和毒性腎損傷過(guò)程中，腎小管上皮細(xì)胞的NGAL將顯將顯著增加，在開(kāi)始的著增加，在開(kāi)始的兩個(gè)小時(shí)內(nèi)兩個(gè)小時(shí)內(nèi)，尿液和血液中，尿液和血液中NGAL水平將顯著水平將顯著增加，因此增加，因此NGAL是是早期急性腎損傷的敏感標(biāo)志物早期急性腎損傷的敏感標(biāo)志物。圖為腎臟損傷后尿圖為腎臟損傷后尿NGAL濃度隨時(shí)間的變化曲線濃度隨時(shí)間的變化曲線臨界值為什么為什么NGAL能夠作為能夠作為AKI的標(biāo)志物的標(biāo)志物Journal of the American Society of Nephrology Clin J Am

11、Soc Nephrol. 2008 May; 3(3): 665673. 13n通常以下情況會(huì)導(dǎo)致通常以下情況會(huì)導(dǎo)致NGALNGAL水平偏高：水平偏高：心血管手術(shù)患者、病心血管手術(shù)患者、病危人員、膿血性或出血性休克、腎移植、靜脈危人員、膿血性或出血性休克、腎移植、靜脈X X射線造影射線造影劑的反應(yīng)和腎毒性治療反應(yīng)。劑的反應(yīng)和腎毒性治療反應(yīng)。50%50%以上的病人都會(huì)出現(xiàn)一以上的病人都會(huì)出現(xiàn)一定程度的急性腎功能衰竭，通常大病后期出現(xiàn)使得死亡率定程度的急性腎功能衰竭，通常大病后期出現(xiàn)使得死亡率大大增加。大大增加。NGALnICU ICU 重癥監(jiān)護(hù)重癥監(jiān)護(hù)n急診室傷檢分類急診室傷檢分類n心肺搭橋手術(shù)

12、術(shù)后監(jiān)測(cè)心肺搭橋手術(shù)術(shù)后監(jiān)測(cè)n腎移植預(yù)后評(píng)估腎移植預(yù)后評(píng)估n評(píng)估靜脈內(nèi)造影劑腎毒性評(píng)估靜脈內(nèi)造影劑腎毒性NGAL臨床應(yīng)用151 1、NGALNGAL是什么的敏感標(biāo)志物？腎損傷后多長(zhǎng)時(shí)間能被檢是什么的敏感標(biāo)志物？腎損傷后多長(zhǎng)時(shí)間能被檢測(cè)出？測(cè)出？急性腎損傷；急性腎損傷；2h2h。2 2、NGALNGAL的適用科室有哪些？的適用科室有哪些？ICUICU、心血管外科、急診科、腎移植外科、腎內(nèi)科、兒、心血管外科、急診科、腎移植外科、腎內(nèi)科、兒 科、科、腫瘤科等腫瘤科等 。 QA3.NGAL在在ICU應(yīng)用應(yīng)用NGAL VS 胱抑素C VS 肌酐 Clin J Am Soc Nephrol. 2008 M

13、ay; 3(3): 665673. American Society of Nephrology現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)志 第26卷第2期 2011年3月18NGAL VS 胱抑素C VS 肌酐 n在腎臟損傷時(shí)，在腎臟損傷時(shí)，NGALNGAL水平的升高早于胱抑素水平的升高早于胱抑素C C和肌酐。胱抑和肌酐。胱抑素素C C和肌酐是和肌酐是功能性標(biāo)志物功能性標(biāo)志物，而，而NGALNGAL是真正的是真正的損傷標(biāo)志物損傷標(biāo)志物。n肌酐對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)功能的輕微改變不敏感。血清肌酐值在肌酐對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)功能的輕微改變不敏感。血清肌酐值在腎功能喪失腎功能喪失50%50%以上才起變化，并且在腎損傷后以上才起變化，并且在腎損傷

14、后1-21-2天才會(huì)天才會(huì)升高。同時(shí)其還受到年齡、性別、進(jìn)食、肌肉容量、藥物、升高。同時(shí)其還受到年齡、性別、進(jìn)食、肌肉容量、藥物、水化情況等因素的影響。水化情況等因素的影響。19NGAL優(yōu)勢(shì)Journal of the American College of Cardiology Vol. 57, No. 17, 2011尿尿NGAL -血清肌酐血清肌酐-尿尿NGAL +血清肌酐血清肌酐-透析概率透析概率住院期間死亡概率住院期間死亡概率額外重癥護(hù)理時(shí)間額外重癥護(hù)理時(shí)間額外住院時(shí)間額外住院時(shí)間16倍倍2.6倍倍3天天8天天AKI陰性陰性20國(guó)外臨床研究21n由表可以看出，入住由表可以看出，入住I

15、CUICU的患者在的患者在24h24h時(shí)檢測(cè)的肌酐和時(shí)檢測(cè)的肌酐和NGALNGAL均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，NGALNGAL可用于可用于AKIAKI的快速診斷。的快速診斷。nAKIAKI患者的病死率和住院時(shí)間均比無(wú)患者的病死率和住院時(shí)間均比無(wú)AKIAKI的高，建議患者入的高，建議患者入住住ICUICU時(shí)一并檢測(cè)時(shí)一并檢測(cè)NGALNGAL，及早發(fā)現(xiàn)腎損傷，可降低病死率，及早發(fā)現(xiàn)腎損傷，可降低病死率和減少住院時(shí)間。和減少住院時(shí)間。結(jié)論中華醫(yī)學(xué)雜志 2011-1-25 第91卷第4期山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 544例國(guó)內(nèi)臨床研究23nICUICU患者的患者的AKIAKI發(fā)病率及病死率均較高發(fā)病率及

16、病死率均較高nAKIAKI可延緩患者住院周期，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，并且預(yù)后不樂(lè)觀。可延緩患者住院周期，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，并且預(yù)后不樂(lè)觀。n在早期在早期AKIAKI中，中，NGALNGAL水平會(huì)快速上升，且敏感性、特異性高，水平會(huì)快速上升，且敏感性、特異性高，對(duì)臨床對(duì)臨床AKIAKI的早期診斷、預(yù)防、治療和改善其預(yù)后有著重要的早期診斷、預(yù)防、治療和改善其預(yù)后有著重要意義。意義。結(jié)論NGAL用于其他疾病的診斷用于其他疾病的診斷對(duì)比劑腎病 CINn隨著對(duì)比劑的廣泛使用，隨著對(duì)比劑的廣泛使用，CINCIN成為醫(yī)院獲得性腎衰竭的主成為醫(yī)院獲得性腎衰竭的主要原因之一。要原因之一。CINCIN的發(fā)病率為的發(fā)病率為1.

17、3%-16%1.3%-16%，成為導(dǎo)致醫(yī)源性，成為導(dǎo)致醫(yī)源性急性腎衰竭的第三位致病因素。急性腎衰竭的第三位致病因素。n下表為下表為NGALNGAL與胱抑素與胱抑素C C在冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病的在冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病的臨床意義。臨床意義。26兩組血胱抑素C與NGAL在造影術(shù)前術(shù)后的數(shù)值變化中國(guó)急救醫(yī)學(xué)2010年11月第30卷第11期中山市人民醫(yī)院、廣州軍區(qū)總醫(yī)院 360例NGAL VS 肌酐n據(jù)研究，在發(fā)生據(jù)研究，在發(fā)生CINCIN的患者中，大部分患者是在使用對(duì)比劑的患者中，大部分患者是在使用對(duì)比劑之后之后2-32-3天天開(kāi)始出現(xiàn)開(kāi)始出現(xiàn)SCrSCr升高升高，4-54-5天后天后SC

18、rSCr才會(huì)達(dá)到高峰而才會(huì)達(dá)到高峰而大多數(shù)行介入術(shù)后患者在術(shù)后大多數(shù)行介入術(shù)后患者在術(shù)后1-31-3天內(nèi)均可出院天內(nèi)均可出院，患者在院，患者在院期間所查的期間所查的SCrSCr不能及時(shí)準(zhǔn)確的反映其腎功能損害程度不能及時(shí)準(zhǔn)確的反映其腎功能損害程度，這，這也意味著失去了給予可能發(fā)生也意味著失去了給予可能發(fā)生CINCIN患者治療的最佳時(shí)機(jī)?；颊咧委煹淖罴褧r(shí)機(jī)。n所以所以NGALNGAL在診斷與預(yù)測(cè)在診斷與預(yù)測(cè)CINCIN時(shí)也具有較高的臨床意義。時(shí)也具有較高的臨床意義。中國(guó)急救醫(yī)學(xué)2010年11月第30卷第11期28腎移植預(yù)后評(píng)估n移植腎功能延遲恢復(fù)是移植腎功能延遲恢復(fù)是腎移植后常見(jiàn)的并發(fā)癥腎移植后常

19、見(jiàn)的并發(fā)癥，是腎移植，是腎移植后早期腎功能異常的主要形式，后早期腎功能異常的主要形式，其發(fā)病率為其發(fā)病率為1010-50-50。目。目前移植腎功能延遲恢復(fù)定義大多是前移植腎功能延遲恢復(fù)定義大多是根據(jù)尿量、肌酐下降速根據(jù)尿量、肌酐下降速率、或是否需要透析率、或是否需要透析來(lái)定義的，但這種診斷一般在腎移植來(lái)定義的，但這種診斷一般在腎移植后后數(shù)天以后數(shù)天以后，不利于術(shù)后的早期干預(yù)治療不利于術(shù)后的早期干預(yù)治療。早期移植腎功。早期移植腎功能恢復(fù)狀態(tài)不僅影響手術(shù)效果，同時(shí)也是能恢復(fù)狀態(tài)不僅影響手術(shù)效果，同時(shí)也是影響移植腎長(zhǎng)期影響移植腎長(zhǎng)期存活存活的原因，因此早期移植腎功能異常的預(yù)警診斷和病因的原因，因此早

20、期移植腎功能異常的預(yù)警診斷和病因診斷非常關(guān)鍵。診斷非常關(guān)鍵。中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù) 第14卷 31期 2010-7-3029腎功能迅速恢復(fù)組早期腎功能異常組中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù) 第14卷 31期 2010-7-30健康對(duì)照組解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 71例腎功能迅速恢復(fù)組VS早期腎功能異常組 24h30n急性腎損傷是腎移植后必然發(fā)生的過(guò)程，急性腎損傷是腎移植后必然發(fā)生的過(guò)程，NGALNGAL在預(yù)測(cè)腎移在預(yù)測(cè)腎移植后移植腎功能延遲恢復(fù)有價(jià)值，在急性腎小管壞死發(fā)生植后移植腎功能延遲恢復(fù)有價(jià)值，在急性腎小管壞死發(fā)生時(shí)，時(shí)，NGALNGAL指標(biāo)明顯上升。指標(biāo)明顯上升。n結(jié)果說(shuō)明早期結(jié)果說(shuō)明

21、早期NGALNGAL檢測(cè)在腎移植后檢測(cè)在腎移植后AKIAKI病因診斷中是具有病因診斷中是具有臨床意義的。臨床意義的。nNGALNGAL除在對(duì)比劑腎病、腎移植預(yù)后評(píng)估方面表現(xiàn)卓越，還除在對(duì)比劑腎病、腎移植預(yù)后評(píng)估方面表現(xiàn)卓越，還可用于糖尿病腎病、心肺搭橋手術(shù)術(shù)后監(jiān)測(cè)等?？捎糜谔悄虿∧I病、心肺搭橋手術(shù)術(shù)后監(jiān)測(cè)等。結(jié)論31參考文獻(xiàn)1.急性腎損傷生物標(biāo)志物研究進(jìn)展。王鵬飛、沈玲紅、何奔。內(nèi)科 理論與實(shí)踐。2010年第5卷第3期2.Urine NGAL Predicts Severity of Acute Kidney Injury After Cardiac Surgery: A Prospectiv

22、e Study .Clin J Am Soc Nephrol. 2008 May; 3(3): 665673. American Society of Nephrology3.急性腎損傷：嚴(yán)峻的跨學(xué)科難題。陳楠、張文。醫(yī)師報(bào)。2010-12-294.早期檢測(cè)急性腎衰生物標(biāo)記物的新進(jìn)展。王振璞、吳建永。國(guó)際移植與血液凈化雜志。2008-1-6-15.急性腎損傷早期的分子標(biāo)志物NGAL。王彩紋、王小中。分子診斷與治療雜志。2009年7月第1卷第2期6.血Cystatin C與尿NAG在急性腎功能損傷中的診斷應(yīng)用。王震煒、徐曉萍、徐磊、于嘉屏?，F(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。第26卷第2期2011年3月7.The Outcome of Neutrophil Gelatinase-Associate