心肌標(biāo)志物臨床應(yīng)用1

1、 心肌標(biāo)志物的臨床應(yīng)用心梗定義發(fā)展心梗定義發(fā)展WHO癥狀癥狀ECG ECG 改變改變心肌酶心肌酶心梗通用定義心梗通用定義肌鈣蛋白改變肌鈣蛋白改變( (hs-hs-cTncTn) )其它臨床證據(jù)其它臨床證據(jù)不強(qiáng)調(diào)心臟生物標(biāo)志物cTn更推薦強(qiáng)調(diào)心臟生物標(biāo)志物用于心肌梗死診斷在臨床實(shí)踐中仍使用WHO定義準(zhǔn)則心臟生物標(biāo)志物升高和/或現(xiàn)將，可傾向99%百分位作為界值99%百分位CV20%CV20%的檢測。的檢測。Thygesen K et al. Thygesen K et al. CircCirc 2012; 126: 2020-35 2012; 126: 2020-35急性心肌梗死標(biāo)記的發(fā)展歷史急性

2、心肌梗死標(biāo)記的發(fā)展歷史1979WHO 制定制定AMI MONICA規(guī)則規(guī)則2000 AMI重新定義重新定義2007 MI的通用定義的通用定義1950196019701980199020002010CKAMI中生物中生物酶酶 CK / LD同工酶電泳同工酶電泳.CK-MB酶活酶活Myoglobin RIACK-MB質(zhì)量法質(zhì)量法cTnT cTnIhs-TnT上市前上市前hs-TnT上市上市1958 WHO 制定制定AMI標(biāo)準(zhǔn)第一版標(biāo)準(zhǔn)第一版1970 WHO 制定制定AMI標(biāo)準(zhǔn)第二版標(biāo)準(zhǔn)第二版ASTAMI中的生物酶中的生物酶2011 ESC 指南指南 - NSTEMI心肌酶譜肌鈣蛋白高敏肌鈣蛋白心肌

3、損傷后，肌鈣蛋白心肌損傷后，肌鈣蛋白T T濃度升高時(shí)間早，持續(xù)時(shí)間長濃度升高時(shí)間早，持續(xù)時(shí)間長是理想的心肌損傷標(biāo)志物 French J and White H Heart 2004; 90(1): 99106. Korff S et al, Heart, 2006; 92: 987-993. Wu A et al, Clin Chem 1998; 44:11981208.Katrukha A et al, Clin Chem 1997; 43:1379-1385.肌鈣蛋白T與I的區(qū)別 Troponin I易發(fā)生蛋白質(zhì)水解和酶代謝，降解在體內(nèi)體外都可發(fā)生 Troponin I有多種存在形式: 自

4、由的和復(fù)合形式 蛋白結(jié)合形式 復(fù)合的非肝磷脂形式 磷?；问?導(dǎo)致肌鈣蛋白I檢測標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng) Troponin T單體是TnT唯一的存在形式24-40 + 41-49Liaison Binding Regions27-39 + 80-110AxSYM Binding Regions20-39 + 87-91Architect and new generation AxSYM 41-49 Bayer Ultra TnI 27-40 + 87-91 + 41-49不同的肌鈣蛋白I I檢測方法針對肌鈣蛋白I I肽鏈的不同位點(diǎn)肌鈣蛋白I檢測的標(biāo)準(zhǔn)化問題個體間cTnI檢測到標(biāo)準(zhǔn)化較困難且檢測水平可能出現(xiàn)20

5、倍以上的差異。干擾物可能錯誤的升高或降低分析物濃度，這與反應(yīng)中干擾的部位有關(guān)，還可能導(dǎo)致使其他分析物的結(jié)果出現(xiàn)誤差。對于免疫檢測的干擾可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室對患者結(jié)果的錯誤解讀，及使醫(yī)生對患者應(yīng)用錯誤的治療。由于cTnI檢測方法多樣, 醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室人員產(chǎn)生常會出現(xiàn)嚴(yán)重的混淆。接受應(yīng)用一種個人的TnI檢測需要有基于同行評審的文獻(xiàn)支持。不同檢驗(yàn)中心的結(jié)果難以統(tǒng)一。Datta P et al. Clin chem 1999; 56:2266-69.Tate J, Ward G. Clin Biochem Rev. 2004; 25:105-20; Apple F and Wu A , Clin Chem 2

6、001; 47: 377-379,.肌鈣蛋白檢測水平的不斷改進(jìn) 最低檢測濃度: 0.003 ng/mlElecsys Troponin T hs 2010第五代不受肝素干擾ElecsysTroponin T 2005第四代第二代心臟特異性單克隆抗體 （定標(biāo)液：人基因重組肌鈣蛋白）Elecsys Troponin T 1996第三代第二代心臟特異性單克隆抗體 （定標(biāo)液：牛肌鈣蛋白）Enzymun TroponinElecsys Troponin T 1993第二代第一代心臟特異性單克隆抗體ELISA Troponin T1989第一代為何要使用高敏肌鈣蛋白高敏肌鈣蛋白帶來檢驗(yàn)的進(jìn)步 更高的敏感性

7、 更佳的準(zhǔn)確度高敏肌鈣蛋白帶來臨床的獲益 提前診斷心梗時(shí)間 發(fā)現(xiàn)更多心?；颊呙總€心臟標(biāo)志物都應(yīng)建立參考決定范圍，且是基于正常健康無心臟疾病史的人群（參考人群）對于心臟肌鈣蛋白和CK-MB值的升高應(yīng)定義為測量值超過參考對照組的第99百分位數(shù)每個檢測第99百分位數(shù)變異系數(shù)CV應(yīng) 10%NACB/IFCCNACB/IFCC指南對于ACSACS心臟標(biāo)志物檢測的建議-檢測99百分位參考值變異系數(shù)(CV)10%Apple F et al. NACB Practice Guidelines in ACS; Circulation 2007, 352-355NACB： National Academy of

8、Clinical Biochemistry 美國臨床生化科學(xué)院 IFCC：international federation of clincal chemistry and laboratory medicine 國際臨床化學(xué)學(xué)會 初步結(jié)果 (445 人) 第99百分位數(shù) = 0.014 ng/ml cTnT-hs正常人群中第99百分位數(shù):0.014 ng/mlConfidential: For Internal Use OnlyCV: 9%cTnT-hs檢測的下線為 0.003ng/ml。高靈敏度心臟肌鈣蛋白T檢測的分析驗(yàn)證研究 高靈敏度心臟肌鈣蛋白T檢測的分析驗(yàn)證目的 評價(jià)Elecsys

9、TnT-hs 檢測的分析表現(xiàn)并在診斷非ST段抬高型心肌梗死(non-STEMI)方面與目前的傳統(tǒng)cTn檢測進(jìn)行比較納入標(biāo)準(zhǔn) 正常參考: 招募616位健康個體,確定99th 分為參考值 臨床評價(jià): 評價(jià) TnT-hs 和傳統(tǒng)cTn對于NSTEMI的患者的診斷價(jià)值Giannitsis E. et al., Clin. Chem.2010, 56(4):642-50. cTnT-hscTnT-hs可比第四代cTnTcTnT更多發(fā)現(xiàn)NSTEMINSTEMI患者 應(yīng)用cTnT-hscTnT-hs連續(xù)采樣后，最終診斷NSTEMINSTEMI的患者數(shù)從4646升高5555，而UAUA患者數(shù)則相應(yīng)地下降應(yīng)用第

10、四代cTnT的10%CV和cTnT-hs的第99百分位數(shù)對患者分類 100120020406080cTn adm cTnT-hs admcTn final TnT-hs final STEMINSTEMIUAP non cardiac 17171717212121212057324531462255cTnT-hs最終確認(rèn)的NSTEMI患者數(shù)比傳統(tǒng)檢測多20%(55 vs 46) 入院時(shí)cTnT-hs確認(rèn)了比傳統(tǒng)cTn更多數(shù)量的NSTEMI患者(p=0.0004) (45 vs 20)Giannitsis E. et al., Clin. Chem.2010, 56(4):642-50. cTn

11、T 超過正常上線患者的比例 %cTnT-hs診斷NSTEMI時(shí)間較傳統(tǒng)cTN縮短2.92小時(shí) 入院后時(shí)間應(yīng)用 cTnT-hs診斷的時(shí)間明顯短于傳統(tǒng)cTn(71.5minvs 246.9 min, p0.01)020406080100admission1h2h3h4h5h6h24hcTnT-hs early ( 4h)Giannitsis E. et al., Clin. Chem.2010, 56(4):642-50. 高敏肌鈣蛋白T的臨床價(jià)值診斷心肌梗死預(yù)測冠心病患者的預(yù)后心衰患者的危險(xiǎn) 聯(lián)合其他標(biāo)志物提升預(yù)測價(jià)值心肌損傷后的 cTn 釋放方式AMI；發(fā)病數(shù)小時(shí)內(nèi)，cTn 顯著 第 99 百

12、分位數(shù)， 24小時(shí)左右逐漸 ，數(shù)天后回歸正常； (B) 微小心肌損傷，不同于 AMI, cTn 僅輕度 第 99 百分位數(shù)，持續(xù)較短時(shí)間； (C) 心肌炎（CKD）等， cTn 位于或輕度高于第 99 百分位數(shù)，維持?jǐn)?shù)天到數(shù)周（或持續(xù)更長時(shí)間）；Circulation 2007;116;e501-e504高敏肌鈣蛋白T升高的非缺血性心臟病原因 急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括卒中或蛛網(wǎng)膜下腔出血浸潤性疾病,如淀粉樣變性、血色病、肉狀瘤病、硬皮病藥物毒性或毒素危重患者,尤其是呼吸衰竭或膿毒癥患者燒傷患者,尤其是燒傷30%體表面積者過度勞累者 橫紋肌溶解伴心肌損傷肺栓塞、嚴(yán)重肺動脈高壓腎功能衰竭 心臟挫傷,

13、或由手術(shù)、消融、起搏器等引起的心臟創(chuàng)傷 急性或慢性充血性心力衰竭 主動脈夾層 主動脈瓣膜疾病 肥厚型心肌病 快速或緩慢性心律失常,或心臟傳導(dǎo)阻滯 心尖球形綜合征 炎癥性疾病,如心肌炎、心肌擴(kuò)張性疾病、心內(nèi)膜炎、心包炎 高敏檢測方法，導(dǎo)致由非缺血引發(fā)的 cTn 更為普遍;最新急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)From 2012-ESC、ACC、AHA、WHF檢測到心臟生物標(biāo)志物水平(肌鈣蛋白)上升和/或下降超過URL第99百分位，且符合下列條件中的至少1項(xiàng)：有缺血癥狀。新出現(xiàn)或很可能新出現(xiàn)ST段顯著抬高/T波改變或新出現(xiàn)LBBB。心電圖出現(xiàn)病理性Q波。有存活心肌新?lián)p失或新出現(xiàn)局部心壁運(yùn)動異常的影像學(xué)證據(jù)。血

14、管造影或尸檢發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)血栓。 高敏肌鈣蛋白T0.1ng/ml結(jié)果解讀： 結(jié)合癥狀、心電圖及影像學(xué)證據(jù)，診斷為急性心肌梗死并進(jìn)行分型后續(xù)步驟： 按急性心肌梗死診療指南決定治療方案0.1ng/ml高敏肌鈣蛋白T 0.014ng/ml 結(jié)果解讀： 肌鈣蛋白異常升高，存在心肌壞死。 是否為心肌梗死，間隔3，6，9，12小時(shí)，連續(xù)檢測cTnT-hs ，并結(jié)合病史體征、ECG和影像學(xué)證據(jù)。 0.053 ng/ml 3小時(shí) 變化20% ， 診斷心肌梗死；否則6小時(shí)后再檢測。 0.053 ng/ml 0.014ng/ml ，變化50%，診斷心肌梗死，否則6小時(shí)后再檢測。HD White. American

15、 Heart Journal. 2010, 159(6): 933-36高敏肌鈣蛋白T 0.014ng/ml結(jié)果解讀： 肌鈣蛋白結(jié)果正常，未提示有心肌壞死。仍需連續(xù)檢測cTnT-hs ，并結(jié)合病史體征、ECGECG和影像學(xué)證據(jù)綜合判斷。后續(xù)步驟：連續(xù)兩次，間隔為6 61212小時(shí)的cTnT-hs檢測陰性方能排除急性心肌梗死高敏肌鈣蛋白T的臨床價(jià)值診斷心肌梗死預(yù)測冠心病患者的預(yù)后心衰患者的危險(xiǎn) 聯(lián)合其他標(biāo)志物提升預(yù)測價(jià)值PEACE trial: (Prevent Evevts with ACEI trial) by US NIH;cTnT -hs檢測， 3679 例心室收縮功能正常的穩(wěn)定性冠心病

16、患者；觀察隨訪期間（ 5.2 years）;終點(diǎn)：MI，新發(fā) 充血性心衰、死亡；hs-cTnT水平0.0133g/L者占11.1;cTnT -hs在穩(wěn)定性 CAD 危險(xiǎn)評估與預(yù)后N Engl J Med 2009; 361:2538-2547 cTnT -hs持續(xù)變量與 CV 預(yù)后N Engl J Med 2009;361:2538-2547 cTnT -hs在穩(wěn)定性 CAD 危險(xiǎn)評估與預(yù)后高敏肌鈣蛋白T的臨床價(jià)值診斷心肌梗死預(yù)測冠心病患者的預(yù)后心衰患者的危險(xiǎn)性評估 聯(lián)合其他標(biāo)志物提升預(yù)測價(jià)值JACC. 2010, 56(14):10718cTnT -hs在心衰患者的危險(xiǎn)評估價(jià)值循環(huán)標(biāo)志物在心

17、衰的診斷和危險(xiǎn)分層中具有重要作用；心衰患者中偶爾可檢測到cTn，提示cTn的水平對患者的預(yù)后有重要價(jià)值。新的更敏感的cTn方法（cTNT-hs） 可發(fā)現(xiàn)更多心衰患者的心肌損傷，有助于開展cTn 與心衰患者預(yù)后和危險(xiǎn)分層的研究。cTNT-hs 的檢測使我們進(jìn)一步了解心衰惡化的機(jī)制、改善危險(xiǎn)分層以及檢測新的治療方法可能存在的潛在的損傷。多重機(jī)制參與心肌細(xì)胞壞死、凋亡、可逆性損傷；此時(shí)，心肌細(xì)胞膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的肌鈣蛋白釋放入血JACC. 2010, 56(14):10718 心衰時(shí)釋放 cTn 的可能機(jī)制In-Hospital Mortality According to Troponin

18、 I QuartileA D H E R E (Acute Decompensated Heart Failure N a t i o n a l Registry) 研究;JACC. 2010, 56(14):10718cTn 決定 AHF 預(yù)后高敏肌鈣蛋白T的臨床價(jià)值診斷心肌梗死預(yù)測冠心病患者的預(yù)后心衰患者的危險(xiǎn) 聯(lián)合其他標(biāo)志物提升預(yù)測價(jià)值= 0.0122,418,315,712,86,979,37,94,13,84,13,52,71,22,71,605101520251869NT-proBNP,四分位ng/L 0.470.12 - 0.470.01 - 0.12Troponin T, 四分位 ug/l一年死亡率 (%)cTn T + NT-p