乳腺癌的內(nèi)科治療

1、l乳腺癌是女性最常見的腫瘤，女性腫瘤死因第二位。 美國85歲以下女性每9人中1人患乳腺癌。 l乳腺癌是一種全身性疾病， 在乳腺癌早期可能存在著微小轉(zhuǎn)移灶，除0或1期較早的病人以外，幾乎各期病人都在一定時期需要內(nèi)科治療。l內(nèi)科治療主要包括化療和內(nèi)分泌治療，單克隆抗體等。l 乳癌的內(nèi)科治療在減少復(fù)發(fā)，控制癥狀，提高生存質(zhì)量，延長生存等方面都已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步。乳腺癌綜合治療在成人實(shí)體瘤中最具有臨床意義。 pt age Therapy Reduction in Reduction in annual odds annual odds of recurrence (%) of death(%) -

2、50 TAM5y /none 45+/-8 32+/-10 50-59 TAM5y/none 37+/-6 11+/-860-69 TAM5y/none 54+/-5 33+/-6 40 poly-chemo/none 37+/-7 27+/-840-49 poly-chemo/none 35+/-5 27+/-550-59 poly-chemo/none 22+/-4 14+/-460-69 poly-chemo/none 18+/-4 8+/-4EBCTCG 1995 Lancet 1998 每年減少死亡率每年減少死亡率- .50 .30 .10-無治療預(yù)計無治療預(yù)計10年死亡率年死亡率7

3、0%（多個（多個LN+） 23 (70 57) 13(70 57) 4(70 66)30%（中危，（中危，LN-） 12 (30 18) 7(30 23) 2(30 28)10%（腫瘤（腫瘤 1 cm，無論病人有無絕經(jīng)，淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，以及無論病人有無絕經(jīng)，淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，以及激素受體狀況，都應(yīng)該接受輔助化療。激素受體狀況，都應(yīng)該接受輔助化療。對于腫瘤對于腫瘤 50y all TAM /=10N+ 785 5.1yrs No differItalian trial /= 4 N+ 382 4.3yr No differJapanese trial /=10N+ 97 4yrs No diffe

4、rPEGASE 01 /=10N+ 314 3.3yrs increased DFS (17% vs 55%)37th ASCO B-22 2305 women were randomized to receive either standard doses of doxorubicin and cyclophosphamide (60/600 mg/m2 x 4) or intensified cyclophosphamide (1200 mg/m2 x 2) or intensified and increased cyclophosphamide (1200 mg/m2 x 4). Ne

5、ither disease-free survival nor overall survival was improved with any of the higher or more intense doses.toxicity was significantly increased with the higher doses.The NSABP conducted 2 studies：B-22 and B-25, patients with node-positive disease 4 doses of doxorubicin (60 mg/m2).l B-25 doubled the

6、dose and dose intensity l CTX from 1200 mg/m2 x 4 l to 2400 mg/m2 x 2 l then to 2400 mg/m2 x 4lAgain, there was no apparent benefit lConclusion: If a 4-fold increase in dose and dose intensity for CTX does not improve outcome, it could nonetheless remain possible that dose escalations beyond this le

7、vel are beneficial. However, these studies do not support this concept and suggest that outside of appropriate clinical trials, doses beyond 600 mg/m2 are not justifiable. lOver 400 women with = 4 LN+ lRegimen: 4 cycles of doxorubicin and 8 of CMFl less dose-dense arm: 2 cycles of CMF followed by 1

8、cycle of doxorubicin (CCACCACCACCA), l more dose-dense arm: all 4 cycles of doxorubicin followed by all 8 of CMF (AAAACCCCCCCC).l At 10-year follow-up, the latter remains significantly superior .lA randomized trial of alternating versus sequential therapy using single-agent doxorubicin and CMF that

9、was conducted in Milan.l This trial enrolled patients with 0-3 positive nodes and is closed but not yet reported. lconcurrent (less dose-dense) versus lsequential (more dose-dense) doxorubicin and cyclophosphamide. lA critical trial, completed but not reported, in which 2005 patients were randomly a

10、ssigned to treatment every third week (less dose-dense) or every other week (more dose-dense). MDACC phase III study: 病理CR率RegimenGroup 1 Taxol 80mg/m2 qw12FAC 4 SurgeryGroup 2 Taxol 225mg/m2 civ 24hrs q3w 4FAC 4SurgeryResults weekly every 3weeksLN- (n = 53) 31% 19%LN+ (n = 72) 31% 11%37th ASCO 中位生存

11、時間中位生存時間1. 雌激素受體狀態(tài)：雌激素受體狀態(tài)： ER + 28 moth ER - 14 moth 2. 首次復(fù)發(fā)部位：首次復(fù)發(fā)部位： 1 28 moth 1 15 moth 肝臟轉(zhuǎn)移肝臟轉(zhuǎn)移 10 moth 肺轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移 14 moth 無肝無肝/肺轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移 25moth預(yù)后因素對生存的影響 中位生存時間中位生存時間3. 過去治療：過去治療： 輔助性化療輔助性化療 17 月月 無輔助化療無輔助化療 26 月月4. 無復(fù)發(fā)間期的長短：無復(fù)發(fā)間期的長短： 60 月月 35 月月 （DFI） 24-60 月月 27 月月 12-24 月月 19 月月 1yrl 難治性 ER-/PR- 化

12、療至 2個方案失敗 or 疾病進(jìn)展 or 支持治療癥狀性內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 ECOGstate =3 停止化療 TAM 輔助化療： Anthra Anthra+TXN一線治療： NVB+TXN NVB+5-FU 其他選擇： TXT TXN+5-FU TXN-5-FU CMF TXN-CDDP TXT Heceptin Heceptin XelodaXeloda AT vs FAC III 期多中心隨機(jī)對照臨床研究 （n=259） 方案 例數(shù) OR CR MDP MSTAT : ADM 50mg/m2 d1 TXT 220mg/m2 d2 128 68% 16% 8.3m 23.3m q3w8FAC: 5

13、FU 500mg/m2 d1 ADM 50mg/m2 d1 131 55% 8% 6.2m 18.3m CTX 500mg/m2 d1 q3w8 p 0.032 p 0.034 p 0.013方案 中粒減少 發(fā)熱 肌痛 神經(jīng)毒性 消化道 心臟毒性 （3/4） （ ） （LVEF50%）AT 89% 8% 10 12 8 6FAC 65 5 0 0 18 7JCO 2001,Vol 19,N6 n (%) C.I.(%)-OR(CR/PR) 27 20 14-28CR 3 2 0-6SD 54 40 32-49PD 46 34 26-43 (Blum, ASCO 1998)-MS 12.8 mo

14、, MDR8.1 mo, MTTP 3.1 mo.lXeloda breast cancer study group USl454例蒽環(huán)類失敗病人l Xeloda 2500mg/m2+ TXT 75mg/m2lVs TXT 100mg/m2l 進(jìn)行中FDA 2001.09 批準(zhǔn)泰素帝批準(zhǔn)泰素帝/希羅達(dá)聯(lián)合治療乳腺癌希羅達(dá)聯(lián)合治療乳腺癌lHER2 基因擴(kuò)增導(dǎo)致 HER2 蛋白過表達(dá)（一種跨膜受體激酶，約1/4早期乳癌病人表達(dá)）。臨床前研究表明HER2 基因擴(kuò)增的細(xì)胞對ADR更敏感。，一些臨床研究也支持該結(jié)論。 l NSABP B11 trial 比較 melphalan and 5-flouro

15、uracil (PF) 和 PAF（含ADR），整個結(jié)果支持上述結(jié)論，但是當(dāng)以 HER2 表達(dá)分組，只有HER2 過表達(dá)的腫瘤受益。 l仍然需要前瞻性臨床研究證實(shí)以上結(jié)論，以便將來有可能應(yīng)用HER2 基因擴(kuò)增或 HER2 蛋白過表達(dá)選擇對ADR敏感的病人。目前對于沒有 HER2 蛋白過表達(dá)的病人（特別是低危）仍然可以使用CMF方案。 多國隨機(jī)對照III期臨床研究：Her2/neu+ MBCNo ADR in adj Group 1 AC+ Herceptin Group 2 AC aloneADR in adj Group 1 Paclitaxol + Herceptin group 2 Pa

16、clitaxol alone Results CT alone CT/Herceptin P value RR 29% 45% 0.0001TTP 4.5mo 7.2mo 0.0001MST 20.3mo 25.4 =0.025Slamon D Asco98難治性難治性MBC(1-2個方案失敗個方案失敗) 222例，單用例，單用Herceptin， RR 15%, MDR 9.1 mo. Cobleigh MA JCO 1999 單用單用Herceptin, 一線治療一線治療MBC112例，（半數(shù)病人例，（半數(shù)病人ADR輔助化療）輔助化療） RR25%, 心臟毒性心臟毒性5例（都有使用例（都有

17、使用ADR或心臟病史）或心臟病史） Vogel, Breast Cancer Res treat 1998l術(shù)后輔助性l轉(zhuǎn)移性l術(shù)前 l輔助性ER+ 和/或PR+絕經(jīng)前/絕經(jīng)后無論腫瘤大小，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移和年齡大小l轉(zhuǎn)移性ER+ 和/或PR+絕經(jīng)前/絕經(jīng)后皮膚或骨轉(zhuǎn)移無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移1.腫瘤進(jìn)展緩慢 group Reduction in Reduction in annual odds annual odds of recurrence (%) of death(%) TAM 1yr 50 20+/-7 -2+/-8 50-59 28+/-6 21+/-6 all 20+/-3 11+/-3 T

18、AM 2yr 50 14+/-5 10+/-6 50-59 32+/-4 19+/-5 all 29+/-3 17+/-3 TAM 5yr 50 45+/-8 32+/-10 50-59 37+/-6 11+/-8 all 47+/-3 26+/-4 Effects of TAM for 5yr According to ER Level (Lancet 1998 EBCTCG)- ER Level Reduction in Reduction in annual odds annual odds of recurrence (%) of death(%) - poor (20fmol) 6+

19、/-11 3+/-11 unknown 37+/-8 21+/-9 positive 50+/-4 28+/-5 10-99 fmol/mg 43+/-5 23+/-6 100 fmol/mg 60+/-6 36+/-7 輔助性內(nèi)分泌治療的結(jié)果l1.20mg/d 5yr已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。l2.減少年復(fù)發(fā)率47%，死亡率26%。l3.年輕與年老療效相同。l4.加與不加化療,TAM 5yr 結(jié)果相同l5. ER 的病人不應(yīng)用TAM 治療l6. TAM 可以減少對側(cè)乳癌的發(fā)生47%。l轉(zhuǎn)移性乳癌治療效果：l 1.1/3病人有客觀療效。1. 2.ER+病人客觀療效可達(dá) 60%。嚴(yán)重副作用：血栓性疾病

20、 子宮內(nèi)膜癌（1.6-4%） 白內(nèi)障一般副作用：面部潮紅（hot flush） 陰道出血 性功能影響未確定 ： 抑郁 體重增加l 1995 meta-analysis 12 項(xiàng)卵巢去勢研究，項(xiàng)卵巢去勢研究，2102例例6m分別為分別為11%和和25%。lExemestane術(shù)前治療局部晚期乳癌（術(shù)前治療局部晚期乳癌（13），），83%有效，降低組織有效，降低組織和血漿雌激素水平。和血漿雌激素水平。激素受體狀況ER+ and/or PR +）過去內(nèi)分泌治療未用過治療中進(jìn)展停藥后較長時間復(fù)發(fā)月經(jīng)狀況絕經(jīng)后ER+ 63%絕經(jīng)前ER+ 25-45%l絕經(jīng)前TAM,卵巢去勢（LHRH）卵巢切除非固醇類AI固醇類AI孕激素雄激素l絕經(jīng)后TAM,固醇類AI固醇類AI孕激素雄激素 化療和內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療的主要手段，近化療和內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療的主要手段，近10年許年許多新的藥物不斷問世，大量的臨床研究逐步確立了這些藥物的臨多新的藥物不斷問世，大量的臨床研究逐步確立了這些藥物的臨床療效和適應(yīng)范圍，如泰素，泰素帝，蒽環(huán)類在輔助，新輔助化床療效和適應(yīng)范圍，如泰素，泰素帝，蒽環(huán)類在輔助，新輔助化療和轉(zhuǎn)移性病人的作用，并且對這些有效的藥物進(jìn)行新的聯(lián)合、療和轉(zhuǎn)移性病人的作用，并且對這些有效的藥物進(jìn)行