腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

1、腫瘤標(biāo)志物檢測腫瘤標(biāo)志物檢測腫瘤管理的優(yōu)化方案目錄目錄腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物檢測注意事項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測注意事項(xiàng)From Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2008 ;58:71-96.腫瘤流行病學(xué)腫瘤流行病學(xué)From Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2008 ;58:71-96.腫瘤流行病學(xué)腫瘤流行病學(xué)男性死亡率From Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2008 ;58:71-96.腫瘤流行病學(xué)腫瘤流行病學(xué)女性死亡率腫瘤的診斷和治療腫瘤的診斷和治療腫瘤診

2、療現(xiàn)狀： 腫瘤早期臨床癥狀不明顯 70-80%患者一經(jīng)診斷均處于腫瘤晚期 喪失了早期治療機(jī)會，預(yù)后差，3-5年的生存率較低腫瘤的診斷： 病理學(xué) 影像學(xué) 實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤的治療： 手術(shù) 放療 化療 其他綜合治療腫瘤標(biāo)志物為腫瘤的早期診斷提供了可能腫瘤標(biāo)志物動態(tài)監(jiān)測，可以評估腫瘤的治療的療效，在影像學(xué)改變之前提示腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤標(biāo)志物（腫瘤標(biāo)志物（Tumor MarkerTumor Marker，TMTM）的定義）的定義存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞膜表面物質(zhì)，由腫瘤細(xì)胞表達(dá)分泌入血液、其它體液及組織中由機(jī)體對腫瘤反生免疫反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入體液或組織中的物質(zhì)這兩類物質(zhì)都可以被臨床檢測到，并用于指導(dǎo)腫瘤的診

3、斷和治療 腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物的來源page 8 2011 Roche腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物腫瘤的發(fā)展page 9 2011 Roche腫瘤易患腫瘤易患基因基因中間中間/ /終點(diǎn)終點(diǎn)標(biāo)志物標(biāo)志物早期診斷的早期診斷的終點(diǎn)標(biāo)志物終點(diǎn)標(biāo)志物分子腫瘤分子腫瘤診斷和預(yù)后的診斷和預(yù)后的標(biāo)志物標(biāo)志物治療監(jiān)測的治療監(jiān)測的標(biāo)志物標(biāo)志物正常組織正常組織/ /生殖細(xì)胞改變生殖細(xì)胞改變 BRCA BRCA 基因突變基因突變腫瘤的體積腫瘤的體積 ( (細(xì)胞數(shù)細(xì)胞數(shù)) )104108腫瘤復(fù)發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移 表現(xiàn)出表現(xiàn)出臨床癥狀臨床癥狀原位癌原位癌 惡性惡性表型表型 癌前癌前病變病變可作為腫瘤標(biāo)志物的血清蛋白

4、：可作為腫瘤標(biāo)志物的血清蛋白： PSA, CEA, AFP, PSA, CEA, AFP, 全身基因全身基因突變突變: p53: p53發(fā)展發(fā)展進(jìn)展進(jìn)展增殖增殖播散播散治療治療復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)啟動啟動經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物的分類腫瘤標(biāo)志物的分類腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物分類分類亞類亞類商品化的標(biāo)志物商品化的標(biāo)志物血清/血漿癌胚抗原AFP、CEA糖脂及糖蛋白類糖抗原CA199、CA72-4、CA50，CA242上皮l類粘蛋白CA15-3、CA549、MCA糖蛋白CA125、SCC、EGFR激素、酶及蛋白類激素HCG酶PSA、fPSA、NSE、PAP蛋白質(zhì)2-M、Ferritin、CYFRA

5、21-1、TPA、TPS組織/細(xì)胞細(xì)胞/組織HER2、BRCA、KRAS甲胎蛋白甲胎蛋白-AFP-AFP肝癌首選腫瘤標(biāo)志物胎兒發(fā)育期由卵黃囊和肝細(xì)胞合成的糖蛋白， 發(fā)生于妊娠12個周，出生后下降，幾個月-1年內(nèi) 降至正常水平溯源性：IRP WHO參考標(biāo)準(zhǔn) 72/225檢測范圍：0.605-1210 ng/mL臨床意義： 原發(fā)肝癌 70-95% AFP400ng/ml 病毒性肝炎、肝硬化絕大部分AFP400ng/ml 消化道腫瘤、肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移者AFP可升高，但升高水平不及原發(fā)性肝癌患者 非精原胚胎細(xì)胞腫瘤晚期患者的AFP水平顯著增高 婦女血清AFP升高提示胎兒脊柱斷裂、無腦癥或多胎

6、，AFP水平較低（結(jié)合孕婦年齡）提示未出生的嬰兒有Downs綜合癥的危險性癌胚抗原癌胚抗原-CEA-CEA結(jié)直腸癌首選腫瘤標(biāo)志物CEA 是一種單體糖蛋白，CEA主要來源于胎兒的胃腸和血 液，正常成人的血液中很難檢測出CEA 。臨床意義： CEA作用廣譜，消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤、泌尿系腫瘤有不同程度的升高，主要應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療的監(jiān)測和隨訪 與腫瘤的分期相關(guān)，分期越晚CEA水平越高 腫瘤的體積越大，CEA水平越高 發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，CEA水平越高 腺癌最敏感，其次是鱗癌和低分化癌 正常人吸煙者CEA升高 肝硬化、肝炎、肺氣腫、腸道憩室、直腸息肉、結(jié)腸炎等良性病CEA可升高 癌癥

7、病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高CEACEA的優(yōu)勢與局限性結(jié)直腸癌首選的腫瘤標(biāo)志物優(yōu)勢： CEA是對結(jié)直腸癌的預(yù)后評估、術(shù)后監(jiān)測和療效評估的首選指標(biāo)，配合隱血檢查，可對50歲以上無臨床癥狀高危人群進(jìn)行篩查 局限性： 只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助 CEA組織特異性不高CA125CA125卵巢癌首選腫瘤標(biāo)志物CA125 是高分子量（200 000D）的糖蛋白存在于胎兒的體腔上皮來源的組織中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人輸卵管、子宮內(nèi)膜和子宮頸內(nèi)膜均有表達(dá)臨床意義： 卵巢癌血清CA125升高，診斷的靈敏度為

8、79%（特異性82%） 治療有效的患者CA125下降，復(fù)發(fā)CA125升高先于臨床癥狀的出現(xiàn)，CA125是判斷卵巢癌療效和復(fù)發(fā)的良好指標(biāo) 其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率，如生殖系統(tǒng)腫瘤、消化道腫瘤、肺癌、 乳腺癌等（廣譜） 良性婦科疾病和胸、腹水也不同程度的升高，但陽性率 較低 早期妊娠，CA125也有升高CA19-9CA19-9胰腺癌首選腫瘤標(biāo)志物是分子量10，000道爾頓的糖脂，胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸等組織表達(dá)，成年人肺、肝臟、胰腺等組織也有低濃度的表達(dá)檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，監(jiān)測病情變化和復(fù)發(fā)臨床意義： 胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌，CA

9、19-9明顯升高，尤其胰腺癌晚期的陽性率可達(dá)75%，是重要的輔助診斷指標(biāo) 胃癌的陽性率 50%， 結(jié)/直腸癌的陽性率60%，肝癌的陽性率65% 其他惡性腫瘤也有一定的陽性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等CA15-3CA15-3乳腺癌首選腫瘤標(biāo)志物分子量為400KD的上皮粘蛋白，主要來源于腺體細(xì)胞臨床意義： 乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3適用于乳腺癌的輔助診斷，連續(xù)檢測可用于II期和III期乳腺癌腫瘤復(fù)發(fā)的早期診斷，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效

10、監(jiān)測 其他惡性腫瘤也有一定的陽性率，如肺癌、消化道腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤等 肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤性疾病，陽性率一般10% 某些子宮內(nèi)膜癌患者的CA15-3升高，提示預(yù)后不佳，特別是血清CA15-3和CA125同時增高CA72-4CA72-4胃癌首選腫瘤標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)于1981年，高分子量的粘蛋白參考值：2.5U/ml臨床意義： 診斷胃癌的靈敏度為28-80%（特異性95%），CA72-4升高程度與胃癌的分期有關(guān)，手術(shù)完全切除可迅速下降至正常值，復(fù)發(fā)的病例CA72-4的升高先于臨床診斷，還可用于胃癌的預(yù)后評估 對粘液性卵巢癌診斷靈敏度高于CA125，可動態(tài)監(jiān)測卵巢癌的治療效果 結(jié)/直

11、腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率神經(jīng)元特異性烯醇化酶神經(jīng)元特異性烯醇化酶-NSE-NSE小細(xì)胞肺癌首選腫瘤標(biāo)志物分子量為80KD的蛋白酶，主要來源于神經(jīng)細(xì)胞核神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，以及這些細(xì)胞引發(fā)的腫瘤細(xì)胞中NSE是檢測小細(xì)胞肺癌的首選的腫瘤標(biāo)志物NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和精原細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物臨床意義： 小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷、監(jiān)測療效和腫瘤的復(fù)發(fā) 神經(jīng)母細(xì)胞瘤的鑒別診斷、監(jiān)測病情變化、療效、復(fù)發(fā)等，NSE對兒童型神經(jīng)母細(xì)胞瘤陽性率為90 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 NSE升高，如嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰島細(xì)胞瘤等 精原細(xì)胞瘤的診斷，與疾病的臨床分期相關(guān)細(xì)胞角蛋白片段細(xì)胞角蛋

12、白片段19-CYFRA21-119-CYFRA21-1非小細(xì)胞肺癌首選腫瘤標(biāo)志物血清CYFRA21-1是指細(xì)胞角蛋白片段19，角蛋白是構(gòu)成細(xì)胞骨架的一種中間絲狀物，分子量為30KD良好的組織特異性，是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）首選腫瘤標(biāo)志物臨床意義： 非小細(xì)胞肺癌的診斷和鑒別診斷，與腫瘤的病理組織分型和TNM分期相關(guān) 對手術(shù)、化療和放療的治療的效果進(jìn)行監(jiān)測 對非小細(xì)胞肺癌預(yù)后進(jìn)行評估，初始血清高水平顯示 預(yù)后不良 檢測橫紋肌浸潤性膀胱癌的病程前列腺特異性抗原前列腺特異性抗原-PSA-PSA前列腺癌首選腫瘤標(biāo)志物PSA存在于前列腺上皮細(xì)胞的胞漿中，具有組織特異性PSA的水平與年齡相關(guān)，年齡越大，

13、PSA水平越高臨床意義： PSA是目前廣泛應(yīng)用于前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺產(chǎn)生，是組織特異性抗原 PSA聯(lián)合直腸指診可以對高危人群（家族史和年齡大于50歲）進(jìn)行篩查 PSA的水平與年齡和前列腺癌的分期呈正相關(guān) 監(jiān)測前列腺癌治療的療效和腫瘤的復(fù)發(fā)游離的前列腺特異性抗原游離的前列腺特異性抗原-fPSA-fPSA血清中游離的PSA單獨(dú)檢測fPSA對于診斷前列腺癌意義較小當(dāng)PSA小于10ng/ml時，fPSA/PSA可以增加前列腺癌的診斷的特異度前列腺癌的fPSA/PSA比值低于正常人和前列腺增生的患者S100S100黑色素瘤首選腫瘤標(biāo)志物S100蛋白分子量為10.5K

14、D的鈣結(jié)合蛋白S100A1和S100B是最先發(fā)現(xiàn)的成員。由中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表達(dá)，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞和其他一些組織也有表達(dá)臨床意義： 惡性黑色素瘤患者，特別是II、III和IV期的患者，血清S100濃度的升高提示疾病的進(jìn)展，連續(xù)檢測有助于療效的評估 多種類型的大腦損傷，腦脊液中S100的濃度會升高，并能 釋放到血中，多種疾病導(dǎo)致的腦損傷，如腦外傷、中風(fēng)和 腦腫瘤的患者血清中能檢測出S100人附睪蛋白人附睪蛋白 -HE4-HE4卵巢癌HE4最早在附睪的上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，后證實(shí)在正常卵巢、上呼吸道和胰腺也有低表達(dá)臨床意義： CA125的檢測是NACB推薦的卵巢癌診斷的首選指標(biāo)。HE4結(jié)合C

15、A125增加診斷卵巢癌敏感性，提高對早期卵巢癌檢測能力 HE4和CA125雙標(biāo)志物檢測鑒別診斷骨盆腔腫塊 的良性盆腔腫瘤和卵巢癌病變 卵巢癌管理，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)胃泌素釋放肽前體胃泌素釋放肽前體-ProGRP-ProGRP肺癌神經(jīng)內(nèi)分泌組織異常分化所導(dǎo)致，外周循環(huán)中ProGRP的正常上限為50pg/ml血清ProGRP水平與肺癌的病理類型有著相關(guān)性，小細(xì)胞肺癌（SCLC）比非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）具有更高的水平，ProGRP對小細(xì)胞肺癌有較高的敏感性ProGRP結(jié)合NSE對SCLC治療進(jìn)行療效的監(jiān)測可用于SCLC的診斷, 早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)部分慢性腎功能衰竭患者血清ProGRP也可升高，故臨床檢測

16、 時宜同時檢查患者的腎功能降鈣素（降鈣素（CalcitoninCalcitonin）甲狀腺髓樣癌來源：甲狀腺C細(xì)胞分泌產(chǎn)生，調(diào)節(jié)鈣磷平衡，具有拮抗甲狀旁腺激素的功能。高血鈣、胃腸激素和五肽促胃酸激素可刺激降鈣素的釋放臨床意義： 甲狀腺C細(xì)胞癌的篩查篩查 甲狀腺C細(xì)胞癌的早期診斷 甲狀腺C細(xì)胞癌的治療監(jiān)測 甲狀腺C細(xì)胞癌早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā) 甲狀腺C細(xì)胞癌預(yù)后評估目錄目錄腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物檢測注意事項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測注意事項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物性能參數(shù) 敏感性（sensitivity）：腫瘤患者檢測結(jié)果為正確陽性的百分比特異性（specificity）：

17、健康的或良性病變的個體檢測結(jié)果為陰性的百分比健康個體健康個體腫瘤患者腫瘤患者敏感性敏感性100%特異性特異性 100%理想的腫瘤標(biāo)志物理想的腫瘤標(biāo)志物特異性特異性 95%敏感性敏感性 30-60%健康個體健康個體腫瘤患者腫瘤患者Cut off ?現(xiàn)實(shí)的腫瘤標(biāo)志物現(xiàn)實(shí)的腫瘤標(biāo)志物特異性特異性升高升高敏感性敏感性升高升高良性疾病良性疾病健康個體健康個體腫瘤患者腫瘤患者現(xiàn)實(shí)的腫瘤標(biāo)志物現(xiàn)實(shí)的腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用1.1. 篩查篩查 / / 早期診斷早期診斷2. 診斷 鑒別診斷3. 治療的監(jiān)測4. 隨訪 早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移5. 預(yù)后腫瘤診斷的輔助指標(biāo)腫瘤診斷的輔助指標(biāo)腫

18、瘤標(biāo)志物升高早于臨床檢測腫瘤標(biāo)記物腫瘤標(biāo)記物 (無形的腫瘤無形的腫瘤)Tumor mass1g10 1mg1061g109 10-100g1010-11 1kg1012臨床可檢測的腫瘤臨床可檢測的腫瘤腫瘤增長腫瘤增長Tumor cellsLead time腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用1) 腫瘤的早期診斷PSAPSA大于50歲的男性-聯(lián)合直腸指診（DRE)AFPAFP肝癌高危人群AFP AFP 和和 HCGHCG生殖細(xì)胞腫瘤的高風(fēng)險人群TG TG 和和 降鈣降鈣素素甲狀腺癌的診斷臨床病例討論臨床病例討論167歲男性患者歲男性患者, 便秘便秘, 便血便血腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物值值單位單位

19、參考值參考值健康人平均值健康人平均值單位單位CEA8.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-12.1ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml 3010pg/mlCA 19-938U/ml 373.1U/mlCA 15-313.0U/ml 2813.6U/mlCA 12510.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-41.7U/ml 3.01.5U/mlAFP2.5ng/ml 156.0ng/mlS1000.05ng/ml 0.20.04ng/mlPSA1.9ng/ml 4.00.7ng/mlS Holden

20、rieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009臨床病例討論臨床病例討論167歲男性患者歲男性患者, 便秘便秘, 便血便血腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物值值單位單位參考值參考值健康人平均值健康人平均值單位單位CEA8.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-12.1ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml 3010pg/mlCA 19-938U/ml 373.1U/mlCA 15-313.0U/ml 2813.6U/mlCA 12510.4U/ml 3513.9

21、U/mlCA 72-41.7U/ml 3.01.5U/mlAFP2.5ng/ml 156.0ng/mlS1000.05ng/ml 0.20.04ng/mlPSA1.9ng/ml 4.00.7ng/mlS Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌CEA癌胚抗原癌胚抗原100806040200100806040200Sensitivity %Specificity %CEACEA與與CA19-9 CA19-9 的的ROCROC曲線下面積曲線下面積良性胃腸疾病 vs. 結(jié)直腸癌Petra Stieber

22、, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/2006CEAng/ml(n=165)(n=236)(n=224)(n=242)CEA 在結(jié)直腸癌患者的水平的變化在結(jié)直腸癌患者的水平的變化 與 Dukes分期正相關(guān)Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/200667歲男性患者歲男性患者, 腹痛腹痛腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物值值單位單位參考值參考值健康人平均值健康人平均值單位單位

23、CEA2.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-14.1ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml 3010pg/mlCA 19-914338U/ml 373.1U/mlCA 15-312.0U/ml 2813.6U/mlCA 12517.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-41.8U/ml 3.01.5U/mlAFP12.5ng/ml 156.0ng/mlS1000.05ng/ml 0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml 4.00.7ng/ml臨床病例討論臨床病例討論2S Holdenriede

24、r, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 200967歲男性患者, 腹痛腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物值值單位單位參考值參考值健康人平均值健康人平均值單位單位CEA2.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-14.1ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP14pg/ml 3010pg/mlCA 19-914338U/ml 373.1U/mlCA 15-312.0U/ml 2813.6U/mlCA 12517.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-41.8U/ml 3.01.5U/m

25、lAFP12.5ng/ml 156.0ng/mlS1000.05ng/ml 0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml 4.00.7ng/ml臨床病例討論臨床病例討論2S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009胰腺癌胰腺癌CA 19-9CEACEA與與CA19-9 CA19-9 的的ROCROC曲線下面積曲線下面積良性胃腸疾病 vs. 胰腺癌100806040200100806040200Sensitivity %Specifcity %Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemi

26、e, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/200666歲慢性肝炎患者，肝部腫塊歲慢性肝炎患者，肝部腫塊腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物值值單位單位參考值參考值健康人平均值健康人平均值單位單位CEA1.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-12.2ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP12pg/ml 3010pg/mlCA 19-967.5U/ml 373.1U/mlCA 15-311.0U/ml 2813.6U/mlCA 12515.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-

27、40.7U/ml 3.01.5U/mlAFP695ng/ml 156.0ng/mlS1000.03ng/ml 0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml 4.00.7ng/ml臨床病例討論臨床病例討論3S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 200966歲慢性肝炎患者，肝歲慢性肝炎患者，肝部腫塊部腫塊腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物值值單位單位參考值參考值健康人平均值健康人平均值單位單位CEA1.0ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-12.2ng/ml 3.30.7ng/mlNSE6.2ng/ml 12.56

28、.9ng/mlProGRP12pg/ml 3010pg/mlCA 19-967.5U/ml 373.1U/mlCA 15-311.0U/ml 2813.6U/mlCA 12515.4U/ml 3513.9U/mlCA 72-40.7U/ml 3.01.5U/mlAFP695ng/ml 156.0ng/mlS1000.03ng/ml 0.20.04ng/mlPSA1.2ng/ml 99%CEA: 20 ng/mlCA 19-9: 1000 U/mlAFP: 1000 ng/mlCA 125: 1000 U/mlCA 15-3: 100 U/mlCA 72-4: 100 U/mlCYFRA21-1

29、: 20 ng/mlSCC: 10 ng/mlNSE: 50 ng/mlProGRP: 200 pg/mlS100: 1 ng/mlPSA: 50 ng/ml Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/2006AFP 在惡性肝臟疾病的變化在惡性肝臟疾病的變化AFP ng/ml%AFP 1000 ng/ml = HCCPetra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohade

30、rn-, 10/2006CEA: 20 ng/mlCA 19-9: 1000 U/mlAFP: 1000 ng/mlCA 125: 1000 U/mlCA 15-3: 100 U/mlCA 72-4: 100 U/mlCYFRA21-1: 20 ng/mlSCC: 10 ng/mlNSE: 50 ng/mlProGRP: 200 pg/mlS100: 1 ng/mlPSA: 50 ng/ml Petra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/2006腫瘤診斷特異性腫瘤診斷特異

31、性 99%CA 15-3 結(jié)直腸癌的水平變化結(jié)直腸癌的水平變化與UICC分期正相關(guān)U/mlUICC I(N=127)UICC II(N=175)UICC IV(N=159)UICC III(N=144)CA 15-3 100 ng/ml = No CRCPetra Stieber, Inst. f. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen -Grohadern-, 10/2006肝臟疑似腫塊肝臟疑似腫塊AFP 1000 ng/ml = HCC ProGRP 200 pg/ml = SCLCCA 15-3 100 ng/ml = No CRCCA

32、 15-3 100 ng/ml andHer2-neu 100 ng/ml = Breast CA59歲患者歲患者, 骨痛骨痛, 體重下降體重下降腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物值值單位單位參考值參考值健康人平均值健康人平均值單位單位CEA22.2ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-11.2ng/ml 3.30.7ng/mlNSE10.3ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP11pg/ml 3010pg/mlCA 19-928.1U/ml 373.1U/mlCA 15-376.0U/ml 2813.6U/mlCA 12514.7U/ml 3513.9U/mlCA 72-40.3U

33、/ml 3.01.5U/mlAFP14.0ng/ml 156.0ng/mlS1000.03ng/ml 0.20.04ng/mlPSAng/ml 4.00.7ng/ml臨床病例討論臨床病例討論4S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物值值單位單位參考值參考值健康人平均值健康人平均值單位單位CEA22.2ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-11.2ng/ml 3.30.7ng/mlNSE10.3ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP11pg/ml 3010pg/mlC

34、A 19-928.1U/ml 373.1U/mlCA 15-376.0U/ml 2813.6U/mlCA 12514.7U/ml 3513.9U/mlCA 72-40.3U/ml 3.01.5U/mlAFP14.0ng/ml 156.0ng/mlS1000.03ng/ml 0.20.04ng/mlPSAng/ml 4.00.7ng/ml乳腺癌乳腺癌CEACA 15-3Her2 / neu59歲患者歲患者, 骨痛骨痛, 體重下降體重下降臨床病例討論臨床病例討論4S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 200956歲患者

35、，腹水歲患者，腹水腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物值值單位單位參考值參考值健康人平均值健康人平均值單位單位CEA2.2ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-11.0ng/ml 3.30.7ng/mlNSE10.4ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP13pg/ml 3010pg/mlCA 19-924.1U/ml 373.1U/mlCA 15-346.0U/ml 2813.6U/mlCA 125567.7U/ml 3513.9U/mlCA 72-46.3U/ml 3.01.5U/mlAFP14.0ng/ml 156.0ng/mlS1000.03ng/ml 0.20.04ng/mlP

36、SAng/ml 4.00.7ng/ml臨床病例討論臨床病例討論5S Holdenrieder, P Stieber, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物值值單位單位參考值參考值健康人平均值健康人平均值單位單位CEA2.2ng/ml 3.01.0ng/mlCYFRA 21-11.0ng/ml 3.30.7ng/mlNSE10.4ng/ml 12.56.9ng/mlProGRP13pg/ml 3010pg/mlCA 19-924.1U/ml 373.1U/mlCA 15-346.0U/ml 2813.6U/mlCA 125567.7U/ml

37、 3513.9U/mlCA 72-46.3U/ml 3.01.5U/mlAFP14.0ng/ml 156.0ng/mlS1000.03ng/ml 0.20.04ng/mlPSAng/ml 10.000 U/mL 提示存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移CA 125/HE4CA 125/HE4 一線治療后的卵巢癌殘留病灶或復(fù)發(fā)患者，應(yīng)開始二線治療 絕經(jīng)前或絕經(jīng)后女性盆腔腫塊的惡性程度的風(fēng)險評估Sensitivity %Specificity 95%腫瘤標(biāo)志物診斷與鑒別診斷腫瘤標(biāo)志物診斷與鑒別診斷以肺癌腫瘤標(biāo)志物為例肺癌患者 n=1294Sensitivity %Specificity 95%NSCLC肺癌患者 n=10

38、89腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷組織分型-NSCLCSensitivity %Specificity 95%肺腺癌患者 n=413腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷組織分型-肺腺癌Sensitivity %Specificity 95%P Stieber, S Holdenrieder, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009肺鱗癌患者 n=413腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷組織分型-肺鱗癌Sensitivity %Specificity 95%SCLC患者 n=134腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷組織分型-SCLCSpecificit

39、y %Sensitivity %100806040200腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷良性疾病VS. NSCLCSpecificity %Sensitivity %100806040200P Stieber, S Holdenrieder, Klinikum der Universitt Mnchen, 2009腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷良性疾病VS. SCLCSensitivity % of CYFRA 21-1, CEA, NSE, ProGRP in Lung Cancer (Specificity 95%)Markerall Lu-CaNSCLCSCLCSquamCel

40、l CAAdenoCell CALarge Cell CACYFRA 21-1404334532248CEA252523163322NSE322645331535ProGRP21347540ProGRP orNSE382762331935ProGRP orCYFRA 21-1502861542648ProGRP orCEA352651163521NSE orCYFRA 21-1464547582648CEA orCYFRA 21-1475743664458CEA or NSE423851353533腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用對腫瘤的鑒別診斷更有效腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用對腫瘤的鑒別診斷更有效 !腫瘤標(biāo)志物鑒

41、別診斷腫瘤標(biāo)志物鑒別診斷2006版NACB指南推薦腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用1. 篩查 / 早期診斷2. 診斷 鑒別診斷3.3. 治療的監(jiān)測治療的監(jiān)測4. 隨訪 早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移5. 預(yù)后腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用3) 腫瘤治療的監(jiān)測初始治療前即開始治療的監(jiān)測初始治療前即開始治療的監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物的連續(xù)監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物的連續(xù)監(jiān)測 采用同種試劑檢測的結(jié)果才具有可比性 一旦更換試劑，需要進(jìn)行平行試驗(yàn)評估腫瘤標(biāo)志物水平下降腫瘤標(biāo)志物水平下降 與半衰期有關(guān) 手術(shù)或治療有效腫瘤標(biāo)志物的檢測腫瘤標(biāo)志物的檢測 初治完成后的檢測是必須的（對照水平） 不管患者腫瘤標(biāo)志物的初始水平在

42、正常范圍之內(nèi)或高于正常值個體患者的基線值個體患者的基線值 后續(xù)隨訪的基礎(chǔ)腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用1. 篩查 / 早期診斷2. 診斷 鑒別診斷3. 治療的監(jiān)測4.4. 隨訪隨訪 早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移5. 預(yù)后腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用4) 患者隨訪和復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)注意注意: : 對于個體患者，如果腫瘤標(biāo)志物水平在正常范圍之內(nèi)，也未必提示正常腫瘤標(biāo)志物的水平再次升高腫瘤標(biāo)志物的水平再次升高/ / 腫瘤標(biāo)志物升高的速度腫瘤標(biāo)志物升高的速度 高度提示腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 連續(xù)動態(tài)的監(jiān)測以個體患者的基線水平為基礎(chǔ)，可避免假陽性和假陰性的出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物的

43、診斷價值腫瘤標(biāo)志物的診斷價值 腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的早期監(jiān)測不依賴原發(fā)腫瘤標(biāo)志物的釋放!與基線值相比，如出現(xiàn)100%的增長，具有100%的特異性 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測 增加腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的診斷價值*Stieber et al, Tumor markers in metastatic breast cancer: High tumor specificity within the reference range. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Sup

44、plement): 1055腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用1. 篩查 / 早期診斷2. 診斷 鑒別診斷3. 治療的監(jiān)測4. 隨訪 早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移5.5. 預(yù)后預(yù)后腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用5) 預(yù)后評估 腫瘤發(fā)生部位 腫瘤分期 (無 - , 局部的 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移) 腫瘤分級 治療前后腫瘤標(biāo)志物的水平治療前后腫瘤標(biāo)志物的水平 腫瘤標(biāo)志物的高水平提示腫瘤晚期，預(yù)后不良 正常或輕微升高提示無疾病復(fù)發(fā)時間長，生存期長有效治療后無疾病復(fù)發(fā)時間的預(yù)后指標(biāo)有效治療后無疾病復(fù)發(fā)時間的預(yù)后指標(biāo)學(xué)術(shù)組織學(xué)術(shù)組織ASCO, NACB, EGTM ASCOASCO: American So

45、ciety of Clinical Oncology 美國臨床腫瘤協(xié)會 NACBNACB: The National Academy of Clinical Biochemistry of the American Association of Clinical Chemistry 美國臨床生化協(xié)會 EGTMEGTM: European Group on Tumor Markers (EGTM) 歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組 中國腫瘤標(biāo)志物專家組腫瘤標(biāo)志物臨床實(shí)踐指南腫瘤標(biāo)志物臨床實(shí)踐指南ASCO 乳腺癌乳腺癌指南推薦：CA15-3CA15-3，CEACEA，BR27.29，雌激素受體，孕激素受體，E

46、GFR-2，尿激酶纖溶酶原激活物，纖溶酶原激活抑制物1和某些多種基因表達(dá)產(chǎn)物 胃腸腫瘤胃腸腫瘤結(jié)直腸癌： CEACEA 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌全身治療療效的監(jiān)測指標(biāo) 術(shù)前：輔助臨床分期，選擇合理的手術(shù)治療方案 術(shù)后：分期為II期和III期的患者，每三個月檢查一次，至少隨訪3年胰腺癌： CA 19-9CA 19-9：局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療有效的患者，每1-3個月檢查一次 連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，CA19-9持續(xù)升高提示腫瘤進(jìn)展腫瘤標(biāo)志物臨床實(shí)踐指南腫瘤標(biāo)志物臨床實(shí)踐指南NACB不同的腫瘤類型采用不同的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測睪丸癌睪丸癌hCG, AFP, LDH前列腺癌前列腺癌PSA, %f PSA結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌

47、CEA乳腺癌乳腺癌雌激素和孕激素受體，HER-2，uPa，PAI-1，CA15-3和CEA卵巢癌卵巢癌CA125, HE4（新?。┠[瘤標(biāo)志物臨床實(shí)踐指南腫瘤標(biāo)志物臨床實(shí)踐指南EGTM 腫瘤標(biāo)志物是改善腫瘤管理的有效工具 腫瘤的早期診斷 良性和惡性腫瘤的鑒別診斷 腫瘤的隨訪 腫瘤治療的監(jiān)測 腫瘤的預(yù)后評估腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用mal. MelanomaPancreasStomachOesophagusHCCGall bladderBreastOvaryCervixChorionUrinary bladderThyroid glandC-CellCUPENT-TUProstateGe

48、rm CellLung NSCLCLung SCLCColonS100HTGCalci-toninPSAHCGCYFRA 21-1SCCPro GRPNSEHER-2/ newCA15-3CA 125CA72-4CA19-9AFPCEA腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物Petra Stieber, Kompetenzzentrum Onkologische Labordiagnostik, Institut fr Klinische Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen - Campus Grohadern -, 05/2009腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用原則腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用

49、原則目錄目錄腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物檢測注意事項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測注意事項(xiàng)臨床影響因素臨床影響因素前列腺炎前列腺炎前列腺增生前列腺增生 (BPH)醫(yī)療操作因素：醫(yī)療操作因素： 直腸指診直腸指診, 導(dǎo)尿?qū)? 結(jié)腸鏡等結(jié)腸鏡等騎車或運(yùn)動等騎車或運(yùn)動等方法學(xué)影響因素方法學(xué)影響因素檢測方法或檢測試劑的變更檢測方法或檢測試劑的變更分析前的操作分析前的操作: 血樣的采集、貯存和運(yùn)輸血樣的采集、貯存和運(yùn)輸分析中的變化分析中的變化腫瘤標(biāo)志物檢測面臨的挑戰(zhàn)腫瘤標(biāo)志物檢測面臨的挑戰(zhàn)以PSA為例檢測的患者相關(guān)因素檢測的患者相關(guān)因素腫瘤標(biāo)志物的選擇注意事項(xiàng)依據(jù)指南的建議選擇

50、優(yōu)勢的標(biāo)志物聯(lián)合檢測聯(lián)合檢測避免避免女性常規(guī)檢測PSA！避免避免男性常規(guī)檢測CA125！確診確診為乳腺癌的男性才能進(jìn)行CA15-3的常規(guī)！檢測的患者相關(guān)因素檢測的患者相關(guān)因素樣本的采集時間多數(shù)腫瘤標(biāo)志物沒有明顯的晝夜差異的證據(jù)，可以在任何時間點(diǎn)采集樣本PSA檢測的樣本采集注意事項(xiàng)檢測的樣本采集注意事項(xiàng) 在對前列腺進(jìn)行任何臨床操作之前采集血樣，否則顯著提高PSA和fPSA的水平 前列腺活檢 前列腺切除術(shù) 創(chuàng)傷性導(dǎo)尿 結(jié)腸鏡CA125不能在月經(jīng)期間檢測不能在月經(jīng)期間檢測 月經(jīng)期間CA125濃度升高2-3倍 避免在月經(jīng)期間復(fù)查檢測的患者相關(guān)因素檢測的患者相關(guān)因素樣本的基線水平 腫瘤標(biāo)志物重要的基線水

51、平 術(shù)前的水平和最低水平 治療前的水平和最低水平 隨訪前的水平 對于個體而言，腫瘤標(biāo)志物正常并不能排除腫瘤 手術(shù)或治療有效的患者，腫瘤標(biāo)志物水平下降至患者的基線水平 隨訪階段，個體的基線水平和腫瘤標(biāo)志物升高的速度是腫瘤標(biāo)志物動態(tài)監(jiān)測的基礎(chǔ)依據(jù)通過合理的應(yīng)用和準(zhǔn)確的結(jié)果解釋，腫瘤標(biāo)志物成通過合理的應(yīng)用和準(zhǔn)確的結(jié)果解釋，腫瘤標(biāo)志物成為腫瘤診斷的有效工具為腫瘤診斷的有效工具! !樣本的要求樣本的要求樣本的穩(wěn)定性通常腫瘤標(biāo)志物是穩(wěn)定通常腫瘤標(biāo)志物是穩(wěn)定 對于某些腫瘤標(biāo)志物如NSE盡快進(jìn)行血清分離保存的溫度要求保存的溫度要求 4適合短期保存 -30 適合長期保存 更長時間保存需放置-70 避免熱處理操作，尤其對避免熱處理操作，尤其對hCGhCG和和PSAPSA影響較大影響較大 不同的儲存條件總PSA和游離PSA穩(wěn)定性明顯不同 HCG在溫度升高時可分解成游離和亞基檢測的患者相關(guān)因素檢測的患者相關(guān)因素臨床疾病因素檢測的患者相關(guān)因素檢測的患者相關(guān)因素治療因素和生活方式5還原酶抑制劑，如保列治、非那雄胺等，導(dǎo)致PSA水平下降50%化療后腫瘤標(biāo)志物會出現(xiàn)短暫升高大麻類毒品可引起hCG短暫升高吸煙可致CEA輕微升高檢測的患者相關(guān)因素檢測的患者相關(guān)因素樣本污染唾液污染 CYFRA21-1升高 CEA升高 CA19-9升高 TPS升高皮膚污染： SCC升高影響腫瘤