第2章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

1、第第2 2章章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用第二節(jié)第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系第三節(jié)第三節(jié) 藥物與受體藥物與受體第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用一一 . 藥藥 物物 作作 用用 藥物作用藥物作用 與與 藥理效應(yīng)藥理效應(yīng) （ drug action ） （ pharmacological effect ） 腎上腺素腎上腺素 血壓上升血壓上升 腎上腺素腎上腺素 激動(dòng)血管平滑肌激動(dòng)血管平滑肌 受體受體 （作用）（作用） 血管平滑肌收縮血管平滑肌收縮 血壓上升血壓上升 （效應(yīng)）（效應(yīng)） 藥理效應(yīng)藥理效應(yīng) 機(jī)體器官原有功能水平的改變機(jī)體

2、器官原有功能水平的改變 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng) 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 （structure-activity relationship） 凝血藥凝血藥 加強(qiáng)凝血過(guò)程加強(qiáng)凝血過(guò)程 減弱抗凝系統(tǒng)減弱抗凝系統(tǒng) 利尿劑利尿劑 抑制腎小管抑制腎小管H2O、Na+重吸收重吸收二二 藥物作用的方式藥物作用的方式 u 直接作用和間接作用直接作用和間接作用u 局部作用和全身作用局部作用和全身作用u 藥物作用的選擇性藥物作用的選擇性 阿托品抗阿托品抗M受體作用受體作用 選擇性不高，副作用多選擇性不高，副作用多三、藥物作用的兩重性三、藥物作用的兩重性 治療作用與不良反應(yīng) 治療作用治療作用 定義定義 用藥目

3、的用藥目的 , 防治疾病防治疾病 對(duì)因治療對(duì)因治療(etiological treatment） 治療作用治療作用 對(duì)癥治療對(duì)癥治療(symptomatictreatment） 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 定義定義 用藥目的用藥目的 ,不適甚至危害不適甚至危害v歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件： v1877年年氯仿麻醉意外致死氯仿麻醉意外致死v1937美國(guó)使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成美國(guó)使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡多人死亡v1959年年反應(yīng)停事件反應(yīng)停事件v1960年年氯碘喹所致的亞急性脊髓視氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎炎（SMON事件）事件） 。1. 副作用（副作用

4、（side reaction） 治療劑量治療劑量 , 治療作用治療作用 , 治療目的治療目的 , 又稱副反應(yīng)又稱副反應(yīng) 2. 毒性反應(yīng)（毒性反應(yīng)（toxic reaction） 用量大，可預(yù)知，應(yīng)避免用量大，可預(yù)知，應(yīng)避免v 急性毒性急性毒性 CVS、CNS、R v 慢性毒性慢性毒性 肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌v 特殊毒性特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突變?nèi)拢褐掳⒅禄?、致突變產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點(diǎn)：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免特點(diǎn)：是藥物固有的作用。可以預(yù)料，難以避免 3. 后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)（residua

5、l effect） 血藥濃度降至閾濃度以下，殘存藥理血藥濃度降至閾濃度以下，殘存藥理效應(yīng)效應(yīng) 短期；長(zhǎng)期短期；長(zhǎng)期 4. 繼發(fā)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)(secondary reaction) 治療作用治療作用 不良后果不良后果 二重感染二重感染 . 5. 撤藥反應(yīng)（撤藥反應(yīng)（withdrawal reaction） 長(zhǎng)期用藥長(zhǎng)期用藥，突停，也稱停藥反應(yīng)突停，也稱停藥反應(yīng) 原有疾病原有疾病(癥狀）加重，稱反跳現(xiàn)象癥狀）加重，稱反跳現(xiàn)象 6. 耐受性耐受性(tolerance) 連續(xù)用藥連續(xù)用藥 反應(yīng)性降低反應(yīng)性降低 增加劑量增加劑量 耐藥性耐藥性 化療藥物，病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥化療藥物，病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥

6、物的敏感性降低物的敏感性降低 7. 依賴性依賴性 (dependence ) 精神依賴性精神依賴性 軀體依賴性軀體依賴性 8. 變態(tài)反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）v免疫反應(yīng)免疫反應(yīng) 半抗原半抗原v與劑量無(wú)關(guān)與劑量無(wú)關(guān)v與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)v藥理性拮抗藥無(wú)效藥理性拮抗藥無(wú)效v不可預(yù)知不可預(yù)知,過(guò)敏體質(zhì)者易發(fā)生過(guò)敏體質(zhì)者易發(fā)生v過(guò)敏物質(zhì)過(guò)敏物質(zhì): 藥物藥物 代謝物代謝物 雜質(zhì)雜質(zhì)v已過(guò)敏者終身過(guò)敏已過(guò)敏者終身過(guò)敏v結(jié)構(gòu)相似的藥物可發(fā)生交叉過(guò)敏結(jié)構(gòu)相似的藥物可發(fā)生交叉過(guò)敏9. 特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy) 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 非免疫反應(yīng)非免疫反應(yīng)

7、高敏體質(zhì)高敏體質(zhì) 與劑量有關(guān)與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效藥理性拮抗藥有效藥物作用的雙重性藥物作用的雙重性防治作用防治作用（治?。ㄖ尾。┎涣挤磻?yīng)不良反應(yīng)（致?。ㄖ虏。╊A(yù)防作用預(yù)防作用 如接種乙肝疫苗如接種乙肝疫苗治療作用治療作用 如抗菌，降壓如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性依賴性等等小小 結(jié)結(jié)第第2節(jié)節(jié) 藥物的量效關(guān)系藥物的量效關(guān)系 1.什么是量效關(guān)系？什么是量效關(guān)系？2.如何反映量效關(guān)系？如何反映量效關(guān)系？3.從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念

8、。從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念。一一 藥理劑量與效藥理劑量與效 應(yīng)應(yīng) 效能效能 效價(jià)效價(jià) 半數(shù)有效量半數(shù)有效量 半數(shù)致死量半數(shù)致死量 無(wú)效量無(wú)效量 閾劑量閾劑量 有效量有效量 極量極量 最小中毒量最小中毒量 中毒量中毒量 最小致死量最小致死量 致死量致死量 效應(yīng)效應(yīng)劑量劑量有效量有效量無(wú)效量無(wú)效量藥峰濃度藥峰濃度最低中毒濃度最低中毒濃度最低有效濃度最低有效濃度安全范圍安全范圍閾劑量閾劑量最小致死量最小致死量藥物量反應(yīng)量效曲線二二 量效曲線量效曲線劑量劑量(對(duì)數(shù)濃度對(duì)數(shù)濃度)50 70 100 200反應(yīng)數(shù)反應(yīng)數(shù)(%)100 80 60 40 20質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線1000

9、10000.10.10.30.31 13 310103030100100300300劑量劑量(mg)(mg)環(huán)環(huán)戊戊噻噻嗪嗪氫氫氯氯噻噻嗪嗪呋呋噻噻米米氯氯噻噻嗪嗪2002005050100100150150效能與效價(jià)強(qiáng)度的關(guān)系效能與效價(jià)強(qiáng)度的關(guān)系三三 量效曲線的意義量效曲線的意義嗎嗎啡啡哌哌替替定定阿阿司司匹匹林林劑量劑量(mg)效效應(yīng)應(yīng)效能與效價(jià)強(qiáng)度的關(guān)系效能與效價(jià)強(qiáng)度的關(guān)系安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 1. 治療指數(shù)（治療指數(shù)（Therapeutic Index, TI） =LD50/ED50 2. 安全范圍安全范圍 ED95 LD5之間的距離之間的距離 BA第第3節(jié)節(jié) 藥物作用機(jī)制藥物

10、作用機(jī)制一一.藥物作用機(jī)制分類藥物作用機(jī)制分類v非特異性藥物作用機(jī)制非特異性藥物作用機(jī)制 甘露醇高滲溶液脫水利尿消除腦水腫甘露醇高滲溶液脫水利尿消除腦水腫 抗酸藥中和胃酸治療消化性潰瘍病抗酸藥中和胃酸治療消化性潰瘍病v特異性藥物作用機(jī)制特異性藥物作用機(jī)制二二 藥物作用的受體理論藥物作用的受體理論（一）（一）、受體受體概念：概念：蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 胞膜、胞漿、細(xì)胞核胞膜、胞漿、細(xì)胞核 極高的識(shí)別能力極高的識(shí)別能力 配體配體 a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì) b)外源性外源性特性：特性： 特異性特異性 敏感性敏感性 飽和性飽和性 可逆性可逆性 可解離，可置換

11、可解離，可置換 多樣性多樣性 親和力親和力 藥物與受體結(jié)合的能力藥物與受體結(jié)合的能力 KD 平衡解離常數(shù)平衡解離常數(shù) 藥物與受體親和力藥物與受體親和力 有單位有單位(濃度單位濃度單位 mol/L) KD越大越大,藥物與受體親和力越藥物與受體親和力越小小(反比反比) pD2 親和力指數(shù)親和力指數(shù) (正比正比) pD2 = -KD （二）（二） 藥物與受體藥物與受體內(nèi)在活性內(nèi)在活性 藥物與受體結(jié)合后，激活受體產(chǎn)生藥物與受體結(jié)合后，激活受體產(chǎn)生 藥理效應(yīng)的能力。藥理效應(yīng)的能力。 0 1 E= DREmaxRT 兩藥親和力相同時(shí)，效能取決于內(nèi)在活性兩藥親和力相同時(shí)，效能取決于內(nèi)在活性 內(nèi)在活性相同時(shí)，

12、效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力內(nèi)在活性相同時(shí)，效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力1.激動(dòng)藥激動(dòng)藥 agonist2.拮抗藥拮抗藥 antagonist 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 激動(dòng)藥激動(dòng)藥Emax不變不變 激動(dòng)藥量效曲線右移激動(dòng)藥量效曲線右移 拮抗參數(shù)拮抗參數(shù)pA2 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 Emax下降下降 曲線右移曲線右移 。協(xié)同作用協(xié)同作用拮抗作用拮抗作用Emax-logC競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑對(duì)激動(dòng)劑量效曲線的影響競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑對(duì)激動(dòng)劑量效曲線的影響P32 P29E虛線虛線為單用激動(dòng)劑量效曲線為單用激動(dòng)劑量效曲線加入競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑后激動(dòng)劑的量效曲線平行右移加入競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑后激動(dòng)劑的量效曲線平行右移最大效應(yīng)不變最大效應(yīng)

13、不變abcE-logC部分激動(dòng)劑對(duì)激動(dòng)劑量效曲線的影響部分激動(dòng)劑對(duì)激動(dòng)劑量效曲線的影響P29a為激動(dòng)劑為激動(dòng)劑的量效曲線的量效曲線b為加入部分激動(dòng)劑后激動(dòng)劑的量效曲線為加入部分激動(dòng)劑后激動(dòng)劑的量效曲線c為加入更高濃度部分激動(dòng)劑后激動(dòng)劑的量效曲線為加入更高濃度部分激動(dòng)劑后激動(dòng)劑的量效曲線abcE pD2 a,b,c logC非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗對(duì)激動(dòng)劑量效曲線的影響非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗對(duì)激動(dòng)劑量效曲線的影響a為激動(dòng)劑量效曲線為激動(dòng)劑量效曲線b為加入非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑后激動(dòng)劑的量效曲線為加入非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑后激動(dòng)劑的量效曲線c為加入更大劑量拮抗劑后激動(dòng)劑的量效曲線為加入更大劑量拮抗劑后激動(dòng)劑的量效曲線 (三三) 受體理論受體理論1. 受體調(diào)節(jié)受體調(diào)節(jié) 向上調(diào)節(jié)向上調(diào)節(jié) 向下調(diào)節(jié)向下調(diào)節(jié)2. 受體類型受體類型p門控離子通