20200819《藥物臨床試驗(yàn)協(xié)變量校正指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

1、藥物臨床試驗(yàn)協(xié)變量校正指導(dǎo)原則（征求意見稿）2020年8月目 錄一、概述1二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中有關(guān)協(xié)變量的考慮2(一)常見的重要協(xié)變量3(二)隨機(jī)化的分層因素5(三)對協(xié)變量數(shù)量的控制5三、校正協(xié)變量的統(tǒng)計(jì)分析方法6四、結(jié)果的報(bào)告和解讀7(一)基線變量的特征分析7(二)協(xié)變量缺失的處理8(三)協(xié)變量校正方法的選擇8(四)校正與未校正協(xié)變量的分析9(五)協(xié)變量與處理因素交互作用的探查9參考文獻(xiàn)10附錄1：詞匯表11附錄2：中英文對照12附錄3：不同類型終點(diǎn)變量的協(xié)變量校正方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮12藥物臨床試驗(yàn)協(xié)變量校正指導(dǎo)原則一、 概述在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，除處理因素以外還存在其他協(xié)變量，如果在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)不

2、進(jìn)行有效控制，或在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)不進(jìn)行合理的校正，則可能使檢驗(yàn)效能降低，或使療效估計(jì)產(chǎn)生偏倚。因此，在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中對于協(xié)變量的處理應(yīng)予以慎重考慮。本指導(dǎo)原則中，協(xié)變量是指在干預(yù)之前（通常是在隨機(jī)化之前）觀測到的，并且預(yù)期與主要研究結(jié)果有關(guān)聯(lián)的變量。校正協(xié)變量的意義是使得對于任意一個(gè)受試者，隨機(jī)分組到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的預(yù)期療效差異與協(xié)變量的觀測值無關(guān)。由于隨機(jī)分組的原因，隨機(jī)對照試驗(yàn)中的各個(gè)協(xié)變量的取值在試驗(yàn)組與在對照組的概率分布是相同的，而任何觀測到的分布不均衡都應(yīng)歸結(jié)于隨機(jī)抽樣誤差。因此，隨機(jī)對照試驗(yàn)中協(xié)變量校正的主要目的是減少終點(diǎn)變量中與處理因素?zé)o關(guān)的冗余變異以及療效估計(jì)中因抽樣誤差而產(chǎn)生

3、的偏倚，從而更準(zhǔn)確地估計(jì)療效。協(xié)變量可以是連續(xù)型的、有序分類的或無序分類的。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)（如年齡或體重），疾病特征（如病程或嚴(yán)重程度），預(yù)后因素，病理學(xué)結(jié)果、生理學(xué)因素，遺傳因素，以及研究中心或研究者等都可能是協(xié)變量。同時(shí)，主要療效指標(biāo)的基線值也可能是非常重要的協(xié)變量。在臨床試驗(yàn)中，為了保證入組受試者對于目標(biāo)人群的代表性，試驗(yàn)受試者的協(xié)變量通常對應(yīng)一定的取值范圍。尤其是當(dāng)協(xié)變量對終點(diǎn)變量影響較大時(shí)，終點(diǎn)變量的變異度會(huì)增加，導(dǎo)致療效估計(jì)誤差增大、相關(guān)假設(shè)檢驗(yàn)的效能降低。因此，如何識(shí)別并控制潛在的協(xié)變量，更科學(xué)合理地分析處理因素與終點(diǎn)變量間的效應(yīng)關(guān)系是臨床試驗(yàn)中的關(guān)鍵問題。本指導(dǎo)原則旨在闡明隨機(jī)

4、對照臨床試驗(yàn)中協(xié)變量的處理原則，并為試驗(yàn)設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)分析和臨床試驗(yàn)報(bào)告中如何處理重要的協(xié)變量提供建議。主要適用于藥品的確證性臨床試驗(yàn)，對于探索性研究也具有參考意義。二、 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中有關(guān)協(xié)變量的考慮在臨床試驗(yàn)中，有關(guān)協(xié)變量校正的考慮起始于試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，并需要在研究方案中事先確定。實(shí)際臨床試驗(yàn)中可能有很多協(xié)變量與主要研究結(jié)果有關(guān)。因此在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需要識(shí)別重要的、具有生物學(xué)意義和臨床意義的協(xié)變量，并在隨機(jī)分組時(shí)加以控制，在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)加以校正。(一) 常見的重要協(xié)變量 1. 與終點(diǎn)指標(biāo)關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的協(xié)變量如果協(xié)變量與主要終點(diǎn)指標(biāo)有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，協(xié)變量的變異以及抽樣誤差更有可能影響終點(diǎn)變量，造成療效估計(jì)的誤

5、差增大以及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能降低。因此，通常需要將該協(xié)變量引入療效分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型中以提高療效估計(jì)精度。例如，某病情評估指標(biāo)屬于反映受試者的病情嚴(yán)重程度的連續(xù)型變量，并且在基線和干預(yù)后均有觀測。無論療效的評估是基于該指標(biāo)在治療終點(diǎn)時(shí)的實(shí)際取值，還是治療終點(diǎn)時(shí)較基線的取值變化，評估結(jié)果均與基線取值有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。此時(shí)，該疾病評估指標(biāo)的基線取值應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析模型中，以在療效估計(jì)時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的協(xié)變量校正。2. 變異性較大的協(xié)變量對于變異性比較大的協(xié)變量，尤其是在樣本量不大的情況下，隨機(jī)分組可能出現(xiàn)基線不均衡。即使該協(xié)變量與主要終點(diǎn)的關(guān)聯(lián)性相對不強(qiáng)，也有可能導(dǎo)致療效估計(jì)時(shí)產(chǎn)生偏倚。同時(shí)，協(xié)變量的變異增

6、大可能增加終點(diǎn)變量的變異，導(dǎo)致療效估計(jì)的精度下降。因此，可以考慮把預(yù)期變異較大的協(xié)變量引入療效估計(jì)的統(tǒng)計(jì)分析模型中，以校正協(xié)變量對療效評估帶來的潛在影響。3. 中心因素在多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，各研究中心在臨床實(shí)踐、試驗(yàn)條件、受試者基線特征等方面可能存在不同程度的差異，而這些因素可能或明確與終點(diǎn)指標(biāo)相關(guān)，故而在多中心臨床試驗(yàn)中通常會(huì)選擇中心因素作為需要校正的協(xié)變量。特別是在國際多區(qū)域臨床試驗(yàn)中，不同區(qū)域的受試者可能存在種族、文化、飲食習(xí)慣、臨床實(shí)踐等方面的差異。區(qū)域因素通常綜合性地包含這些特征和信息，可以考慮以國家或區(qū)域分類作為中心因素進(jìn)行校正。當(dāng)試驗(yàn)中心數(shù)量較多時(shí)，單個(gè)中心預(yù)期入組病人數(shù)量

7、可能非常有限。以中心為協(xié)變量進(jìn)行校正通常會(huì)帶來技術(shù)層面和結(jié)果解讀方面的挑戰(zhàn)。此時(shí)，可以考慮不對中心因素進(jìn)行協(xié)變量校正，或按預(yù)先定義的方式合并中心（或國家/地區(qū)）后進(jìn)行校正。(二) 隨機(jī)化的分層因素在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，往往會(huì)將與終點(diǎn)變量有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性的協(xié)變量（如預(yù)測或者預(yù)后變量）按取值進(jìn)行分類，采用分層隨機(jī)的方法將受試者分配到不同治療組中，以進(jìn)一步降低組間協(xié)變量的不均衡和控制偏倚。分層因素建議不宜過多，通常需要在統(tǒng)計(jì)分析模型中加以校正。(三) 對協(xié)變量數(shù)量的控制如果在統(tǒng)計(jì)分析模型中納入過多的協(xié)變量，特別是與終點(diǎn)變量關(guān)聯(lián)性不大或者相互之間相關(guān)性很強(qiáng)的協(xié)變量，可能導(dǎo)致協(xié)變量某些取值組合情況下的樣本量

8、很少。這種情況下，經(jīng)過協(xié)變量校正的療效估計(jì)可能產(chǎn)生偏倚，檢驗(yàn)效能出現(xiàn)下降，甚至可能導(dǎo)致模型的過度擬合、模型信息矩陣奇異等問題，給統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的科學(xué)性、可靠性、適用性和可解釋性提出挑戰(zhàn)。因此應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段盡可能地選取具有臨床意義、與試驗(yàn)終點(diǎn)變量相關(guān)性強(qiáng)的關(guān)鍵協(xié)變量，以控制納入統(tǒng)計(jì)分析模型的協(xié)變量個(gè)數(shù)。事實(shí)上，在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，除了分層因素等常規(guī)需要校正的協(xié)變量外，納入統(tǒng)計(jì)分析模型的協(xié)變量數(shù)量建議盡可能少。三、 校正協(xié)變量的統(tǒng)計(jì)分析方法在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，通?；诮K點(diǎn)變量的類型選擇不同的校正協(xié)變量的統(tǒng)計(jì)分析方法。例如，對于連續(xù)型療效終點(diǎn)變量，協(xié)變量校正通常采用線性模型來完成；對于時(shí)間-事件

9、（time to event）型終點(diǎn)變量，協(xié)變量的校正通常通過Cox模型來完成；對于二分類療效終點(diǎn)變量（如有效/無效），群體終點(diǎn)變量（summary endpoint）可以是處理組之間的率差（Rate Difference, RD）、率比（Rate Ratio, RR）、或率的優(yōu)勢比（Odds Ratio, OR）。不同的二分類的群體終點(diǎn)變量需用不同的協(xié)變量校正的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型。例如logistic回歸模型可以用于終點(diǎn)指標(biāo)為OR的協(xié)變量調(diào)整。采用統(tǒng)計(jì)分析模型對協(xié)變量進(jìn)行校正時(shí)，需要關(guān)注模型的適用性要求。例如，協(xié)方差分析模型需要進(jìn)行殘差分析和方差齊性評估，而Cox模型需要考慮比例風(fēng)險(xiǎn)模型的假定是否滿

10、足等。四、 結(jié)果的報(bào)告和解讀除了在設(shè)計(jì)時(shí)采用分層隨機(jī)控制協(xié)變量，在分析時(shí)用合適的方法對協(xié)變量進(jìn)行校正以外，在研究總結(jié)報(bào)告中還要注意正確解釋協(xié)變量對主要分析結(jié)果的影響，通過敏感性分析評價(jià)主要結(jié)論的穩(wěn)健性，并且在試驗(yàn)報(bào)告中進(jìn)行充分討論。(一) 基線變量的特征分析在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，一般需要報(bào)告各處理組的基線變量特征。由于是隨機(jī)分組，基線變量的組間差異來自于隨機(jī)誤差。因此基線數(shù)據(jù)的分析和報(bào)告通?；诟魈幚斫M的描述性統(tǒng)計(jì)，而不進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)或統(tǒng)計(jì)推斷。如果出現(xiàn)非預(yù)期的基線變量在各處理組間明顯不均衡的情況，這可能影響療效的估計(jì)。此時(shí)，可以考慮在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃內(nèi)容以外增加補(bǔ)充分析對該協(xié)變量進(jìn)行校正，進(jìn)一步評估主

11、要分析結(jié)論的穩(wěn)健性。需要注意的是，事后的補(bǔ)充分析主要以探索性評價(jià)為目的，并不改變主要分析的結(jié)論，在結(jié)果評價(jià)中通常不被優(yōu)先考慮。(二) 協(xié)變量缺失的處理由于基線數(shù)據(jù)采集、記錄、受試者基線數(shù)據(jù)可用性等多種原因，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致基線協(xié)變量的缺失。如果將基線協(xié)變量缺失的受試者剔除進(jìn)行分析，不僅與ITT原則產(chǎn)生違背，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致檢驗(yàn)效能的降低以及潛在偏倚的出現(xiàn)。因此，應(yīng)該在合理的假設(shè)下對基線協(xié)變量缺失的數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)，并進(jìn)行預(yù)設(shè)的敏感性分析，為主要分析結(jié)論提供支持。研究總結(jié)報(bào)告中需要報(bào)告基線的缺失情況以及采用不同填補(bǔ)方法的敏感性分析結(jié)果。(三) 協(xié)變量校正方法的選擇協(xié)變量的校正通?；谔囟ǖ慕y(tǒng)計(jì)模型，且基于一系列

12、假設(shè)，分析結(jié)論的解讀應(yīng)該結(jié)合模型假設(shè)的合理性。如果所選分析模型的假設(shè)不成立，可能導(dǎo)致對治療效果的錯(cuò)誤估計(jì)。對模型的假定是否成立需進(jìn)行判斷，并且應(yīng)在方案中進(jìn)行預(yù)先計(jì)劃。若發(fā)現(xiàn)對模型假定有較大的偏離，需在最終研究總結(jié)報(bào)告中予以描述，并與其他更為合適方法的分析結(jié)果進(jìn)行比較，以評估主要分析結(jié)論的穩(wěn)健性。(四) 校正與未校正協(xié)變量的分析在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，協(xié)變量校正的分析方法常常在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段被預(yù)設(shè)為主要分析方法。同時(shí)，建議考慮采用未校正協(xié)變量的方法作為敏感性分析。當(dāng)校正和不校正的結(jié)果相差較大，尤其是這種差異不能用處理組間協(xié)變量的不均衡來解釋時(shí)，則需要進(jìn)行進(jìn)一步的深入探討。(五) 協(xié)變量與處理因素交互

13、作用的探查一般情況下，確證性臨床試驗(yàn)的主要目的是衡量處理在全目標(biāo)人群中的整體效應(yīng)。主要分析中通常不會(huì)納入?yún)f(xié)變量與處理因素交互作用項(xiàng)，而在敏感性分析中可以考慮對協(xié)變量與處理因素的交互作用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。事實(shí)上，除非在設(shè)計(jì)時(shí)有針對性的考慮，臨床試驗(yàn)往往都不具有足夠的檢驗(yàn)效能對協(xié)變量和處理因素的交互作用進(jìn)行檢驗(yàn)。然而，有時(shí)進(jìn)一步探索關(guān)鍵的協(xié)變量（如分層變量）與處理因素潛在的交互作用是有必要的。比如，多區(qū)域臨床試驗(yàn)中，有時(shí)對區(qū)域與處理因素間的交互作用進(jìn)行檢驗(yàn)可以協(xié)助探索區(qū)域療效是否存在不一致性。如果協(xié)變量和處理因素存在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的交互作用，這說明療效可能在分層人群中有所不同。這種情況下，需從臨

14、床角度對交互作用的潛在來源、對主要分析（無交互作用）結(jié)果的影響，以及基于主要分析的結(jié)論予以謹(jǐn)慎解釋和充分討論。如果在進(jìn)一步的分層亞組分析中，發(fā)現(xiàn)不同分層亞組中的療效組間差異有明顯不同且臨床療效結(jié)論是相反的（如：某個(gè)層：試驗(yàn)藥的療效明顯優(yōu)于對照藥；另一個(gè)層：對照藥的療效明顯優(yōu)于試驗(yàn)藥），則需要進(jìn)行進(jìn)一步的分析以對試驗(yàn)結(jié)果的不一致提出科學(xué)合理的解讀。另一方面，由于交互作用的檢驗(yàn)通常缺乏足夠的檢驗(yàn)效能，因此對于交互作用的檢驗(yàn)即使沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義也不足以完全證明分層亞組間療效的一致性。參考文獻(xiàn)1 Altman D, Dore C. Randomization and baseline compariso

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19、ional Statistical Review, 1991, 59(2):123-137.11 趙耐青，陳峰. 基線與協(xié)變量. 見陳峰，夏結(jié)來主編. 臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)（第十三章）. 人民衛(wèi)生出版社. 2018. 202-210.附錄1：詞匯表協(xié)變量（Covariate）：在干預(yù)之前（通常是在隨機(jī)化之前）觀測到的，并且預(yù)期與主要研究結(jié)果有關(guān)聯(lián)的變量。多區(qū)域臨床試驗(yàn) (Multi-regional clinical trial, MRCT)：一項(xiàng)按照單個(gè)方案在多個(gè)地區(qū)實(shí)施的臨床試驗(yàn)。分層隨機(jī)（Stratified randomization）：依據(jù)關(guān)鍵因素（如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)等）對研究對

20、象進(jìn)行分組（層），然后在每層內(nèi)分別進(jìn)行的隨機(jī)化。分層隨機(jī)可以有效地提高在關(guān)鍵因素或者特別關(guān)注的研究對象亞組中分布的平衡性。用于定義分層的因素稱為分層因素。過擬合（Over-fitting）：在數(shù)據(jù)分析（如，建模）中過于精確的契合或匹配某一數(shù)據(jù)集，導(dǎo)致分析結(jié)果與額外的觀測數(shù)據(jù)不匹配或者無法可靠地預(yù)測未來的觀測結(jié)果。交互作用（Interaction）：當(dāng)某一個(gè)因素（協(xié)變量）對于結(jié)局變量的影響隨另一因素變化而變化時(shí)，則稱這兩個(gè)因素之間存在交互作用。附錄2：中英文對照中英文詞匯對照中文英文過擬合Over-fitting交互作用Interaction分層隨機(jī)Stratified randomizatio

21、n協(xié)變量Covariate抽樣誤差Sampling error偏倚Bias敏感性分析Sensitivity analysis補(bǔ)充分析Supplementary analysis附錄3：不同類型終點(diǎn)變量的協(xié)變量校正方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮（一）連續(xù)型終點(diǎn)變量協(xié)方差模型Y=0+1group+2x+i.i.dN(0,2)如果協(xié)變量x為分類變量，x=1,2,m，則x和2均為向量。E(Y|group,x)=0+1group+2x，分組變量group=1,0 分別對應(yīng)試驗(yàn)組和對照組。對于同樣的x取值，兩組的均數(shù)差值=E(Y|group=1,x)-E(Y|group=0,x)=1。對應(yīng)每個(gè)分類的兩組樣本量和兩組樣本

22、均數(shù)分別為(n11,n10),(nm1,nm0)，(y11,y10),(ym1,ym0)，校正協(xié)變量x后的兩組均數(shù)差值為1=i=1mni1ni0(yi1-yi0)ni1+ni0/i=1mni1ni0ni1+ni0。由此可以發(fā)現(xiàn)如果第i個(gè)分類中有一組的樣本量為0，則ni1ni0=0，導(dǎo)致在計(jì)算校正的兩組均數(shù)之差時(shí)，第i層的樣本被剔除。對于協(xié)變量x為連續(xù)型變量，可以證明：校正協(xié)變量x后的兩組均數(shù)差值為1=y1-y0-2(x1-x0)，其中y1,y0是兩組因變量y的均數(shù)，x1,x0是兩組協(xié)變量x的均數(shù)，2=w1b1+w0b0，b1和b0分別是試驗(yàn)組與對照組中因變量與協(xié)變量的簡單線性回歸系數(shù),wk=l

23、xx|k/(lxx|1+lxx|0)，lxx|k=i=1nk(xik-x.k)2,k=0,1。 由此可以發(fā)現(xiàn)當(dāng)兩組協(xié)變量的均數(shù)之差為0或2=0時(shí)，校正與不校正協(xié)變量x，對于兩組均數(shù)差值是沒有影響的；反之如果20且兩組協(xié)變量的均數(shù)之差越大，則校正協(xié)變量x后對兩組均數(shù)之差的影響越大。（二）分類型終點(diǎn)變量對于分類型終點(diǎn)變量，藥物的療效可以通過多種方式進(jìn)行衡量，例如：率差（RD）、率比（RR）、率的優(yōu)勢比（OR）等等。因此，在協(xié)變量校正過程中需要注意對應(yīng)的療效衡量標(biāo)準(zhǔn)。如果需要校正多個(gè)協(xié)變量，則可以借助logistic回歸模型進(jìn)行校正，但主要分析的終點(diǎn)不是兩組RD，而是OR。對于校正協(xié)變量的統(tǒng)計(jì)分析，

24、主要關(guān)注分組變量的回歸系數(shù)大小及其分組變量的回歸系數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果，并不關(guān)注協(xié)變量回歸系數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果。以兩組率差作為評價(jià)指標(biāo)為例，設(shè)第i個(gè)中心的試驗(yàn)組和對照組的有效率分別為Pi1=ai/ni1，Pi0=ci/ni0，療效統(tǒng)計(jì)量即兩組率差為RDi=Pi1-Pi0， RDi的方差為Var(RDi)=aibi/ni13+cidi/ni03,此時(shí)，校正中心效應(yīng)后的兩組率差為RDPooled=wiRDi/wi，權(quán)重為wi=se(RDi)-2，標(biāo)準(zhǔn)誤為se(RDpooled)=wi- 12，RDpooled 的95%可信區(qū)間（95%CI）為RDpooled1.96se(RDpooled)，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)

25、量Z=RDPooled/se(RDPooled)。對于效應(yīng)指標(biāo)在中心之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Q=wi(RDi-RDPooled)2，如果QQ,df （Q 服從卡方分布），則可以認(rèn)為沒有明顯的異質(zhì)性。 對于率比RRi=Pi1/Pi0和優(yōu)勢比ORi=Pi1/(1-Pi1)/Pi0/(1-Pi0)，考慮到檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量近似正態(tài)分布的需求，可用取對數(shù)log(RRi)和log(ORi) 進(jìn)行中心效應(yīng)的校正，方差分別為Var(log(RRi)=1ai+1ci-1n1i-1n0i，Var(log(ORi)=1ai+1bi+1ci+1di，計(jì)算權(quán)重wi、校正中心效應(yīng)的log(RRPooled)和log(ORPooled) 以及95%CI。log(RR)和log(OR)的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢