再生障礙性貧血

1、再生障礙性貧血 APLASTIC ANEMIA 再生障礙性貧血:再生障礙性貧血多種病因引起的骨髓造血組織顯著減少，導(dǎo)致造血功能衰竭而發(fā)生的一類(lèi)貧血。發(fā)病率1.87-2.1/10萬(wàn)，男女2.6-41一、 病因：1. 遺傳因素再障可分先天性和獲得性?xún)深?lèi)，先天性的有家族傾向和其他先天異常，如Fanconi 貧血。2. 化學(xué)因素2.1藥物：在繼發(fā)性再障中，藥物是最常見(jiàn)的發(fā)病因素。常見(jiàn)的有氯(合)霉素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗甲狀腺藥、抗糖尿病藥等。2.2化學(xué)毒物：苯及其衍生物農(nóng)藥所致的再障近年來(lái)也時(shí)有發(fā)生。2.3.物理因素：X射線、r射線，可損害造血微環(huán)境，造成再障。3. 病毒感染,所有能夠?qū)е赂窝椎牟《径伎蓪?dǎo)

2、致再障。4. 其他因素妊娠、慢性腎功能衰竭、SLE、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，PNH和AA的關(guān)系密切，15的再障可轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH，2030PNH可轉(zhuǎn)變?yōu)镻NH，叫做AA-PNH綜合征。二、發(fā)病機(jī)理：1. 造血干細(xì)胞異常: CD34 + 細(xì)胞減少2. 造血微環(huán)境的異常: 骨髓“脂肪化”，靜脈竇壁水腫、出血、毛細(xì)血管壞死?；|(zhì)細(xì)胞分泌異常3. 免疫機(jī)制: 外周血及骨髓淋巴細(xì)胞比例增高， T 細(xì)胞亞群失衡， Th1 、 CD8 +T 抑制細(xì)胞， CD25 +T 細(xì)胞， TCR +T 細(xì)胞比例增高， T 細(xì)胞分泌造血負(fù)調(diào)控因子明顯增多（如 IL-2 、 INF- 、 TNF ），造血干祖細(xì)胞凋亡。三、臨床表現(xiàn)與實(shí)

3、驗(yàn)室檢查1. 急性再障的特點(diǎn)為起病急、進(jìn)展迅速、病程短。發(fā)病初期貧血常不明顯，但隨著病程進(jìn)展，貧血進(jìn)行性加重，多有明顯乏力、頭暈、心悸等癥狀，雖經(jīng)大量輸血，貧血也難以改善。出血和感染常為起病時(shí)的主要癥狀，幾乎每例均有出血，出血部位廣泛，除皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、齒齦、球結(jié)膜)等體表出血外，常有深部臟器出血，如：便血、尿血、陰道出血、眼底出血及顱內(nèi)出血，后者常危及患者生命。半數(shù)以上病例起病時(shí)即有感染，以口咽部感染、肺炎、皮膚癤腫、腸道感染、尿路感染較常見(jiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生敗血癥，致病菌以大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌多見(jiàn)，感染往往加重出血，常導(dǎo)致患者死亡。2. 慢性再障的特點(diǎn)為起病緩、病程進(jìn)展較

4、慢，病程較長(zhǎng)。貧血為首起和主要表現(xiàn)，輸血可改善乏力、頭暈、心悸等貧血癥狀，出血一般較輕，多為皮膚、粘膜等體表出血，深部出血甚少見(jiàn)。病程中可有輕度感染發(fā)熱，以呼吸道感染多見(jiàn)，較易得到控制，如感染重并持續(xù)高熱，往往導(dǎo)致骨髓衰竭加重而轉(zhuǎn)變?yōu)橹匦驮僬?。一般肝、脾、淋巴結(jié)均無(wú)腫大，晚期可因反復(fù)感染和輸血，脾輕度腫大。四、實(shí)驗(yàn)室檢查：1. 血象  外周血全血細(xì)胞減少，少數(shù)病例早期可僅有一系或二系細(xì)胞減少。貧血較重，以重度貧血（Hb3060g/L)為主，多為正細(xì)胞正色素性貧血，少數(shù)為輕、中度大細(xì)胞性貧血。紅細(xì)胞形態(tài)無(wú)明顯異常，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少，急性再障網(wǎng)織紅細(xì)胞低于1%。中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞

5、、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值減少，其中中性粒細(xì)胞減少尤明顯，急性再障均低于0.5×109/L。血小板不僅數(shù)量少，而且形態(tài)較小，可致出血時(shí)間延長(zhǎng)，血管脆性增加，血塊回縮不良。急性再障血小板常低于10×109/L。2. 骨髓象  急性再障多部位骨髓增生減低，三系造血細(xì)胞明顯減少，非造血細(xì)胞包括：淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞增多，巨核細(xì)胞均缺如。慢性再障骨髓有散在增生灶，多數(shù)病例骨髓增生減低，三系造血細(xì)胞減少，其中幼稚紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞減少更明顯，非造血細(xì)胞增加，比例大于50%，如穿刺遇增生灶，骨髓可增生活躍，紅系有代償性增生，但成熟停滯在較晚階段，因晚幼紅脫核障礙

6、而出現(xiàn)較多炭核晚幼紅。肉眼觀察再障骨髓，油滴增多。骨髓小粒鏡檢，非造血細(xì)胞超過(guò)50%，急性再障骨髓小粒以非造血細(xì)胞為主，慢性再障脂肪細(xì)胞較多見(jiàn)。3. 骨髓活檢  骨髓組織呈黃白色，增生減低，主要為脂肪細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其他非造血細(xì)胞，上述細(xì)胞比例大于50%，并可見(jiàn)骨髓間質(zhì)水腫和出血。急性再障造血面積顯著縮小，常<5%，以非造血細(xì)胞為主，間質(zhì)水腫，出血較明顯。慢性再障造血面積<15%，以脂肪細(xì)胞為主，間質(zhì)水腫，出血較輕。五、診斷1. 急性再障（AAA)亦稱(chēng)重型再障型（SAAI)1.1臨床表現(xiàn)  發(fā)病急，貧血呈現(xiàn)進(jìn)行性加劇，常伴嚴(yán)重感染，內(nèi)臟出血。1.2血象 

7、; 除血紅蛋白下降較快外，須具備以下3項(xiàng)中之2項(xiàng)：網(wǎng)織紅細(xì)胞<1%（經(jīng)紅細(xì)胞壓積糾正)，絕對(duì)值<15×109/L；白細(xì)胞明顯減少，中性粒細(xì)胞<0.5×109/L；血小板<20×109/L。1.3骨髓象  多部位增生減低，三系造血細(xì)胞明顯減少，非造血細(xì)胞增多（>70%)，如增生活躍須有淋巴細(xì)胞增多；骨髓小粒非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增多2. 慢性再障（CAA)2.1臨床表現(xiàn)  發(fā)病慢、貧血、感染、出血較輕。2.2血象  血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板值常較急性再障為高。2.3骨髓象三

8、系或二系減少，至少一個(gè)部位增生減低，如增生活躍，紅系中常有炭核晚幼紅比例增多，巨核細(xì)胞明顯減少；骨髓小粒脂肪細(xì)胞及非造血細(xì)胞增多。慢性再障病程中如病情變化，臨床表現(xiàn)、血象及骨髓象與急性再障相同，稱(chēng)重型再障型（SAA)。六、鑒別診斷1. 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH)  再障與PNH不發(fā)作型鑒別較困難。PNH出血、感染較少、較輕，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值往往高于正常，骨髓多增生活躍，紅細(xì)胞系統(tǒng)增生較明顯，含鐵血黃素尿試驗(yàn)（Rous)可陽(yáng)性，酸化血清溶血試驗(yàn)（Ham)，CD55、CD59抗原表達(dá)明顯減少，N-ALP減少，血漿及紅細(xì)胞膽堿酯酶明顯減少。2. 骨髓增生異常綜合征（MDS)

9、0; 再障與MDS中的難治性貧血（RA)鑒別較困難。MDS以病態(tài)造血為特征，外周血常顯示紅細(xì)胞大小不均，易見(jiàn)巨大紅細(xì)胞及有核紅細(xì)胞，單核細(xì)胞增多，可見(jiàn)幼稚粒細(xì)胞和畸形血小板。骨髓增生多活躍，有二系或三系細(xì)胞病態(tài)改變，巨幼樣及多核紅細(xì)胞較常見(jiàn)，中幼粒細(xì)胞增多，核漿發(fā)育不平衡，可見(jiàn)核異?；蚍秩~過(guò)多。巨核細(xì)胞不少，淋巴樣小巨核細(xì)胞多見(jiàn)。進(jìn)一步可依據(jù)骨髓活檢，白血病祖細(xì)胞增養(yǎng)（CFU-L)、染色體、癌基因等檢查加以鑒別。3. 急性造血功能停滯  常由感染和藥物引起，兒童與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，起病多伴高熱、貧血重、進(jìn)展快，多誤診為急性再障。下列特點(diǎn)有助于鑒別：貧血重，網(wǎng)織紅細(xì)胞可為0，伴重度粒細(xì)胞減

10、少，但血小板減少多不明顯，出血較輕；骨髓增生多活躍，二系或三系減少，但以紅系減少為著，片尾可見(jiàn)巨大原始紅細(xì)胞；病情有自限性，不需特殊治療26周可恢復(fù)；血清銅顯著增高，紅細(xì)胞銅減低。4. 惡性組織細(xì)胞?。∕H)  常伴有非感染性高熱，進(jìn)行性衰竭，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，黃疸，出血較重，外周血全血細(xì)胞明顯減少，可見(jiàn)異常組織細(xì)胞，多部位骨髓檢查找到異常組織細(xì)胞，常有吞噬現(xiàn)象。5. 其他需除外的疾病有純紅細(xì)胞再障、巨幼細(xì)胞貧血、骨髓轉(zhuǎn)移癌、腎性貧血、脾亢等。七、治療1. 雄激素（Androgen)：為治療慢性再障首選藥物,臨床常見(jiàn)的品種及用法如下。1.1司坦唑醇(康力龍 Stanozolol)&

11、#160; 24mg /次,每日三次口服；蛋白同化作用為甲睪酮的30倍,雄激素活性?xún)H1/4。1.2十一酸睪酮(安雄 Testosterone Undecanoate) 為長(zhǎng)效制劑,首劑1g,肌肉注射,以后每次500mg,每月二次.或40mg,每日三次口服。單一雄激素治療慢性再障的有效率約在50%左右.用藥劑量要大,持續(xù)時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng),至少三個(gè)月。治療半年無(wú)血紅蛋白增加,才算無(wú)效.若一種雄激素?zé)o效,可換用另一種雄激素或同時(shí)用兩種雄激素治療。用藥12月后,輸血減少,網(wǎng)織上升,血紅蛋白增加,說(shuō)明有效,白細(xì)胞恢復(fù)慢,血小板恢復(fù)較難.有效的病例,不能突然停藥,需減量維持至少半年,否則可能復(fù)發(fā).復(fù)發(fā)患者有的

12、再用藥仍效。雄激素的副作用主要是肝損害和男性化.前項(xiàng)表現(xiàn)為GPT增高,膽汁淤積性黃疸。2. 免疫抑制劑 已成為再障,特別是急性再障的主要治療措施之一.應(yīng)用時(shí)需要注意保護(hù)性隔離和支持療法。2.1抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG).目前是一些不適合作骨髓移植治療的急性再障患者的主要治療措施醫(yī)學(xué).全在線.通常劑量為1215mg/kg d,靜脈滴注,第15天.同時(shí)合并使用潑尼松1mg/kg d,二周后開(kāi)始減量,療程一個(gè)月.有效率在50%左右。2.2環(huán)孢菌素A(CSA) 治療急慢性再障,有相同的有效率,一般在50%60%.年齡與性別在治療上無(wú)顯著差異,而骨髓中紅，粒比例較高者(E/G&

13、gt;0.6),效果較好。2.3大劑量甲基潑尼松龍(HD-MP) 療效不如ALG/ATG和CSA據(jù)報(bào)道在20%左右,對(duì)急性再障的早期死亡率高,小兒的療效可能優(yōu)于成人。2.4大劑量環(huán)磷酰胺(HD-Cy) 來(lái)源于個(gè)別患者經(jīng)HD-Cy預(yù)處理后未接受移植,或移植未成功,但自身造血功能卻得到恢復(fù).僅有個(gè)別報(bào)道,方法為環(huán)磷酰胺45mg/kg d,靜脈輸注,共4天.治療10例重型再障,7例完全緩解,隨訪7年以上,無(wú)晚期克隆性疾病發(fā)生.同時(shí)用恩丹西酮能改善惡心,嘔吐等嚴(yán)重的消化道癥狀。大量輸液和合并使用的美斯鈉(巰乙磺酸鈉,Mesna),可預(yù)防出血性膀胱炎,用藥后中性粒細(xì)胞和血小板在低水平維持很長(zhǎng)時(shí)間,平均3

14、個(gè)月才有增加.此階段需及時(shí)輸注血小板及預(yù)防感染。3. 干細(xì)胞移植 對(duì)于年齡小于45歲,尤其是小于25歲的年青急性再障患者,如有人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)匹配的相關(guān)供髓者,應(yīng)積極爭(zhēng)取做干細(xì)胞移植.移植后長(zhǎng)期無(wú)病存活率可達(dá)6080%,以后也很少有晚期克隆性疾病并發(fā)癥。4. 造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子 包括重組的人粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhGM-CSF),粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF),紅細(xì)胞生成素(rh-EPO),白細(xì)胞介素-3(rh-IL-3)和干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(rhSCF)。5. 中藥治療 6.造血干細(xì)胞 移植：年齡 <40 歲，輸血較少的，成功率較高。七 、 病程和預(yù)后 重型再障：少數(shù)痊愈

15、 ， 3050%患者數(shù)月至一年內(nèi)死亡。 非重型再障 多數(shù)病情進(jìn)展緩慢甚至痊愈，但也有遷延不愈者，僅少數(shù)進(jìn)展為SAA-型附：思考題 1 再生障礙性貧血的概念 2 再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？重型、非重型再障的治療有哪些異同點(diǎn)？ 3 全血細(xì)胞減少常見(jiàn)于哪些疾病？ 4 一例重型再障患者的病例分析，要求學(xué)生提出診斷、鑒別診斷及治療策略。  重型再障（ SAA ）非重型再障（ NSAA ）起病起病急，進(jìn)展快，病情重起病與進(jìn)展緩慢，病情相對(duì)較輕貧血多呈進(jìn)行性加重，蒼白、乏力、頭昏、心悸、氣短等明顯。緩慢進(jìn)展，癥狀不及 SAA 明顯  感染發(fā)熱， T>39 。呼吸道感染 > 消化道

16、，泌尿生殖道、皮膚粘膜感染。致病菌以 G - 菌、金葡菌，真菌為主，常合并敗血癥。上呼吸道感染 > 牙齦炎 > 支氣管炎 > 扁桃體炎，肺炎，敗血癥少見(jiàn)。感染較重型易控制，致病菌以 G - 菌及各類(lèi)球菌為主。出血皮膚粘膜、內(nèi)臟出血。皮膚出血點(diǎn)，大片淤斑，粘膜出血點(diǎn)、血泡，鼻衄、牙齦出血等。深部臟器出血可見(jiàn)嘔血、咯血、便血、血尿、陰道出血、眼底出血、顱內(nèi)出血。出血：以皮膚粘膜出血為主，內(nèi)臟出血少見(jiàn)。出血較易控制，久治無(wú)效者亦可發(fā)生顱內(nèi)出血。  血象全血細(xì)胞減少。正細(xì)胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)多 <0.005, 絕對(duì)值 <15 × 10 9/L ；白細(xì)胞計(jì)數(shù)多 <20 × 10 9 L ， N<0.5 × 10 9 L, 淋巴比例增高；血小板計(jì)數(shù) <20× 10 9/L 。全血細(xì)胞減少。正細(xì)胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)可 >0.005, 絕對(duì)值可 >15 × 10 9/L ； N>0.5 × 10 9 L,淋巴比例增高；血小板計(jì)數(shù)可 >20× 10 9/L 。骨髓象多部位骨髓增生重度低下，粒、紅系及巨核細(xì)胞明顯減少且形態(tài)大致正常，淋巴細(xì)胞及非造血細(xì)胞比例明顯增高，骨髓小粒皆空