動(dòng)脈粥樣硬化的抗凝治療

1、中日友好醫(yī)院柯元南 教授 冠心病(SA,UA,NSTEMI,STEMI) 腦卒中 外圍動(dòng)脈粥樣硬化癥 腎動(dòng)脈硬化 LDL-C被氧化修飾(OXLDL) 單核細(xì)胞吞噬OXLDL 單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜 膽固醇沉積在內(nèi)膜，刺激內(nèi)膜增生，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 脂核大小和硬度(脂核面積40%的軟斑塊是不穩(wěn)定斑塊) 纖維帽越薄，破裂危險(xiǎn)越大(肩部是最常發(fā)生破裂的地方) 纖維帽的炎癥與修復(fù)(ICAM-1,VCAM-1,PECAM,E-selectin,MMPS,膠原酶,明膠酶可使斑塊不穩(wěn)定)(內(nèi)源性途徑)(外源性途徑)激肽釋放酶前激肽釋放酶VII a/TFVII *高分子量激肽原XIIXIIaXIXIaCa2

2、+*IXIXa *Ca2+*XVIIIaCa2+磷脂Xa *磷脂VaCa2+凝血酶原凝血酶磷脂纖維蛋白原纖維蛋白血凝塊聚合注：經(jīng)典的凝血瀑布反應(yīng)顯示內(nèi)源性和外源性途徑。兩種途徑基本獨(dú)立，又相互關(guān)聯(lián)。*維生素K依賴(lài)的凝血因子，對(duì)Coumatin敏感；*肝素敏感的凝血因子。主要激活因子TXA2ADP TPP2Y12P2Y1RADP致密顆粒GPIIb/IIIa阿司匹林AA低親和力高親和力主要的血小板激活過(guò)程刺激致密顆粒釋放ADP以及花生四烯酸形成TXA2(通過(guò)COX和TX合成酶)，這些介質(zhì)與血小板表面的特異性受體(TP,P2Y1,P2Y12)結(jié)合，并以自分泌的方式完成血小板的初始激活。此外，血小板釋

3、放的ADP和TXA2也能以旁分泌的方式招募其他血小板進(jìn)入激活區(qū)域。纖溶酶原纖溶酶原激活物纖溶酶Annexin II(tPA,uPA)uPARPAI-1PAI-1PAI-1(+)(+)(-)(-)(-)(-)(+)2抗纖溶酶(-)(+)纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物 肝素(抑制IIa因子活性為主) 低分子量肝素(抑制Xa,IIa因子活性) 戊聚醣(抑制Xa為主) Rivaroxaban(口服選擇性抗Xa) 水蛭素(直接抗凝血酶) 華法林(抑制Vitmin K的轉(zhuǎn)化循環(huán)) 阿司匹林(TXA2) 噻氯匹啶(ADP) 氯吡格雷(ADP) 西洛他唑(TXA2) GPIIb/IIIa拮抗劑(GPIIb/IIIa

4、) 阿昔單抗 依替非巴肽(多肽類(lèi)) 替洛非班(非肽類(lèi))肝素的應(yīng)用1. 靜脈血栓2. 防止心臟手術(shù)或介入治療時(shí)血栓栓塞3. 急性心梗的輔助治療，減少血栓栓塞4. 減少腦血栓的形成，降低死亡率5. DIC6. 體外抗凝(體外循環(huán)、血透、腹透、標(biāo)本抗凝)7. 促進(jìn)LPL釋放，降低甘油三酯肝素的藥理學(xué)特點(diǎn)1. 抑制凝血酶原激酶形成2. 干擾凝血酶的作用3. 干擾凝血酶對(duì)VIII因子的激活4. 防止血小板聚集和破壞肝素的藥動(dòng)學(xué)1. 口服不吸收，可皮下、肌肉、靜脈注射2. 靜脈注射半衰期1-6小時(shí)，平均1.5小時(shí)，半衰期與劑量相關(guān)3. 經(jīng)肝代謝，腎功能不全經(jīng)腎排泄延遲需減量肝素的使用方法及監(jiān)測(cè)1. 劑量：

5、首劑5000U iv，以后以每小時(shí)750-1000U靜滴維持(GUSTO溶栓方案)2. 監(jiān)測(cè)：凝血時(shí)間：較治療前延長(zhǎng)2-3倍aPTT：較治療前延長(zhǎng)1.5-2.5倍肝素的不良反應(yīng)1.出血：過(guò)量可致出血(監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間和aPTT可防止出血)2.血小板減少血小板輕度減少，不出現(xiàn)出血或血栓癥狀，繼續(xù)應(yīng)用,血小板自行恢復(fù)，常發(fā)生于用藥后2-4日產(chǎn)生血小板抗體，血小板大量聚集引起血中血小板計(jì)數(shù)減少，繼續(xù)應(yīng)用可致臟器栓塞3.長(zhǎng)期使用可致骨質(zhì)疏松4.注意事項(xiàng)：硝酸甘油可抑制肝素作用，兩者合用肝素劑量會(huì)增加，如停用硝酸甘油而不及時(shí)調(diào)整肝素劑量，可能致出血5.1mg魚(yú)精蛋白可中和100U肝素(N端谷氨酸)(r-羧基

6、谷氨酸)GluGla- N - C - C - N - C - C -CC - COO-COOC - C - COOVit K H2Vit KOVit K H1外源性VitkVit KO還原酶華法林激活I(lǐng)I,VII,IX,X抗凝血因子蛋白C,S 生物利用度100%(進(jìn)食對(duì)吸收無(wú)影響) 起效時(shí)間：口服后12-24小時(shí)(因華法林對(duì)凝血因子無(wú)直接抑制作用，故需待已合成的凝血因子消耗后才能產(chǎn)生抗凝作用) 最大抗凝效應(yīng)時(shí)間：72-96小時(shí) 單次給藥抗凝效果持續(xù)2-5天，多次給藥持續(xù)4-5天 蛋白結(jié)合率99.4% 分布容積0.11-0.2L/Kg 代謝：在肝臟通過(guò)P450(代謝為醇類(lèi)和羥基 類(lèi)) 半衰期：

7、R型華法林 20-89h S型華法林 18-43h 抗凝活性：S為R的2-5倍2.5-3mg/d第3日開(kāi)始監(jiān)測(cè)INR第5,7日監(jiān)測(cè)INR維持量2.5-3mg/d每月監(jiān)測(cè)INR一次INR目標(biāo)： DVT,PE：2-3 瓣膜病,AF：1.5-3 復(fù)發(fā)性DVT,PE：3-4避免沖擊治療，如需緊急抗凝可先用肝素或低分子量肝素用華法林抗凝者如需手術(shù)應(yīng)停用至少3-4天，停用期間可用肝素或低分子量肝素抗凝減弱華法林抗凝作用的藥物：1. 維生素K、口服避孕藥、雌素等2. 肝酶誘導(dǎo)劑(苯巴比妥、苯妥因、氯噻酮、螺內(nèi)酯等)3. 抑制本藥吸收(制酸藥、輕瀉藥、灰黃霉素、利福平、格魯米特、甲丙氨酯等)增強(qiáng)華法林抗凝作用

8、的藥物：1.競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合的藥物(阿司匹靈、保泰松、羥布宗、甲芬那酸、水合氯醛、安妥明、磺胺類(lèi)、丙磺舒、雙硫侖、依他尼酸、奎尼丁、甲磺丁脲等)2.抑制肝酶的藥物(水楊酸鹽、氯霉素、胺腆酮、別嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、MOI、丙咪嗪等)3.減少維生素K吸收的藥物(各種廣譜抗生素、消膽胺、長(zhǎng)期口服液體石蠟等)4.促進(jìn)本藥與受體結(jié)合的藥物(甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍)5.抗血小板藥物(阿司匹靈、非甾體抗炎藥等)6.其它(丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖藥、磺吡酮、腎上腺素、阿米卡星、維生素B12、間羥胺、縮宮素、氯丙嗪、萬(wàn)古霉素等) 大量綠色蔬菜：減弱華法作用(維生素K) Wells：分析了8

9、1種不同藥物或食物與華法林的相互作用，其中39種有相互作用證據(jù)(17種增強(qiáng)，10種抑制) 使用華法林的患者在調(diào)整治療方案時(shí)(包括藥物、草藥)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)INR 嚴(yán)重肝腎功能不全可使華法林的代謝和排泄減慢，抗凝作用增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加 老人慎用，且應(yīng)減少劑量 注意監(jiān)測(cè)INR 出血 致畸(胎兒華法林綜合癥，表現(xiàn)為鼻發(fā)育不全、骨骺分離、視神經(jīng)萎縮、小頭畸型、智力遲鈍)(因華法林干擾骨骼中合成的谷氨酸(Gla)蛋白羧化) 偶有致死性壞疽，皮膚、皮下組織或其他組織栓塞紫紺(遺傳性家族性蛋白C缺乏癥者，尤其發(fā)生皮膚壞疽) ALT、AST、膽紅素升高等用于治療II型肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)皮下注射達(dá)峰時(shí)間

10、3-4h，生物利用度100%，分布半衰期10分鐘，45-48%經(jīng)腎排泄，消除半衰期0.8-2h，腎功能不全(終末期)半衰期為2d，可經(jīng)血透清除。用法：(1)起始劑量0.4mg/Kg iv，維持劑量為0.15mg/Kg.h，可連續(xù)使用2-10d(2)腎功能不全患者： 可使血小板的環(huán)氧合酶(COX)乙?；?，減少TXA2生成，從而不可逆地抑制TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集 劑量：用于抑制血小板聚集作為一級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防75-150mg/d(專(zhuān)家共識(shí)) 抑制ADP誘導(dǎo)的血小板I期及II期聚集 常規(guī)用藥后2d即可抑制血小板聚集，4d抑制明顯(50%)，抑制最強(qiáng)(60-70%)需8-11d。停藥后抑制作用1-2

11、周內(nèi)消失 劑量：250mg 2次/d x3d 250mg 1次/d 維持 不良反應(yīng)：胃腸功能紊亂，血小板減少，細(xì)胞減少，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)作用機(jī)理： 抑制ADP與血小板受體結(jié)合，及抑制ADP與GPIIb/IIIa復(fù)合物，從而抑制血小板聚集。 對(duì)非ADP途徑的血小板聚集也有抑制作用。 通過(guò)不可逆地改變血小板ADP變體，縮短血小板壽命。劑量： 75mg 一次/d 300-600mg 負(fù)荷劑量(緊急抗血小板劑量)不良反應(yīng)： 胃腸道反應(yīng)(低于噻氯匹定啶） 偶見(jiàn)粒細(xì)胞及血小板減少 術(shù)前應(yīng)停用5-7天(避免出血) 選擇性，可逆性地抑制血小板聚集的最終共同通路(血漿凝血因子I與GPIIb/II

12、Ia結(jié)合)而抑制血小板聚集 用于ACS及復(fù)雜病變的PCI 用法：常與阿司匹林、氯吡格雷、肝素合用。首劑180ug/Kg，然后以2ug/Kg min靜滴維持72h 選擇性，可逆性地抑制血小板聚集的最終共同通路(血漿凝血因子I與GPIIb/IIIa結(jié)合)而抑制血小板聚集 用于ACS及復(fù)雜病變的PCI 用法：常與阿司匹林、氯吡格雷、肝素合用。首劑10ug/Kg iv，以0.15ug/Kg min維持36h穩(wěn)定性心絞?。?I類(lèi)：無(wú)禁忌癥時(shí)口服阿司匹林(證據(jù)級(jí)別：A) IIa類(lèi)：使用阿司匹林有絕對(duì)禁忌時(shí)，口服氯吡格雷(證據(jù)級(jí)別：B) IIb類(lèi)：在阿司匹林基礎(chǔ)上加用華法林低強(qiáng)度抗凝(證據(jù)級(jí)別：B) III

13、類(lèi)：使用潘生丁(證據(jù)級(jí)別：B)UA/NSTEMI：I類(lèi)：1.首選阿司匹林(證據(jù)級(jí)別：A)2.阿司匹林過(guò)敏或胃腸道不能耐受阿司匹林的患者，使用氯吡格雷(證據(jù)級(jí)別：A)3.不準(zhǔn)備早期PCI者，阿司匹林+氯吡格雷(1-9個(gè)月) (證據(jù)級(jí)別：B)4.準(zhǔn)備作PCI者：阿司匹林+氯吡格雷(12個(gè)月) (證據(jù)級(jí)別：B)5.CABG前，停用氯吡格雷5-7天(證據(jù)級(jí)別：B)6.阿司匹林或氯吡格雷+UFH/LMWH (證據(jù)級(jí)別：A)7.準(zhǔn)備PCI者：阿司匹林+UFH/LMWH+GPIIb/IIIa (證據(jù)級(jí)別：A)IIa類(lèi)：1. 不準(zhǔn)備作PCI的高?；颊撸喊⑺酒チ?LMWH+GPIIb/IIIa (證據(jù)級(jí)別：A)

14、2. 準(zhǔn)備作PCI的患者：阿司匹林+UFH+氯吡格雷+GPIIb/IIIa (證據(jù)級(jí)別：B) IIb類(lèi)： 低危患者或不準(zhǔn)備PCI患者：阿司匹林+UFH/LMWH+GPIIb/IIIa (證據(jù)級(jí)別：A) III類(lèi)： 不準(zhǔn)備作PCI的患者使用阿昔單抗 (證據(jù)級(jí)別：A)PCI 阿司匹林0.3/d，1個(gè)月后改為0.1/d，長(zhǎng)期服用 氯吡格雷300-600mg負(fù)荷量后，75mg/d使用12個(gè)月(DES患者) 復(fù)雜病變可加用GPIIb/IIIa拮抗劑 低分子肝素使用3-5天STEMI溶栓治療的輔助治療 阿司匹林0.3嚼服，以后0.3/d，一個(gè)月后改為0.1/d 不能耐受阿司匹林者，可用氯吡格雷300-60

15、0mg負(fù)荷量后，75mg/d tPA溶栓者肝素60IU/Kg（最大劑量4000IU）iv，然后12IU/Kg/h ivgtt,(APTT 1.5-2.0倍) 沒(méi)有嚴(yán)重腎功能障礙者可用低分子量肝素(IIb類(lèi)，證據(jù)級(jí)別：B) 阿司匹林0.3/d，1個(gè)月后0.1/d，長(zhǎng)期服用 氯吡格雷300-600mg負(fù)荷后，75mg/d 12個(gè)月 GPIIb/IIIa拮抗劑術(shù)前盡早使用(阿昔單抗IIa，替羅非班和依替非巴肽IIb) 作CABG者，應(yīng)停用氯吡格雷5-7天(I類(lèi)) 普通肝素3-5天(I類(lèi))，低分子量肝素3-5天(UA/NSTEMI IIa類(lèi)，STEMI IIb類(lèi)) 肝素誘發(fā)血小板減少性紫癜者，可應(yīng)用比

16、伐盧定或阿加曲班(I類(lèi)) 術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林(I類(lèi).A) 阿司匹林不能耐受者，可用氯吡格雷代替大動(dòng)脈血栓形成性卒中 阿司匹林0.1/d 如在應(yīng)用阿司匹林過(guò)程中發(fā)生了再梗死則推薦應(yīng)用氯吡格雷75mg/d小動(dòng)脈病變(腔隙性卒中) 可能由腦部小穿透動(dòng)脈的內(nèi)皮功能失調(diào)所致 可以改善內(nèi)皮功能的藥物：ACEI、Statins、雙嘧達(dá)莫及CCB等 阿司匹林/氯吡格雷(一般并存大動(dòng)脈病變)心源性栓塞性卒中(AF,ASD/PFO) 華法林(INR 2.0-3.0) 阿司匹林作用較小小劑量阿司匹林 氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林(CAPRIE 的PAD亞組分析) 其它抗血小板藥(西洛他唑等)定義 盡管長(zhǎng)期堅(jiān)持應(yīng)用阿司匹林治療，卻仍有血管事件發(fā)生 I型抵抗(藥代動(dòng)力學(xué)型) II型抵抗(藥效學(xué)型) III型抵抗(假性抵抗) 阿司匹林劑量不夠 阿司匹林生物利用度(AUC)個(gè)體差異 新生血小板的聚集功能的影響(每日恢復(fù)10%) 血小板對(duì)阿司匹林敏感性下降(如CABG后) COX-1基因散在突變可能導(dǎo)致阿司匹林應(yīng)答受損 COX-1基因多態(tài)性 阿司匹林與其它藥物相互作用(ASA與NSAIDs競(jìng)爭(zhēng)COX-1通道內(nèi)同一結(jié)合位點(diǎn)精氨酸120)阿司匹林不能抑制血小板聚集的其它路徑 TXA2(阿司匹林) ADP(氯吡格雷) 膠原 凝血酶 剪切應(yīng)力 5-羥色胺GPIIb/II