原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷和治療共識

1、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會2015年10月目錄、概述二、流行病學(xué)三、自然病史四、臨床表現(xiàn)五、實驗室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查六、診斷七、PBC的治療八、特殊情況九、篩查及隨訪十、問題和展望、參考文獻(xiàn)一、概述原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis,PBC）是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與遺傳背景、感染及環(huán)境等因素所導(dǎo)致的異常自身免疫有關(guān)。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢；其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展至肝硬化。而血清抗線粒體抗體（antimitochond

2、rialantibody,AMA）陽性，特別是AMA-M2亞型陽性對本病診斷具有很高的敏感性和特異性。目前，熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacids,UDCA）仍是唯一經(jīng)隨機對照臨床試驗證實治療本病安全有效的藥物。為進一步規(guī)范我國PBC的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、消化病學(xué)分會和感染病學(xué)分會共同組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了原發(fā)性膽汁性肝硬化（又名原發(fā)性膽汁性膽管炎）診治共識。本共識旨在幫助醫(yī)生認(rèn)識PBC的臨床特點，以便對本病做出及時診斷、正確治療和系統(tǒng)隨訪。本共識采用“推薦意見分級的評估、制定和評價（GRAD）E”系統(tǒng)，對推薦意見的證據(jù)質(zhì)量（見表1）和推薦強度（見表2）進行分級。表

3、1GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義證據(jù)級別定義高質(zhì)量（A）非常確信估計的效應(yīng)值接近真實的效應(yīng)值，進一步研究也不可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。中等質(zhì)量（B）對估計的效應(yīng)值確信程度中等，估計值有可能接近真實值，但仍存在二者不相同的可能性，進一步研究有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。低質(zhì)量（O對估計的效應(yīng)值的確信程度有限：估計值與真買值可能大不相同。進一步研究極有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。極低質(zhì)量（D）對估計的效應(yīng)值幾乎沒有信心：估計值與真實值很可能完全不同。對效應(yīng)值的任何估計都很不確定。表2GRADE系統(tǒng)推薦強度等級推薦強度具體描述強推薦（C1級）明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利弱推薦（2級）

4、利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)值得說明的是，本病如能在早期得到及時診斷且經(jīng)過熊去氧膽酸的規(guī)范治療，則大部分患者不一定會發(fā)展至肝硬化，而“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一診斷名稱中的“肝硬化”往往給患者帶來很大的精神負(fù)擔(dān)及工作、生活和社交等方面的困擾。因此，國內(nèi)外專家聯(lián)名發(fā)表文章建議將“原發(fā)性膽汁性肝硬化”更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎"（primarybiliarycholangitis,PBC）1；由于目前原發(fā)性膽汁性膽管炎這一名稱尚未被廣泛接受，因此共識仍采用“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一名稱，但建議今后逐步推廣使用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”這一診斷。二、流行病學(xué)PBC呈全球性分布，可

5、發(fā)生于所有的種族和民族。文獻(xiàn)報道的本病的年發(fā)病率為萬），患病率為/10萬），其中發(fā)病率最高的是北美和北歐國家2o不同文獻(xiàn)報道的發(fā)病率及患病率有明顯差異，這可能與種族、研究方法學(xué)、流調(diào)時間及醫(yī)療水平等多種因素有關(guān)。以住認(rèn)為PBC在我國極為少見，然而隨著對本病認(rèn)識的逐漸加深以及抗線粒體抗體檢測的普及，文獻(xiàn)報道PBC病例數(shù)呈快速上升趨勢。2003年上海學(xué)者報道3,在5011例體檢人群中，8例AMA-M2陽性%），最終3例患者確診為PBCO2010年廣州學(xué)者報道4,在健康體檢人群中PBC的患病率為10萬,其中40歲以上女性的患病率為10萬，并不低于國外文報道；這些研究均提示，PBC在我國并不是少見疾病

6、，需要引起廣大臨床醫(yī)師的重視。、自然病史PBC的自然史大致分為四個階段5。第一階段為臨床前期：AMA陽性，但生化指標(biāo)無明顯異常。第二階段為無癥狀期：主要表現(xiàn)生化指標(biāo)異常，但沒有明顯的臨床癥狀。第三階段為癥狀期：患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀。從癥狀出現(xiàn)起，平均生存時間為5-8年6o有癥狀患者的門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥10年內(nèi)發(fā)生率為10-20%,高于無癥狀患者。當(dāng)患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張時，預(yù)后較差，3年的生存率僅為59%,第一次出血后3年生存率約46%7。第四階段為失代償期：患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。此階段以膽紅素進行性升高為特點，當(dāng)膽紅素達(dá)到2mg/dl時，平均生存時間為4

7、年，達(dá)到6mg/dL,時，標(biāo)志著患者進入終末階段，平均生存時間為2年。UDCA的應(yīng)用可顯著改變PBC的自然病史，尤其是對UDCA生化應(yīng)答較好的患者，與年齡、性別相匹配的健康人群的壽命相似。Pares等8對192例經(jīng)UDCA治療的患者隨訪年（中位隨訪時間年），其中117例生化應(yīng)答的患者生存率與健康對照人群的生存率無明顯差異；而應(yīng)答欠佳者的遠(yuǎn)期生存率則低于健康對照人群。隨后法國Chopechot等9通過對292例PBC患者長期隨訪也發(fā)現(xiàn)，對UDCA有生化應(yīng)答的患者生存率與健康對照人群無明顯差異。止匕外，一項包含了7個隨機臨床研究1038例患者的薈萃分析也表明10,UDCA可降低死亡或肝移植的發(fā)生率

8、。四.臨床表現(xiàn)PBC早期患者，大多數(shù)無明顯臨床癥狀。有研究表明約1/3的患者可長期無任何臨床癥狀，但是大多數(shù)無癥狀患者會在5年內(nèi)出現(xiàn)癥狀。乏力和皮膚瘙癢是最常見的臨床癥狀。止匕外，隨著疾病的進展以及合并其他自身免疫性疾病，也可出現(xiàn)膽汁淤積癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)和自身免疫性疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)。11常見臨床表現(xiàn)乏力乏力是PBC最常見的癥狀，可見于40-80%的患者。乏力可發(fā)生在PBC的任何階段，與組織學(xué)分期及肝功能損害程度無相關(guān)性?？杀憩F(xiàn)為嗜睡、倦怠、正常工作能力喪失、社會活動興趣缺乏和注意力不集中等，從而導(dǎo)致了生活質(zhì)量的降低。另有研究表明乏力是PBC患者死亡的獨立預(yù)測因素12o瘙癢瘙癢可見于20-70

9、%的PBC患者，約75%的患者在診斷前即存在皮膚瘙癢?？杀憩F(xiàn)為局部或全身瘙癢，通常于晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其它纖維制品、熱或懷孕而加重。門脈高壓疾病后期，可發(fā)生肝硬化和門脈高壓的一系列并發(fā)癥，如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血以及肝性腦病等。門脈高壓也可見于疾病早期，即在肝硬化發(fā)生之前就出現(xiàn)門脈高壓癥。其發(fā)病機制可能與門脈末枝靜脈閉塞消失，導(dǎo)致結(jié)節(jié)再生性增生有關(guān)13o膽汁淤積癥相關(guān)表現(xiàn)骨病PBC患者骨代謝異?？蓪?dǎo)致骨軟化癥和骨質(zhì)疏松。骨軟化癥很容易通過補充鈣和維生素D而糾正。PBC患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著高于年齡、性別相匹配的健康人群。文獻(xiàn)報道PBC患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率在14-52%,骨量

10、減少發(fā)生率在30-50%14。絕經(jīng)后老年女性、體重指數(shù)低、肝纖維化程度嚴(yán)重、病程長、病情重的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高。脂溶性維生素缺乏雖然PBC患者膽酸分泌減少可能會導(dǎo)致脂類吸收不良，但臨床上脂溶性維生素A,D,E和K的明顯缺乏并不常見。維生素A、D、B和K水平的降低，可導(dǎo)致夜盲、骨量減少、神經(jīng)系統(tǒng)損害和凝血酶原活力降低等。高脂血癥PBC患者常伴有高脂血癥，膽固醇和甘油三-酯均可升高，典型表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇升高。目前尚無證據(jù)表明它可增加動脈粥樣硬化的危險性E15,16o通常并不需要降脂治療，但當(dāng)患者存在其他心血管危險因素時，在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測下，應(yīng)用他汀及貝特類藥物也是安全的。合并其他自身免疫性

11、疾病的表現(xiàn)PBC可合并多種自身免疫性疾病，其中以干燥綜合癥最常見。此外，還包括自身免疫性甲狀腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和系統(tǒng)性硬化等，并表現(xiàn)出相關(guān)的癥狀。五、實驗室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查生化檢查膽汁淤積為PBC典型的生化表現(xiàn)。ALP是本病最突出的生化異常，96%的患者可有ALP升高，通常較正常水平升高2-10倍，且可見于疾病的早期及無癥狀患血清y-谷氨醐轉(zhuǎn)肽酶（y-GT）亦可升高，但易者c。湎精、藥物及肥胖等因素影響。ALT和AST通常為正?；蜉p至中度升高，一超過正常上限值的倍，如果患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，則需進一步查以除外其他病因。自身抗體血清AMA是診斷

12、PBC的特異性指標(biāo)，尤其是AMA-M2亞型陽性率為90-AMA陽性也可見于其他疾病，如AIH患者17或其伯柿病因所致的急性肝功能衰竭(通常一過性陽性)18o此外，AMA陽性還可見于慢性丙型肝炎、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫瘢、肺結(jié)核、麻風(fēng)、淋巴瘤等疾病。除AMA外，有研究證實抗核抗體(antinuclearantzbodies,ANA)也是診斷PBC的重要標(biāo)志。大約50%的PBC患者ANA陽性，尤其是在AMA呈陰性時可作為診斷的另一重要標(biāo)志。對PBC較特異的抗核抗體包括：抗Spioo抗Gp210抗P62、抗核板素B受體；在ANA陰性的PBC患者中，約85%有一種或一種以上的抗體陽性19。

13、此外，關(guān)于抗S0X13抗體、抗SUMO-1抗體、SUMO-2抗體等抗體在PBC診斷中的價值也有報道20,但診斷價值仍需進一步驗證。ANA不僅在診斷中具有價值，對疾病進展的預(yù)測也有一定幫助。有研究表明抗GP210抗體是發(fā)展為肝功能衰竭的危險因素，而抗著絲點抗體與門脈高壓的發(fā)生相關(guān)21,22o血清免疫球蛋白M(IgM)升高血清免疫球蛋白M升高是PBC的實驗室特征之一。IgM可有2-5倍的升高，甚至更高；但是IgM升高可見于多種疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏診斷特異性。影像學(xué)檢查有膽汁淤積表現(xiàn)的患者需行超聲檢查，以除外肝外膽道梗阻。如果診斷不確定，尤其是AMA陰性、短期內(nèi)膽紅素明顯

14、升高或者超聲檢查結(jié)果可疑者，可行磁共振胰膽管成像，以除外原發(fā)性硬化性膽管炎或者其他大膽管病變。瞬時彈性測定檢查可做為一種評估PBC肝纖化程度的無創(chuàng)性檢查手段。肝組織學(xué)AMA陽性并且具有典型的臨床表現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對診斷并非必須。但是，對于AMA陰性者，或者轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者，需行肝穿刺活檢病理學(xué)檢查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。此外，肝組織病理學(xué)檢查有助于疾病的分期及預(yù)后的判斷。PBC的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)100um的小膽管的非化膿性破壞性膽管炎，導(dǎo)致小膽管進行性減少，進而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、肝纖維化，最終可發(fā)展至肝硬化。Ludwig23將PBC分為4期：I期：

15、膽管炎期。匯管區(qū)炎癥，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，或有淋巴濾泡形成，導(dǎo)致直徑100Um以下的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周圍淋巴細(xì)胞浸潤且形成肉芽腫者稱為旺熾性膽管病變(Floridductlesion),是PBC的特征性病變?？梢娪诟髌?，但以I期、II期多見。II期：匯管區(qū)周圍炎期。小葉間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細(xì)胞及肉芽腫所取代，這些炎性細(xì)胞常侵入臨近肝實質(zhì)，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不斷減少，匯管區(qū)周圍帶細(xì)膽管反應(yīng)性增生。增生細(xì)膽管周圍水腫、中性粒細(xì)胞浸潤伴間質(zhì)細(xì)胞增生，常伸入臨近肝實質(zhì)破壞肝細(xì)胞，形成細(xì)膽管性界面炎，這些改變使匯管區(qū)不斷擴大。III期：進行性纖維化期。匯管區(qū)及其周

16、圍的炎癥、纖維化，使匯管區(qū)擴大，形成纖維間隔并不斷增寬，此階段肝實質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周圍肝細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積改變。IV期：肝硬化期。肝實質(zhì)被纖維間隔分隔成拼圖樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍帶肝細(xì)胞膽汁淤積，可見毛細(xì)膽管膽栓。24六、診斷診斷要點：(1)以中年女性為主，其主要臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚疹癢、黃疸、骨質(zhì)疏松和脂溶性維生素缺乏，可伴有多種自身免疫性疾病，但也有很多患者沒有明顯的臨床癥狀。(2)生化檢查：ALP,GGT升高最常見：ALT,AST可輕度上升，通常為正常值上限的2-4倍。(3)免疫學(xué)檢查：免疫球蛋白的升高以IgM為主。AMA陽性是最具診斷價值的實驗室檢查。AMA有九種類型，其中以

17、第2型(M2)最具特異性。(4)影像學(xué)檢查：對所有膽汁淤積病人均應(yīng)進行肝膽系統(tǒng)的超聲檢查。超聲提示膽管系統(tǒng)正常且AMA陽性的病人，不需要進行膽管成像即可診斷PBCo(5)肝組織活檢：AMA陽性并且具有典型的臨床表現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對診斷并非必須檢查。推薦意見1 .病因不明的ALP和/或GGT升高，建議常規(guī)檢測AMA或AMA-M2(Al)o2 .對于AMA或AMA-M2陽性的患者，肝穿刺活檢并非診斷所必須的檢查。但是AMA/AMA-M2陰性患者，或者臨床懷疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活檢協(xié)助診斷(Cl)O3 .如果符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項則可診斷PB

18、C(Al)(1)反映膽汁淤積的生化指標(biāo)如ALP升高。(2)AMA或AMA-M2陽性。血清AMA/AMA-M2陰性，但肝穿刺病理符合PBCo4 .肝臟酶學(xué)正常的AMA陽性者應(yīng)每年隨訪膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)(C2)o七、PBC的治療基礎(chǔ)治療目前熊去氧膽酸(UrsodeoxycholicAcids,UDCA)是目前唯一推薦的治療PBC的藥物25o其主要作用機制為促進膽汁分泌、抑制疏水性膽酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及細(xì)胞凋亡，因而保護膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。推薦劑量為1315mg/kg/d,分次或一次頓服。如果同時應(yīng)用消膽胺，二者應(yīng)間隔4小時以上。研究表明小劑量UDCAW(10mg/kg/d)對PBC療效較差，而大

19、劑量UDCA2(20mg/kg/d)并未顯示出更好的療效26,27oUDCA治療可改善UDCA可以PBC患者的生化指標(biāo)。多個大型隨機對照研究及薈萃分析結(jié)果表明，有效地降低血清膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨儆轉(zhuǎn)膚酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及膽固醇等水平28-30oUDCA能改善對治療有應(yīng)答的PBC患者疾病進展。國外研究發(fā)現(xiàn)，對UDCA治療有應(yīng)答的PBC患者的生存率與健康對照組相似8,9oUDCA藥物副作用較少，主要包括腹瀉、胃腸道不適、體重增加、皮疹和瘙癢加重等。皮瘙癢的加重通常是一過性的，且發(fā)生率較低。雖然沒有證據(jù)顯示UDCA有致畸作用，但妊娠前及妊娠早期不推薦使用。對UDCA生化應(yīng)答欠佳的P

20、BC的治療目前國際上有多種評價UDCA治療后生化應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)。例如，2006年P(guān)ares8等提出的巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)UDCA治療一年后，ALP較基線水平下降40%或恢復(fù)至正常水平。2008年Chopechot等9提出巴黎I標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療一年后，ALPW3ULN正常值上限），ASTW2ULN,膽紅素Wlmg/dl。2011年31提出的針對早期pbc（病理學(xué)分期為I-n期）的巴黎n標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療1年后，ALP及ASTWULN,總膽紅素正常。我國的研究表明32,出現(xiàn)臨床癥狀后就診、肝臟生化指標(biāo)明顯異常以及自身免疫特征較多者，對UDCA的應(yīng)答欠佳。此外，有研究發(fā)現(xiàn)33,評估UDCA生化應(yīng)答的時間可

21、由1年提前到6個月，以便及時發(fā)現(xiàn)生化應(yīng)答欠佳的患者并給予治療。有生化應(yīng)答者其長期預(yù)后較好，而生化應(yīng)答欠佳者長期預(yù)后差。對UDCA生化應(yīng)答欠佳的患者，目前尚無統(tǒng)一治療方案。已有多項研究探索了對應(yīng)答欠佳患者的治療方法，包括甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、他汀類藥物、水飛薊素、大劑量UDCA等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機對照臨床研究證實。布地奈德、貝特類降脂藥及新藥6-乙基鵝去氧膽酸（0CA）在早前的試驗研究中顯示出一定療效，可考慮用于這一類患者的治療，但其長期療效仍需進一步驗證。布地奈德布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素，口服后90%的藥物于肝內(nèi)首過代謝。在肝臟內(nèi)被清除前可以高濃度作用于致病淋巴細(xì)胞，而避免了

22、全身副作用。一項多中心前瞻性隨機試驗顯示，對于組織學(xué)分期I-II的PBC患者，給予布地奈德6mg/d+UDCA15mg/kg/d及UDCA15mg/kg/d,兩組患者的肝臟生化指標(biāo)均有改善，但布地耐德組在生化及組織學(xué)的改善上更具優(yōu)勢34o另一項前瞻性RCT研究，也發(fā)現(xiàn)布地耐德（9mg/d）聯(lián)合UDCA比安慰劑聯(lián)合UDCA,能顯著改善肝臟生化指標(biāo)、血清IgG、IgM水平及組織學(xué)35o上述研究表明UDCA聯(lián)合布地奈德治療可能對尚未發(fā)生肝硬化的患者有益，但尚需要長期隨訪資料來確認(rèn)其安全性及其是否能夠改善死亡率及肝移植率。對于接受UDCA治療后病情穩(wěn)定的患者，如果長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使糖尿病、骨質(zhì)疏松

23、的風(fēng)險增加，故不建議使用。有研究表明，對于組織學(xué)分期IV期的患者，布地奈德可使血清中激素水平升高并可導(dǎo)致嚴(yán)重副作用如門靜脈血栓等，故也不推薦用于有肝硬化或門脈高壓的患者36o貝特類藥物日本、美國、歐洲以及我國的學(xué)者37先后報道了非諾貝特在生化應(yīng)答欠佳的PBC中的應(yīng)用。一項薈萃分析顯示38,UDCA聯(lián)合非諾貝特較UDCA單藥治療能改善患者ALP,GGT,IgM及甘油三酯的水平，但對皮膚瘙癢及ALT水平的改善無統(tǒng)計學(xué)差異。聯(lián)合用藥與單藥相比在副作用的發(fā)生上無統(tǒng)計學(xué)差異。止匕外，一些小樣本量的研究顯示，加用苯扎貝特可以改善對UDCA生化應(yīng)答欠佳患者的生化指標(biāo)39,題。6-乙基鵝去氧膽酸6-乙基鵝去氧

24、膽酸（OCA）是法尼酯x受體（FXR）激動劑。一項多中心隨機對照臨床試驗41評估了加用OCA對UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者的療效，結(jié)果顯示加用OCA治療組ALP、GGT、ALT下降水平較加用安慰劑對照組有顯著差異。隨后的開放試驗再次證實OCA能改善ALP水平。但OCA可導(dǎo)致皮膚瘙癢和高密度膽固醇降低等副作用，而HLDH的降低是否會增加心腦血管事件的風(fēng)險需進一步驗證。免疫抑制劑由于PBC的發(fā)病機制可能與自身免疫有關(guān)，故有多項臨床試驗探索免疫抑制劑的療效，如腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松、潑尼松龍）、硫噗喋吟、甲氨蝶吟、環(huán)抱素A等42,43。但研究結(jié)果顯示，免疫抑制劑對PBC的療效并不確定，且可能存在藥物

25、副作用。一些具有較高器官靶向性、較低副作用的新型免疫抑制劑也被40,但這些研究均存在樣本量小、隨訪時間短等問試用于PBC的治療，但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究驗證其療效44,45o肝移植肝臟移植是終末期PBC患者唯一有效的治療方式。PBC患者的肝移植指征與其他病因肝病相似，即若不施行肝移植預(yù)計存活時間少于1年者。其主要條件包括：頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、反復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌，或難以控制的乏力、瘙癢或其他癥狀造成生活質(zhì)量嚴(yán)重下降等46o一項回顧性的單中心研究發(fā)現(xiàn)47,盡管肝移植可改善乏力癥狀，但是44%的患者在肝移植后的兩年出現(xiàn)中度到重度的乏力。此外，早期的橫斷面研究也顯示

26、肝移植并不能改善乏力癥狀48,49o因此，乏力是否為肝移植的指征尚存在爭議。有報道顯示Mayo評分達(dá)分時最適于行肝臟移植術(shù)，若超過此界值，則術(shù)后生存率、長期存活時間下降，且住院時間、住院費用增加。歐洲肝病學(xué)會建議總膽紅素水平達(dá)到6mg/dL(103mmol/L),Mayo評分達(dá)到，MELD評分12分應(yīng)考慮行肝移植評估50oPBC患者肝移植術(shù)后預(yù)后較好，生存率高。歐洲肝移植注冊網(wǎng)報道51,PBC患者肝移植后1、5、10年生存率分別為86%.80%、72%o這一生存率高于病毒性肝炎、其他自身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的一項研究表明52,PBC活體肝移植后1年和5年的生存率分

27、別為80%和75%。文獻(xiàn)報道肝移植后PBC的復(fù)發(fā)率波動于10-40%,平均復(fù)發(fā)時間在年53o一項回顧性分析包括了400例行肝移植的PBC患者，5年及10年時的復(fù)發(fā)率為分別為18%及30%54o推薦意見UDCA13-15mg/kg/d(Al)服5.有肝臟酶學(xué)異常的PBC患者，無論其組織學(xué)分期如何均推薦長期口UDCA13-15mg/kg/d(Al)6 .建議對中晚期患者(病理學(xué)分期為III-IV期)使用巴黎I標(biāo)準(zhǔn)評估生化應(yīng)答：UDCA治療一年后，ALPW3ULN(正常值上限)，ASTW2ULN,膽紅素Wlmg/dl。疾病早期患者(病理學(xué)分期為1-II期)使用巴黎H標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療1年后，ALP及

28、ASTW,總膽紅素正常(Bl)o7 .如何治療對UDCA應(yīng)答不完全的患者尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，UDCA聯(lián)合布地奈德、貝特類藥物、OCA可能有效，但長期療效仍需進一步研究(C2)o8 .UDCA是否用于AMA陽性但肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常的預(yù)防性治療，尚無明確的證據(jù)；但如果組織學(xué)上有PBC證據(jù)，可開始UDCA治療(Cl)o9 .終末期PBC患者建議行肝移植，指征包括：難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù)發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌、頑固的皮膚瘙癢、血清總膽紅素超過6mg/dl(103nnnol/L)(Al)。癥狀和伴發(fā)癥的治療皮膚瘙癢消膽胺是治療膽汁淤積性疾病所致皮膚瘙癢的一線藥物。其

29、推薦劑量為4-16g/d,主要的副作用包括腹脹、便秘、影響其他藥物(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸收，與其他藥物的服用時間需間隔4小時。如果病.人不能耐受消膽胺的副反應(yīng)或治療無效時，利福平可作為二線用藥。推薦劑量為150mg每天兩次，對治療無效的患者可逐漸增加劑量至600mg/d。兩項薈萃分析55,56顯示，利福平可以緩解膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢。但是，利福平的副作用較多，可導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損害、溶血性貧.血、腎功能損害、引起藥物相互作用影響療效等。如果使用利福平，在治療過程中需嚴(yán)密的監(jiān)測藥物副作用。阿片類拮抗劑可作為三線用藥。兩項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)靜脈注射納洛酮對頑固性皮膚瘙癢有效

30、，隨后的研究表明口服給藥同樣有效55o其主要副作用為阿片脫癮的癥狀，因此需有經(jīng)驗的醫(yī)師由小劑量開始，逐漸調(diào)整到最佳劑量。由于5-羥色胺系統(tǒng)可能與疹癢有關(guān)，因此昂司丹瓊（Ondansetron）以及舍曲林（Sertraline）也被用于皮膚瘙癢的治療。對不能控制的頑固性瘙癢可進行肝移植手術(shù)。乏力目前對于乏力尚無特異性治療藥物。盡管多種藥物被嘗試用于乏力的治療，包括：UDC、A氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶吟、昂丹司瓊，但是僅有莫達(dá)非尼可能有效。莫達(dá)非尼是一種用于治療與換班有關(guān)的白天嗜眠的藥物。2007年發(fā)表的一項研究57證實莫達(dá)非尼能改善PBC患者因白天過度嗜睡導(dǎo)致的乏力。且可改善Epworth嗜睡量

31、表和PBC-40生活質(zhì)量量表。2009年的一項更大樣本量的研究58也證實了該藥對于PBC患者乏力的改善。其副作用包括：失眠、惡心、頭疼、神經(jīng)緊張。目前尚缺乏大樣本量的安慰劑對照試驗來驗證其療效。此外，應(yīng)注意乏力可由多種因素引起，包括貧血、甲狀腺機能減退、抑郁及睡眠障礙等。骨質(zhì)疏松PBC患者發(fā)生代謝性骨病、骨量減少及骨質(zhì)疏松的機制復(fù)雜，涉及脂溶性維生素吸收障礙、膽汁淤積對骨代謝的直接影響等諸多因素。PBC患者骨折發(fā)生率比普通人群高大約2倍。因此，對每位PBC患者均需考慮骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療。美國肝病學(xué)會建議明確PBC診斷后即應(yīng)檢測骨密度，以后每2年隨訪一次。雙能X線吸收法（DXA）是目前國際公認(rèn)

32、的骨密度檢查方法，參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，DXA測定骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標(biāo)準(zhǔn)差屬正常（T值2;降低個標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下或骨量減少T值=；降低程度等于或大于個標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松（T值Wo建議患者補充鈣及維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松。國外推薦劑量為元素鈣1500mg/d,維生素D800IU/d。我國營養(yǎng)協(xié)會推薦成人每日鈣攝入量800mg（元素鈣）；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為lOOOmg。目前的膳食營養(yǎng)調(diào)查顯示我國老年人平均每日從飲食中獲得鈣400mg,故平均每日應(yīng)補充鈣劑約500-600mgo維生素D的成年人推薦劑量為200IU/d；老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙

33、，故推薦劑量為400-800IU/d。維生素D用于治療骨質(zhì)疏松時，劑量應(yīng)該為800-1200IU/do59目前尚無統(tǒng)一的方案用于治療PBC的骨質(zhì)疏松。一項薈萃分析60回顧了6項隨機臨床試驗評估雙麟酸鹽類（阿侖瞬酸鈉、依替麟酸鈉、伊班麟酸鈉）的療效和安全性，其結(jié)論認(rèn)為目前尚無足夠的證據(jù)支持或反對雙麟酸鹽類用于PBC骨質(zhì)疏松的治療。最近有研究探索了依班麟酸鈉的療效61,隨機對照試驗顯示阿倫磷酸鈉70mg每周一次與依班麟酸鈉150mg每月一次，對骨量改善效果相似，且藥物安全性較好。此外，目前尚無足夠的證據(jù)推薦激素替代治療或降鈣素治療。脂溶性維生素缺乏脂溶性維生素吸收障礙常見于進展期的PBC患者。對于

34、維生素A、E、K缺乏的患者，應(yīng)根據(jù)病情及實驗室指標(biāo)給予適當(dāng)?shù)难a充。STCCA綜合癥PBC患者常合并干燥綜合征，是自身免疫疾病累及外分泌腺體的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為口干燥癥、干燥性角膜炎及其他部位的干燥。對所有PBC的患者均應(yīng)詢問是否有眼干、口干及吞咽困難等癥狀，女性病人還需詢問有無性交困難。治療措施包括：停止吸煙、飲灑、避免引起口干的藥物，勤漱口、避免口腔念珠菌的感染。對于干眼癥的患者首選人工淚液。環(huán)抱霉素A眼膏是批準(zhǔn)用于干眼癥的處方藥物，隨機對照臨床試驗顯示可明顯增加淚液產(chǎn)生量62o對于藥物難治的病例，可行阻塞鼻淚管并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液。甲狀腺疾病約15-25%的PBC的患者合并有甲狀腺疾病，且通常

35、在PBC起病前即可存在。建議在診斷PBC時，均應(yīng)檢測甲狀腺功能并定期監(jiān)測。門脈高壓癥門脈高壓癥的處理同其它類型的肝硬化。建議患者確診肝硬化時即應(yīng)篩查有無食管胃底靜脈曲張。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張，應(yīng)采取措施預(yù)防出血。PBC患者可在發(fā)展為肝硬化前出現(xiàn)竇前性門脈高壓，而且B受體阻滯劑對此種類型的門脈高壓的療效有待證實。推薦意見10 .對存在皮膚瘙癢的PBC患者首選消膽胺，薦劑量為4-16g/d；由于本藥影響其他藥物(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸收，故應(yīng)與其他藥物的服用時間需間隔4小時(Bl)o11 .對乏力的患者首先除外其他導(dǎo)致乏力的因素，莫達(dá)菲尼可以減輕PBC患者的乏力癥狀，推薦劑量為1

36、00-200mg/d(C2)。12 .合并干燥綜合征的患者需注意改變生活習(xí)慣和環(huán)境。對于干眼癥的患者可使用人工淚液和環(huán)抱霉素A眼膏。對于藥物難治的病例，可行鼻淚管阻塞并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液(C1)13 .建議補充鈣及維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松。成人每日鈣攝入量800mg；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入量為lOOOmg。維生素D的成年人推薦劑量200IU/d；老年人推薦劑量為400-800IU/d(cl)。八、特殊情況AMA陰性PPCAMA陰性，但是具有典型的肝內(nèi)膽汁淤積生化改變且活檢符合PBC病理學(xué)特征的患者，被稱為AMA陰性的PBCo在西方文獻(xiàn)報道僅有約5-10%的患者表現(xiàn)為AMA陰性，而在我國文獻(xiàn)報道

37、AMA陰性PBC患者約占15-40%,這也為我國PBC診斷的準(zhǔn)確率增加了難度。AMA陰性的PBC患者在臨床表現(xiàn)、自然病程、病理學(xué)特征、對熊去氧膽酸的治療應(yīng)答，以及預(yù)后與AMA陽性PBC患者無明顯差異58o我國學(xué)者對比了兩者免疫狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)AMA陰性PBC患者血清免疫球蛋白M水平相對較低，而抗核抗體和（或）抗平滑肌抗體陽性率較高，這與國外相關(guān)研究一致59o抗Gp210抗體及抗SplOO抗體對PBC診斷同樣具有高度特異性，但敏感性較低。有研究顯示上述兩種抗體在AMA陰性PBC患者的陽性率高于AMA陽性PBC患者，但其他研究未得到一致結(jié)論，在臨床中疑診PBC者可行上述兩種特異抗體檢測協(xié)助診斷。目前為止

38、，對于臨床高度懷疑PBC但AMA陰性的患者，進一步行肝穿刺病理活檢仍是確診的唯一手段。PBC/AIH重疊綜合征定義PBC和AIH均為自身免疫性肝病，兩者在臨床表現(xiàn)、生化學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)上各有特點，治療和預(yù)后也各不相同。PBC-AIH重疊綜合征被定義為：一個患者同時具有這兩種疾病的主要特征。除了PBC-AIH重疊綜合征，亦有報道指出隨著時間的推移典型的PBC或AIH患者可以轉(zhuǎn)換為AIH或PBCo診斷PBC-AIH重疊綜合征是一種獨立的疾病還是PBC或AIH的變異形式仍然存在爭議。文獻(xiàn)報道PBC-AIH重疊綜合征在PBC患者中的發(fā)生率為2-20%o不同研究中PBC-AIH重疊綜合征的發(fā)生率波動范

39、圍較大，主要與缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。目前最常使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)來自巴黎研究組和國際自身兔疫性肝炎研究組（IAIHG）o根據(jù)診斷AIH-PBC重疊綜合征的巴黎標(biāo)準(zhǔn)65,如果AIH和PBC三項診斷標(biāo)準(zhǔn)中的各二項同時或者相繼出現(xiàn)，即可做出診斷。AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶>5倍的正常值上限；血清IgG>2倍的正常上限或者血清SMA陽性；肝臟組織學(xué)提示中-重度界面性肝炎。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清ALP>2倍的正常值上限或者血清Y-GT5倍的正常值上限；血清AMA陽性；肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。IAIHG建議對PBC患者使用AIH評分標(biāo)準(zhǔn)，來判斷是否存在重疊綜合征。由于IAIHG評分系統(tǒng)中，AMA陽性或者組織學(xué)膽管改變?yōu)樨?fù)分項目用來除外PBC,因此，IAIHG評分系統(tǒng)并不適用一于PBC-AIH重疊綜合征的診斷。2008年，IAIHG提出了新的簡化標(biāo)準(zhǔn)66,其中并未包含AMA和膽管改變，因此可能更適用于PBC-AIH重疊綜合征的診斷。有研究發(fā)現(xiàn)巴黎標(biāo)準(zhǔn)對診斷PBC-AIH重疊綜合征有較好的敏感性和特異性（分別達(dá)到92%和97%）；而AIH的復(fù)雜和簡化積分系統(tǒng)的診斷價值相對較差，其中簡化標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于復(fù)雜標(biāo)準(zhǔn)（敏感性73%,特異性78%）67o而同濟醫(yī)科大學(xué)的研究表明68簡化標(biāo)準(zhǔn)診斷重疊綜合征的特異性和敏感性最