血漿蛋白A含量與血管內(nèi)皮功能關(guān)系

1、血漿蛋白A含量與血管內(nèi)皮功能關(guān)系【摘要】【目的】 探討冠心病患者血循環(huán)妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A冰平與內(nèi)皮功能的關(guān)系?！痉椒ā?4例冠心病患者,其中穩(wěn)定型心絞痛 組34例，急性冠脈綜合征組30例，分別檢測其相關(guān)內(nèi)皮功能，包括肱動脈血流介 導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)(FMD和高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO) 水平,并用酶聯(lián)免疫法檢測血清PAPP-A 結(jié)果】穩(wěn)定型心絞痛組患者同急性冠 脈綜合征組相比 PAPPA(6 X 10-3土 5 X 10-3) U/L 與(19 X 10-3土 13 X 10-3) U/L, PX 10-3 U/L)患者 hs-CRP明顯增高(

2、± )mg/L 與(土)mg/L, P X 10-3 U/L), hs- CRP was higher (± )mg/L vs. (±) mg/L, P< and FMD was lower(%± %vs. %± %, P< ) than those without elevated PAPF-A levels ( <X 10-3 U/L).【Con clusi ons 】 Just as CRP regarded as an in direct measure ofen dothelial function, PAPP-A

3、can act as an in direct method to evaluated en dothelial dysf un cti on in patie nts with coronary atherosclerosis disease.Key words: coronary atherosclerosis disease;preg nan cy-associated plasma protei n-A; en dothelial function; stability of plaqueJ SUN Yat-se n Un iv(Med Sci), 20XX, 28(6) :691-6

4、94越來越多的研究提示妊娠相關(guān)血漿蛋白A (preg nan cy-associatedplasma protein A, PAPP-A) 與動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)關(guān)系密切，尤其是作為一種急性冠狀動脈綜合征 (acute coronary syndrome, ACS的血液標(biāo) 志物而受到重視。血管內(nèi)皮功能受損是 AS一個早期標(biāo)志，在AS病變形成前可出 現(xiàn)；內(nèi)皮功能不良應(yīng)視為一種具有周身表現(xiàn)、伴有一定死亡率、罹患率的綜合征；內(nèi)皮功能的評估將逐漸成為易損病人(日后有發(fā)生心血管事件危險(xiǎn))評估的一部 分。我們考察了 64例冠心病患者的血管內(nèi)皮功能和血清PAPP-A含量,并

5、探討它們之間的關(guān)系。1 材料與方法病例選擇20XX年2月至20XX年 12月，我院心內(nèi)科住院冠心病患者 64例，均符合 世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris, SAP組34例;ACS組30例，包括：不穩(wěn)定型心絞痛23例和急性心肌梗死患者7例。所有入選者均行冠狀動脈造影證實(shí)冠狀動脈病變存在并除外以下情況：有冠狀動脈搭橋術(shù)和冠狀動脈造影史，準(zhǔn)備行冠狀動脈搭橋手術(shù)者;1個月前有心肌梗死 病史者;有其他心臟病如擴(kuò)張性心肌病、風(fēng)濕性心臟病等以及外周血管疾?。桓文I 功能不全及嚴(yán)重心內(nèi)不全；合并感染、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾?。缓喜⒛X血管意外或其 他神經(jīng)系

6、統(tǒng)疾病。妊娠相關(guān)血漿蛋白A及高敏C-反應(yīng)蛋白檢測所有病人均于入院后24 h內(nèi)、行冠狀動脈造影前采集空腹靜脈血行相 關(guān)檢查,包括cTnl,CK-MB等；并留取相應(yīng)量的血標(biāo)本,避免脂血及標(biāo)本的熱滅 活,1 h內(nèi)分離血清，-30 C凍存。PAPP-A檢測：采用德國DRG公司的PAPP-A酶聯(lián)免疫試劑盒，產(chǎn)品號 EIA-27,批號46k114,批內(nèi)差異為，批間差異為%采用夾心酶聯(lián)免疫法，按照其 中的手動操作步驟進(jìn)行檢測，并制作標(biāo)準(zhǔn)曲線。高敏 C-反應(yīng)蛋白(high-sensitiveC-reactive protein, hs-CRP)測定：應(yīng)用全自動生化分析儀HITACHI 7170A,以速率比色法

7、進(jìn)行檢測。全部檢測由中 山大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。一氧化氮和內(nèi)皮素檢測血內(nèi)皮素(endothelins,ET)測定采用放射免疫分析法：冠心病患者于6 008 : 00 Am空腹抽取肘靜脈血2 mL,注入含10 % EDTA-Na2 30卩L和抑肽酶 40卩L試管內(nèi),混勻后在4 C離心,分離血漿,置-80 C冰箱待測；藥盒由解放軍 總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所提供，按說明書步驟進(jìn)行檢測。一氧化氮(nitric oxide,NO)測定采用硝酸還原酶法，藥盒由南京建成生物工程研究所提供，嚴(yán)格按 說明書要求進(jìn)行檢測。所有血標(biāo)本均由中山大學(xué)放免中心一次性完成。急性心肌梗死患者為發(fā)病13 d時采血。肱動脈

8、超聲檢查肱動脈超聲檢查在冠狀動脈造影前進(jìn)行，此前停用血管活性藥物18 h, 包括鈣拮抗劑、B阻滯劑、硝酸酯類和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。參照 celermajaer的方法檢測肱動脈對反應(yīng)性充血和硝酸甘油誘導(dǎo)的血管充血反應(yīng) 時血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張反應(yīng)(flow-mediated vasodilation, FMD),超聲儀器為HP HDI-ATL 5000 型,探頭 L12-5 MHz。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(x ± s)表示,組間差異的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì) 數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用X2檢驗(yàn)。多重線性回歸分析有關(guān)變量與其 他變量間的關(guān)系，逐步回歸法篩選變量，按a = 水準(zhǔn)。

9、P為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 所有統(tǒng)計(jì)均通過SPSS軟件包進(jìn)行分析。2 結(jié) 果基線資料兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。PAPP-A、hs-CRP ET、NO和 FMD的比較SAP組 PAPP-A值的范圍為X 10-3 U/L X 10-3 U/L （中位數(shù)為X 10-3 U/L）;ACS 組 PAPP-Afi的范圍為X 10-3 U/LX 10-3 U/L （中位數(shù)為X 10-3 U/L）。 PAPP-A經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)后方差不齊，行對數(shù)轉(zhuǎn)換后成為正態(tài)分布，然后經(jīng)反對數(shù) 轉(zhuǎn)換還原；比較兩組PAPP-A的均數(shù),可見差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SAP組hs-CRP值的范圍為 mg/L（S= mg/L

10、）;ACS組hs-CRP值的范圍為 mg/L （S= mg/L）。hs-CRP經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)后方差不齊，行對數(shù)轉(zhuǎn)換后成為正態(tài)分 布,然后經(jīng)反對數(shù)轉(zhuǎn)換還原；比較兩組hs-CRP的均數(shù),可見差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組PAPP-A hs-CRP及ET NO FMD勺比較情況見表 2。PAPP-A與血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的相關(guān)性考慮所有評估血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)包括 hs-CRP ET NO FMD用逐步 選擇法進(jìn)行多重回歸分析（其中非正態(tài)分布變量進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布 ）, 按a二水準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)PAPP-A與 hs-CRP和 FM防在直線關(guān)系丄nhs-CRP的偏相關(guān)系數(shù) 為（95%置信區(qū)間：, P=）,FMD的偏

11、相關(guān)系數(shù)為-（95% CI: -, P=）, 其中常數(shù) 項(xiàng)為。不同水平PAPP-A患者的hs-CRP比較PAPP-A的四分位值分別為X 10-3 U/L, X 10-3 U/L, X 10-3 U/L。以 X 10-3 U/L為區(qū)分PAPP-A高低來進(jìn)行的hs-CRP和 FMD勺比較見表3。3 討 論傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素常難以識別出哪些病人會有未成熟即不穩(wěn)定的AS斑塊,一些新的AS斑塊進(jìn)展或活動性的標(biāo)志物因此就被用以識別容易發(fā)生臨床事件的 高危病人。許多炎癥介質(zhì)如 CRP內(nèi)皮細(xì)胞或單核細(xì)胞產(chǎn)生的分子可以將AS同ACS起來。由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的PAPP-A是一種金屬蛋白酶,它可以作為有促AS 作用的胰

12、島素樣生長因子的激活劑而在 AS的發(fā)生發(fā)展中起作用。因而推測 PAPP-A水平的增高可反應(yīng)AS斑塊的不穩(wěn)定,PAPP-A是ACS的一種新的標(biāo)志物； 表明PAPP-A在早期識別ACS進(jìn)行危險(xiǎn)分層以及預(yù)后評價(jià)的作用。我們既往的 研究及本研究的資料也表明,ACS組患者的PAPP-A水平明顯高于SAP患者,并且 hs-CRP也明顯升高。目前用于評估內(nèi)皮功能的方法分為直接和間接評估兩類，前者涉及內(nèi)皮細(xì)胞對內(nèi)皮所受某些直接刺激的回應(yīng)的評估，可視為內(nèi)皮應(yīng)激試驗(yàn)。了解內(nèi)皮狀 態(tài)的間接方法是測伴隨內(nèi)皮功能不良時和炎癥、AS進(jìn)展相關(guān)的一些外周血標(biāo)志,CRP就是其中最重要的一種,它不僅是AS/心血管事件的炎癥標(biāo)記物

13、,還是疾 病介導(dǎo)物它可以同內(nèi)皮細(xì)胞相互作用甚至改變內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞表現(xiàn)型，從而參與病變形成、斑塊破裂、冠狀動脈血栓形成的病理過程，因而應(yīng)被視為間接又是重要的內(nèi)皮功能評估方法2, 7;而內(nèi)皮釋放的一些因子，如內(nèi)皮素-1及NO, 可能亦可用于評估內(nèi)皮的激活，這些都是基于下述假說：內(nèi)皮產(chǎn)生血管擴(kuò)張劑和 血管收縮劑，前者具有抗血栓和抗絲裂性能，后者有促動脈粥樣化活性，兩者失衡 是內(nèi)皮功能不良的特征。我們發(fā)現(xiàn)ACS組患者的內(nèi)皮功能受損較SAP組嚴(yán)重,同時ACS患者的PAPP-A水平也較高；多重回歸分析PAPP-A與 hs-CRP和FMD相關(guān)。 PAPP-A同斑塊的穩(wěn)定性存在關(guān)系，而內(nèi)皮功能損傷同斑塊的穩(wěn)定

14、性也存在關(guān)系， 有理由推測兩者存在一定的。AS內(nèi)皮功能異常時外周動脈和冠狀動脈血管反應(yīng)一致；冠心病患者肱動脈FMD受損,FMD下降表示血管內(nèi)皮功能異常，對于輕度以上的冠狀動脈病變其 敏感性和特異性都很高，反映了肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張與冠狀動脈內(nèi)皮依賴 性血管擴(kuò)張的關(guān)系密切。ET NO同PAPP-A未見直線關(guān)系，考慮可能的原因?yàn)椋?響血液中ETNO濃度的因素很多，雖然我們臨床控制了一些諸如用藥方面的因素 但多數(shù)病人的PAPP-A同 ET、NO的檢測并不同步。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的ET NO參與AS的形成及病理過程，是AS的重要因素亦 已肯定。內(nèi)皮細(xì)胞損傷及其功能減退是AS發(fā)生、發(fā)展最重要的始動因素。

15、內(nèi)皮功能損傷還可以通過復(fù)雜的機(jī)制參與 ACS的發(fā)生，內(nèi)皮功能不良還獨(dú)立、強(qiáng)力地 與心血管事件相關(guān)聯(lián)11。冠狀動脈和外周血管的內(nèi)皮功能不良預(yù)告心血管事件 的力度相同；心血管事件可能發(fā)生于遠(yuǎn)離查出內(nèi)皮功能不良的部位12。研究都強(qiáng)調(diào)內(nèi)皮功能不良是周身性的；它在心血管事件中起至關(guān)重要的作用。此外,內(nèi)皮 功能不良的存在和諸種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子之間無直接的相關(guān)，支持下述認(rèn)識：內(nèi)皮功 能不良可能是諸危險(xiǎn)因子的總危險(xiǎn)，它是這些危險(xiǎn)因子功能方面重要性的敏感標(biāo) 志,若能摸索出價(jià)廉物美、無創(chuàng)、可重復(fù)的評估內(nèi)皮功能的新方法，相信會推動它 們應(yīng)用于臨床。本研究中,PAPP-A同反應(yīng)內(nèi)皮功能的hs-CRP和FMD勻存在相關(guān)，

16、而且高PAPP-A的冠心病患者的hs-CRP明顯升高,FMD則降低，說明PAPP-A也有 可能作為反映冠心病患者內(nèi)皮功能損傷的標(biāo)記物之一。PAPP-A作為與ACS及血管壁炎癥相關(guān)的一種標(biāo)記物，有可能作為間接評估冠心病患者內(nèi)皮功能的標(biāo)志物 之一?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】HEESCHEN C, DIMMELER S, HAMM C W, et al. Preg nan cy-associated plasma protei n-A levels in patie nts with acute coronary syn dromes: paris on with markers of systemic in f

17、lammati on, platelet activati on, andmyocardial n ecrosis J. J Am Coll Cardiol, 20XX, 45(2) :229-237.LERMAN A, ZEIHER A M. En dothelial fun ctio n: cardiac eve nts J. Circulatio n, 20XX, 111(3):363-368.NAGHAVI M, LIBBY P, FALK E, et al. From vul nerable plaque tovuln erable patie nt: a call for new

18、defi niti ons and risk assessme nt strategies: part n J. Circulatio n, 20XX, 108 (15): 1772-1778.APPLEF S, WUA H, MAIRJ, et al. Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratificationin acute coronary syndrome J. ClinChem, 20XX, 51(5):810-824.梅衛(wèi)義，杜志民，胡承恒，等.妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平與不穩(wěn)定心 絞痛患者冠狀動脈病變形態(tài)的關(guān)

19、系.中山大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，20XX, 26:456-458.VERMA6, BUCHANMR, ANDERSONJ. Endothelial Function Testing as a Biomarker of Vascular Disease J. Circulatio n, 20XX, 108(17):2054-2059.IKEDA U, TAKAHASHI M, SHIMADA K. C-Reactive protein directly in hibitsn itricoxide product ion by cytok in e-stimulatedvascular smoothmuscle cells J. J Cardiovasc Pharmacol, 20XX, 42(5) :607-611.ANDERSON T J, UEHATA A, GERHARD M, et al. Close rel