探析香加皮中毒時(shí)豚鼠心電圖的變化特征

1、探析香加皮中毒時(shí)豚鼠心電圖的變化特征摘要：目的尋找香加皮中毒時(shí)豚鼠心電圖的變化特征，確定是否可以依據(jù)豚鼠心電圖作為香加皮中毒的判斷指標(biāo)。方法50只豚鼠在清醒狀態(tài)下連續(xù)記錄其心電圖30 min后，選用心電圖正常的豚鼠腹腔注射不同劑量香加皮并記錄給 藥后心電圖120 min。對(duì)給藥后心電異常的豚鼠心電圖主要指標(biāo)進(jìn)行分析比較。 結(jié)果給予香加皮后有72%勺豚鼠心率減慢。93 mg/kg劑量下豚鼠心電圖異常發(fā)生 率僅為%劑量186 mg/kg下異常發(fā)生率為%劑量增加到285 mg/kg以上時(shí)異常 率達(dá)到100%心電圖異常發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)。隨著香加皮劑量的增大，主 要異常依次表現(xiàn)在T波異常、P波和QR

2、S波群異常、QRS波群的脫落。結(jié)論豚鼠 心電圖可以作為香加皮中毒的判斷依據(jù)。關(guān)鍵詞：香加皮；心臟毒性；心電圖香加皮是蘿藦科植物杠柳Periploca sepium的干燥根皮，香加皮含有多種 強(qiáng)心苷成分，強(qiáng)心苷的治療指數(shù)較低，劑量不易掌握。前期的研究也表明香加皮 的毒性及致死性主要體現(xiàn)在心臟毒性，在水合氯醛麻醉的大鼠給藥后也觀察到了 心律失常，心電圖有明顯的改變，并且有報(bào)道用大鼠建立慢性洋地黃中毒模型1, 但是我們?cè)诤罄m(xù)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)水合氯醛麻醉的大鼠在不給藥的情況下也會(huì)有少 數(shù)大鼠發(fā)生心律失常，從而導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。筆者轉(zhuǎn)而尋找其它麻醉劑，但經(jīng)過(guò) 預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，戊巴比妥鈉和烏拉坦麻醉大鼠后，無(wú)法用香

3、加皮引起大鼠的心律失 常出現(xiàn)，氯醛糖麻醉大鼠后，大鼠肌肉顫動(dòng)比較嚴(yán)重，心電基線明顯不穩(wěn)定，不 適合監(jiān)測(cè)心電圖。由于麻醉劑對(duì)心電圖的監(jiān)測(cè)有顯著影響， 而大鼠又無(wú)法在不麻 醉的情況下進(jìn)行心電圖的監(jiān)測(cè)，確認(rèn)其不適合作為觀察香加皮心臟毒性的動(dòng)物。 因此改用清醒狀態(tài)下的豚鼠進(jìn)行心電圖研究，觀察和比較給予不同劑量香加皮后豚鼠心電圖的變化，并尋找香加皮中毒的心電圖特征，確定以心電圖作為豚鼠香 加皮中毒檢測(cè)指標(biāo)的可能性。1 材料與儀器動(dòng)物豚鼠50只，雌雄各半，體質(zhì)量260330 g,購(gòu)于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，合格證號(hào) SCXK（京）20XX-0006,飼養(yǎng)在天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物中心，溫度2025

4、r，濕度40%50%受試藥香加皮水提物，黃褐色粉末，g生藥/g粉，杠柳毒苷含量為mg/g 粉，批號(hào)071125,由天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院藥學(xué)部提供。儀器Panlab 01 Series 多導(dǎo)生理記錄儀，記錄分析軟件為澳大利亞ADInstruments 公司提供。2 方法豚鼠實(shí)驗(yàn)前不禁食不麻醉，并在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中適應(yīng)30 min。以標(biāo)準(zhǔn)n導(dǎo)聯(lián)方運(yùn)用ADInstruments心電分析軟件進(jìn)行心電圖指標(biāo)測(cè)定，測(cè)定P-R間期、P波時(shí)間、R波波幅、QRS波群時(shí)間、Q-T間期、校式連接電極（右前肢接負(fù)極，左后肢接正極），觀察并記錄心電數(shù)據(jù)30 min,以 確定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥前各項(xiàng)心電指標(biāo)正常。選擇心電圖正常

5、的豚鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，豚鼠 以ml/100 g體質(zhì)量腹腔注射給予香加皮，給藥后觀察并持續(xù)記錄其心電圖記錄 到藥后120 min。的指標(biāo)包括心率、正Q-T間期。統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。數(shù)據(jù)處理：3 結(jié)果香加皮引起心電圖異常的特點(diǎn)觀察所有豚鼠的心電圖，異常情況包括T波異常（倒置或低平）、P波倒置、P波脫落、P-R間期延長(zhǎng)、QRS波群脫落（典 型圖例見圖13），必須指出的是T波波峰隨環(huán)境和氣候條件變化較大，16%勺 心電數(shù)據(jù)中給藥前后T波均不明顯。各種異常均發(fā)生于給藥 30 min以后，其中 最早出現(xiàn)的異常類型為T波異常和P-R間期延長(zhǎng)，二者均開始出現(xiàn)于給藥后35 40 min，并持續(xù)至少60 min； P

6、波脫落或倒置出現(xiàn)于給藥后 50 min附近；而QRS 波脫落均發(fā)生在給藥60 min之后，且心電圖異常發(fā)生率與劑量正相關(guān)。93 mg/kg 劑量下動(dòng)物數(shù)為23只，異常發(fā)生率為% 186 mg/kg劑量下動(dòng)物數(shù)為18只，異 常發(fā)生率為%劑量增加到285 mg/kg時(shí)的7只豚鼠，心電圖異常率達(dá)到100% 并且465 mg/kg劑量下的2只豚鼠全部死亡。劑量不同可導(dǎo)致豚鼠心電圖異常類型不同，在低劑量下，豚鼠心電圖異常類型 以T波異常為主，P波異常和QRS波群異常偶有發(fā)生；在中間劑量下，P波異常 為主要異常類型；在較高劑量下，QR皺群的脫落成為最顯著的異常變化，P波 和T波相對(duì)正常結(jié)果見表1。表1香加

7、皮不同劑量下豚鼠心電圖異常類型的分布（略）心電圖指標(biāo)的定量比較無(wú)論給藥后豚鼠心電圖是否正常，其心率均有不 同程度的減慢，其中20只豚鼠給藥前后心率有顯著性差異 （PV）。其中心率正常 組豚鼠給藥前后心率平均減慢%心率異常組豚鼠心率減慢%在對(duì)19例異常心電圖的整體定量分析中，P-R間期在給藥后有一定程度的延長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì) 9例P-R間期延長(zhǎng)心電圖的50個(gè)P-R間期（P-R 間期接近或超過(guò)兩小格）波進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，可以確定其給藥前后P-R間期的變 化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PV）。P-R間期延長(zhǎng)的波，其給藥前后的P波持續(xù)時(shí)間變化 具有顯著性差異，即P波持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)通常伴隨 P-R間期的延長(zhǎng)；P

8、-R間期正 常的波，其P波持續(xù)時(shí)間與給藥前相比基本無(wú)變化。香加皮對(duì)于QRS波波幅和QRS波持續(xù)時(shí)間的改變均不超過(guò)2%對(duì)這兩項(xiàng)心電指標(biāo)基本沒(méi)有影響。給藥后無(wú) 論T波波型是否正常，豚鼠Q-T間期、校正Q-T間期在給藥前后雖然有所延長(zhǎng)， 但仍處于正常范圍內(nèi)2。結(jié)果見表23。表2 心電圖正常的豚鼠給藥前后 心電圖指標(biāo)比較（略）表3心電圖異常的豚鼠給藥前后心電圖指標(biāo)比較（略）1.動(dòng)物數(shù)為各個(gè)劑量下發(fā)生異常的動(dòng)物數(shù)；2.括號(hào)內(nèi)為各種異常情況的百分比；3. 實(shí)驗(yàn)過(guò)程中部分動(dòng)物可能發(fā)生兩種或兩種以上異常，因此某一劑量 下，各種異常例數(shù)之和大于異常動(dòng)物數(shù)1. 帶“ * ”表示給藥前后有顯著性差異（pv）;2.

9、給藥后P-R間期和P波時(shí)間是分別選取了 50個(gè)異常波的數(shù)據(jù)算出的;.表中動(dòng)物數(shù)指的是單項(xiàng)指標(biāo)正?；虍惓５膭?dòng)物數(shù)。心率一項(xiàng)中，給藥前后有顯著性差異的20只動(dòng)物為異常；P-R間期一項(xiàng)中，P-R間期顯著延長(zhǎng)的9只動(dòng)物為異常；P波時(shí)間一項(xiàng)中，P-R間期 顯著延長(zhǎng)和P波倒置的13只動(dòng)物為異常；QRS&波幅和QRS波群時(shí)間這兩項(xiàng)中， QRS波群脫落的12只動(dòng)物為異常。其余為正常4 討論香加皮腹腔注射給藥后對(duì)豚鼠心電圖有明顯影響，心電圖異常發(fā)生率與劑 量正相關(guān)，且隨著香加皮劑量的增大，主要變化依次表現(xiàn)在T波異常、P波和QRS 波群異常、QRS&群的脫落。雖然豚鼠心電數(shù)據(jù)存在較大的個(gè)體差異性，

10、并且不 能單由一個(gè)導(dǎo)聯(lián)確定心電圖異常變化的原因，但我們?nèi)钥梢钥吹皆?9例異常心電圖中，有15例P波脫落或倒置，9例P-R間期延長(zhǎng)，可以初步推斷，香加皮 對(duì)心房的正常生理功能，尤其是心房除極階段有著一定的影響。QRS波波幅和QRS 波持續(xù)時(shí)間的改變均不超過(guò)2%即香加皮對(duì)心房和心室復(fù)極的電生理過(guò)程沒(méi)有明顯影響。12例發(fā)生QRS波群脫落情況的心電圖中有8例伴隨有P-R間期延長(zhǎng), 8例伴有P波脫落，以上3種異常類型占全部異常的%但3者之間未表現(xiàn)出相 關(guān)性（在一組數(shù)據(jù)中3者都出現(xiàn)、出現(xiàn)其中兩種、在一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)兩 種等）。異常的心電圖中?？梢奝波和T波融合。雖然大部分?jǐn)?shù)據(jù)的Q-T間期在給 藥后有

11、不同程度變化，大多數(shù)豚鼠心電圖的Q-T間期在給藥后略有延長(zhǎng)，但只有 一例在給藥后Q-T間期（7 s）超出正常范圍，而P-R間期延長(zhǎng)則明顯可見，由 此推斷T、P波臨近乃至融合的波形均是由后一心動(dòng)周期的 P波提前引起。T波及ST段的下沉在臨床上強(qiáng)心苷的治療劑量下就會(huì)出現(xiàn)，不能作為中毒標(biāo)志；而P波是一次心動(dòng)周期的起點(diǎn)，且P波異常和P-R間期的延長(zhǎng)則未見在治 療劑量下出現(xiàn)，其可以作為香加皮中毒的特征指標(biāo)。我們觀察到發(fā)生QRS波群脫 落的豚鼠情緒異常煩躁，后肢站立不穩(wěn)，QR皺脫落持續(xù)較久，難以恢復(fù)，且 2例高劑量下死亡的豚鼠均出現(xiàn) QRS波群脫落，可以斷定QRS波群脫落是香加皮重 度中毒的表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明豚鼠心電圖可以作為香加皮中毒的判斷指標(biāo)。并推測(cè)