肝腎功能不全患者的鎮(zhèn)痛治療

1、 正常成人具備兩枚腎臟，屬正常成人具備兩枚腎臟，屬于泌尿系統(tǒng)的一部分，負(fù)責(zé)于泌尿系統(tǒng)的一部分，負(fù)責(zé)過濾血液中的雜質(zhì)、維持體過濾血液中的雜質(zhì)、維持體液和電解質(zhì)的平衡，最后產(chǎn)液和電解質(zhì)的平衡，最后產(chǎn)生尿液經(jīng)由后續(xù)管道排出體生尿液經(jīng)由后續(xù)管道排出體外，通過腎臟的血流占總血外，通過腎臟的血流占總血量的四分之一量的四分之一,也具備內(nèi)分也具備內(nèi)分泌的功能以調(diào)節(jié)血壓等。在泌的功能以調(diào)節(jié)血壓等。在生理上，腎臟主要可影響血生理上，腎臟主要可影響血流量、血液組成、血壓調(diào)節(jié)、流量、血液組成、血壓調(diào)節(jié)、骨骼發(fā)育，并帶有部分重要骨骼發(fā)育，并帶有部分重要的代謝功能。的代謝功能。 老年人排泄器官的功能性損傷是很常見的，特別

2、是腎老年人排泄器官的功能性損傷是很常見的，特別是腎功能損傷。功能損傷。 隨著年齡的增大，腎臟大規(guī)模萎縮，伴隨著腎小球數(shù)隨著年齡的增大，腎臟大規(guī)模萎縮，伴隨著腎小球數(shù)量、腎單元數(shù)量和皮質(zhì)體積減少，腎血流量和腎小球量、腎單元數(shù)量和皮質(zhì)體積減少，腎血流量和腎小球?yàn)V過率（濾過率（GFR）也會(huì)逐漸下降。）也會(huì)逐漸下降。3 腎損傷的發(fā)生率隨著年齡增大而顯著地增加，從腎損傷的發(fā)生率隨著年齡增大而顯著地增加，從3040歲開始，腎小球?yàn)V過率（歲開始，腎小球?yàn)V過率（GFR） 每年以每年以0.750.9mL/min的速度減小。以此類推，的速度減小。以此類推，80歲時(shí)大約歲時(shí)大約只有年輕時(shí)（只有年輕時(shí)（2030歲）歲

3、）2/3的腎功能了。的腎功能了。1，21. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J Am Geriatr Soc. 1985;33(4):278-285.2. Rowe JW, Andres R, Tobin JD, Norris AH, Shock NW. The effect of age on creatinine clearance in men: a cross-sectional and longitudinal

4、 study. J Gerontol. 1976;31(2):155-163.3. Evaluation of renal function in elderly cancer patients 。Annals of Oncology 15: 183184, 2004 據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有18.6%的健康老年人的肌酐清除率小的健康老年人的肌酐清除率小于于50ML/min.1 在一項(xiàng)超過在一項(xiàng)超過4500腫瘤患者的流行病學(xué)調(diào)查中，大約有腫瘤患者的流行病學(xué)調(diào)查中，大約有20%患者的肌酐清除率患者的肌酐清除率(creatinine clearance )小于小于50 mL/min 2 充分的

5、控制疼痛是非常重要和必須的！充分的控制疼痛是非常重要和必須的！ 但與此同時(shí)一但與此同時(shí)一定要留意定要留意和和所帶來的藥物過量問題。所帶來的藥物過量問題。 21. Evaluation of renal function in elderly cancer patients 。Annals of Oncology 15: 183184, 20042.Launay-Vaucher, V et al. Prevalence of renal insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management

6、. Cancer. 2007;110:1376-1384. 腎臟是許多抗腫瘤的藥物及其代謝物的主要消除途徑之一。腎臟是許多抗腫瘤的藥物及其代謝物的主要消除途徑之一?；熕幬锟捎绊懩I小球、腎小管間質(zhì)或腎微血管，可導(dǎo)致腎化療藥物可影響腎小球、腎小管間質(zhì)或腎微血管，可導(dǎo)致腎毒性，甚至腎功能損傷。毒性，甚至腎功能損傷。1，2 腫瘤是導(dǎo)致腫瘤是導(dǎo)致腎功能不全的一個(gè)原因腎功能不全的一個(gè)原因, 主要主要有有尿道尿道梗阻梗阻, 多發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的并發(fā)癥骨髓瘤的并發(fā)癥, 高尿酸血癥高尿酸血癥, 腹水和腹水和惡液質(zhì)惡液質(zhì).1 導(dǎo)致導(dǎo)致老年老年腫瘤患者腫瘤患者腎腎損傷損傷最為常見的是糖尿病最為常見的是糖尿病,高血

7、壓腎動(dòng)脈高血壓腎動(dòng)脈粥樣硬化粥樣硬化, 未被發(fā)現(xiàn)的腎炎未被發(fā)現(xiàn)的腎炎, 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)的間質(zhì)性腎炎的間質(zhì)性腎炎,以及大量的合以及大量的合并用藥。并用藥。11. Evaluation of renal function in elderly cancer patients 。Annals of Oncology 15: 183184, 20042.Launay-Vaucher, V et al. Prevalence of renal insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management. Ca

8、ncer. 2007;110:1376-1384. u抗腫瘤藥物導(dǎo)致腎臟損害的發(fā)病機(jī)制抗腫瘤藥物導(dǎo)致腎臟損害的發(fā)病機(jī)制。大多數(shù)抗腫瘤藥物從腎。大多數(shù)抗腫瘤藥物從腎臟排泄，在腎臟濃度高。因此，很容易造成腎小管臟排泄，在腎臟濃度高。因此，很容易造成腎小管損害。藥物的直接毒性多造成急性或慢性腎功能衰損害。藥物的直接毒性多造成急性或慢性腎功能衰竭或腎小管功能障礙，竭或腎小管功能障礙，(如順鉑、亞硝基脲類藥物如順鉑、亞硝基脲類藥物)或損害血管內(nèi)皮細(xì)胞造成血栓性微血管病，如絲裂或損害血管內(nèi)皮細(xì)胞造成血栓性微血管病，如絲裂霉素；少數(shù)可導(dǎo)致腎小球損傷，出現(xiàn)蛋白尿或腎病霉素；少數(shù)可導(dǎo)致腎小球損傷，出現(xiàn)蛋白尿或腎

9、病綜合征。綜合征。容量不足容量不足已經(jīng)存在腎實(shí)質(zhì)疾病或腎功能損害已經(jīng)存在腎實(shí)質(zhì)疾病或腎功能損害水電解質(zhì)紊亂水電解質(zhì)紊亂尿路梗阻尿路梗阻u因此，在腫瘤患者治療中，應(yīng)評估患者的腎臟損害、因此，在腫瘤患者治療中，應(yīng)評估患者的腎臟損害、容量和電解質(zhì)平衡和其它腎毒性藥物的治療情況。容量和電解質(zhì)平衡和其它腎毒性藥物的治療情況。u如果已經(jīng)存在腎功能不全或者腎損傷，應(yīng)盡量選用腎如果已經(jīng)存在腎功能不全或者腎損傷，應(yīng)盡量選用腎毒性小的藥物。毒性小的藥物。u金屬鉑類化合物：包括金屬鉑類化合物：包括、碳鉑、奧沙力鉑和奈達(dá)、碳鉑、奧沙力鉑和奈達(dá)鉑等，均為細(xì)胞周期非特異性藥物，主要是破壞增殖鉑等，均為細(xì)胞周期非特異性藥物

10、，主要是破壞增殖細(xì)胞的細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。u亞硝基脲類：包括卡莫司汀亞硝基脲類：包括卡莫司汀(卡氮芥卡氮芥)、洛莫司汀、司莫、洛莫司汀、司莫司汀、甲環(huán)亞脲司汀、甲環(huán)亞脲(別名尼莫司丁別名尼莫司丁)、雷莫司汀、鏈脲菌素、雷莫司汀、鏈脲菌素(STZ)、環(huán)亞硝脲、氯乙亞硝胺等，具有高度脂溶性和、環(huán)亞硝脲、氯乙亞硝胺等，具有高度脂溶性和穿透能力，主要用于治療腦部腫瘤、淋巴瘤和多發(fā)性穿透能力，主要用于治療腦部腫瘤、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，該類藥物均從腎臟排泄，具有腎毒性和肝毒骨髓瘤，該類藥物均從腎臟排泄，具有腎毒性和肝毒性。性。 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)及其代謝產(chǎn)物及其代謝產(chǎn)物7羥基甲氨蝶呤溶解度甚

11、低，尤其容易在酸性羥基甲氨蝶呤溶解度甚低，尤其容易在酸性環(huán)境中形成結(jié)晶，可在腎小管內(nèi)沉積，堵塞腎小管，引起環(huán)境中形成結(jié)晶，可在腎小管內(nèi)沉積，堵塞腎小管，引起ARF. 5-FU 及其它嘧啶衍生物與其他腎毒性藥物如絲裂霉素、順鉑等合用時(shí)可出現(xiàn)及其它嘧啶衍生物與其他腎毒性藥物如絲裂霉素、順鉑等合用時(shí)可出現(xiàn)腎臟損害腎臟損害,表現(xiàn)為表現(xiàn)為ARF或微血管病溶血性貧血。或微血管病溶血性貧血。 對已有腎功能損害的患者，對已有腎功能損害的患者，吉西他濱應(yīng)慎用，避免與其他腎毒性抗藥物合用。吉西他濱應(yīng)慎用，避免與其他腎毒性抗藥物合用。 阿糖胞苷，半數(shù)以上患者使用后出現(xiàn)血清肌酐倍增和阿糖胞苷，半數(shù)以上患者使用后出現(xiàn)血

12、清肌酐倍增和(或或)內(nèi)生肌酐清除率下內(nèi)生肌酐清除率下降降50 ，病理改變?yōu)槟I間質(zhì)水腫、腎小管擴(kuò)張及腎小管上皮細(xì)胞扁平。，病理改變?yōu)槟I間質(zhì)水腫、腎小管擴(kuò)張及腎小管上皮細(xì)胞扁平。 阿扎胞苷，阿扎胞苷， 與其他藥物聯(lián)用可出現(xiàn)毒性腎損害，主要為腎小管重吸收功能異與其他藥物聯(lián)用可出現(xiàn)毒性腎損害，主要為腎小管重吸收功能異常，表現(xiàn)為腎陛糖尿、磷酸鹽尿、多尿、腎小管酸中毒和氮質(zhì)血癥。常，表現(xiàn)為腎陛糖尿、磷酸鹽尿、多尿、腎小管酸中毒和氮質(zhì)血癥。 絲裂霉素的腎毒性最大，可導(dǎo)致絲裂霉素的腎毒性最大，可導(dǎo)致ATN和血栓性微血管病，臨床表現(xiàn)為和血栓性微血管病，臨床表現(xiàn)為ARF和和溶血尿毒綜合征溶血尿毒綜合征(HUS)

13、光輝霉素，如多次重復(fù)使用，可導(dǎo)致急性腎小管壞死，發(fā)生率可高達(dá)光輝霉素，如多次重復(fù)使用，可導(dǎo)致急性腎小管壞死，發(fā)生率可高達(dá)40。u生物抗腫瘤藥：生物抗腫瘤藥：干擾素具有抗病毒和抗腫瘤作用，干擾素具有抗病毒和抗腫瘤作用，IFN-和和IFN-可導(dǎo)致腎損害，其中可導(dǎo)致腎損害，其中IFN- 可導(dǎo)致蛋白尿和可導(dǎo)致蛋白尿和腎病綜合征，病理改變?yōu)槲⑿〔∽儯币妼?dǎo)致急性腎腎病綜合征，病理改變?yōu)槲⑿〔∽?，罕見?dǎo)致急性腎小管壞死小管壞死 。IFN-可引起急性腎功能衰竭，病理改變可引起急性腎功能衰竭，病理改變?yōu)榧毙阅I小管壞死為急性腎小管壞死 。IL-2腎毒性主要表現(xiàn)為腎毒性主要表現(xiàn)為GFR下降下降，發(fā)生機(jī)制除與，發(fā)生

14、機(jī)制除與IL-2引起低血壓和引起低血壓和(或或)腎臟有效灌注不腎臟有效灌注不足等血流動(dòng)力學(xué)紊亂外，還與腎小球超濾壓或超濾系足等血流動(dòng)力學(xué)紊亂外，還與腎小球超濾壓或超濾系數(shù)下降有關(guān)數(shù)下降有關(guān) 。NSAIDs可以加重可以加重GFR下降下降 。 肝臟是身體內(nèi)以代謝功能為主的一個(gè)器官，并在身體里肝臟是身體內(nèi)以代謝功能為主的一個(gè)器官，并在身體里面扮演著去氧化，儲(chǔ)存肝糖，分泌性蛋白質(zhì)的合成等等。面扮演著去氧化，儲(chǔ)存肝糖，分泌性蛋白質(zhì)的合成等等。肝臟也制造消化系統(tǒng)中之膽汁。肝臟也制造消化系統(tǒng)中之膽汁。 隨著年齡增大，肝臟疾病的發(fā)病率在不斷上升。隨著年齡增大，肝臟疾病的發(fā)病率在不斷上升。被證明跟年齡相關(guān)的有：

15、被證明跟年齡相關(guān)的有：肝臟容量的下降肝臟容量的下降肝臟血流的下降肝臟血流的下降藥物的藥物的Phase I 代謝能力有中等程度的下降代謝能力有中等程度的下降多種蛋白質(zhì)、酶體的表達(dá)改變多種蛋白質(zhì)、酶體的表達(dá)改變 在我國，大約有在我國，大約有1.2億人乙型肝炎病毒攜帶者，其億人乙型肝炎病毒攜帶者，其中乙肝患者有中乙肝患者有3000萬。隨著時(shí)間的推移，這些患萬。隨著時(shí)間的推移，這些患者的肝功能可能受到明顯的影響。者的肝功能可能受到明顯的影響。2Douglas L. Schmucker et al. Age-related changes in liver structure and function:

16、 Implications for disease. Experimental Gerontology 40 (2005) 650659中國乙肝患者認(rèn)知現(xiàn)狀研究報(bào)告，中國疾病控制預(yù)防中心，2005u腫瘤患者的肝臟往往有各種異常情況。在實(shí)體瘤患腫瘤患者的肝臟往往有各種異常情況。在實(shí)體瘤患者中，肝臟是一個(gè)轉(zhuǎn)移的常見部位，肝轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致者中，肝臟是一個(gè)轉(zhuǎn)移的常見部位，肝轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致肝功能異常，最終肝功能衰竭肝功能異常，最終肝功能衰竭1u抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒性較為?？鼓[瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒性較為常見?？赡芡ㄟ^以下三種途徑引起肝臟損害：見?？赡芡ㄟ^以下三種途徑引起肝臟損害： 直接

17、損傷肝細(xì)胞直接損傷肝細(xì)胞 加重肝臟基礎(chǔ)病加重肝臟基礎(chǔ)病 改變藥物代謝改變藥物代謝u例如：甲氨蝶呤，博萊霉素，卡鉑，環(huán)磷酰胺，異例如：甲氨蝶呤，博萊霉素，卡鉑，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱等。環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱等。1. John S. Macdonald MD et al. CANCER CHEMOTHERAPY AND THE LIVER. Gastrointestinal Oncology Service .August 2005 大多是特質(zhì)性的，與劑量無關(guān)，無法預(yù)期。大多是特質(zhì)性的，與劑量無關(guān)，無法預(yù)期。 臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀生化指標(biāo)異常至急性黃疸。臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀生化指標(biāo)異

18、常至急性黃疸。 病理學(xué)上可表現(xiàn)為慢性炎癥改變、內(nèi)皮損傷或血栓癥病理學(xué)上可表現(xiàn)為慢性炎癥改變、內(nèi)皮損傷或血栓癥如如靜脈閉塞性疾病（靜脈閉塞性疾?。╒OD）。 抗腫瘤藥物引起的肝損害的預(yù)后差別較大，有些藥物肝抗腫瘤藥物引起的肝損害的預(yù)后差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。 如果存在肝臟基礎(chǔ)病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營如果存在肝臟基礎(chǔ)病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良等，會(huì)增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。養(yǎng)不良等，會(huì)增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。 存在肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者，化療可能使肝病加重，同存在肝臟基礎(chǔ)病的

19、腫瘤患者，化療可能使肝病加重，同時(shí)也增加化療藥物肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。為了減輕化療的不良時(shí)也增加化療藥物肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。為了減輕化療的不良反應(yīng)，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時(shí)予以治療。反應(yīng)，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時(shí)予以治療。 對于嚴(yán)重肝病的患者，有些化療藥物要避免使用或減量對于嚴(yán)重肝病的患者，有些化療藥物要避免使用或減量應(yīng)用。應(yīng)用。 常見的肝臟基礎(chǔ)病是乙肝和丙肝感染。化療可以激活乙常見的肝臟基礎(chǔ)病是乙肝和丙肝感染?；熆梢约せ钜腋尾《緩?fù)制，因此建議乙肝患者預(yù)防性使用抗病毒藥物肝病毒復(fù)制，因此建議乙肝患者預(yù)防性使用抗病毒藥物，以降低病毒的激活；目前化療藥物能否激活丙肝病毒，以降低病毒的激活；目前化療藥物能否激活丙肝病毒

20、的復(fù)制尚不明確，丙肝患者接受大劑量化療或干細(xì)胞移的復(fù)制尚不明確，丙肝患者接受大劑量化療或干細(xì)胞移植時(shí)，植時(shí)，VOD發(fā)生率似乎有所增加。發(fā)生率似乎有所增加。 肝功能不全可影響某些化療藥物的代謝，使藥物濃度增肝功能不全可影響某些化療藥物的代謝，使藥物濃度增加或作用時(shí)間延長，從而增加藥物的毒性。加或作用時(shí)間延長，從而增加藥物的毒性。 對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當(dāng)減量，若對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當(dāng)減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應(yīng)，之后的化療可再提高劑量。肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應(yīng)，之后的化療可再提高劑量。環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺可減少肝臟谷胱甘肽的儲(chǔ)備，增加肝臟的氧化損傷

21、風(fēng)險(xiǎn)?？就】就?、鏈佐星蒽環(huán)類抗生素（如阿霉素）、米托蒽醌、絲裂霉絲裂霉素、達(dá)卡巴嗪素、達(dá)卡巴嗪主要在肝臟代謝，肝損害的表現(xiàn)復(fù)雜多樣。阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡培他濱、脫氧氟尿苷、吉西他濱、甲氨蝶呤脫氧氟尿苷、吉西他濱、甲氨蝶呤長春堿類、依托泊甙、紫杉類、鉑劑紫杉類、鉑劑索拉非尼索拉非尼、索拉非尼 肝臟是阿片藥物最主要的代謝器官。肝臟是阿片藥物最主要的代謝器官。 無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性的肝、腎功能不全，在使用無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性的肝、腎功能不全，在使用阿片藥物治療癌痛時(shí)都會(huì)變得異常復(fù)雜：阿片藥物治療癌痛時(shí)都會(huì)變得異常復(fù)雜：1，2 藥物清除率的大幅變化藥物清除率的大幅變化 藥物原型、活性代謝

22、產(chǎn)物的產(chǎn)生蓄積藥物原型、活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生蓄積 藥物本身或者活性代謝產(chǎn)物的直接毒性藥物本身或者活性代謝產(chǎn)物的直接毒性 了解肝腎功能不全的患者使用阿片藥物時(shí)，藥代動(dòng)力了解肝腎功能不全的患者使用阿片藥物時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)怎樣變化，才能夠在學(xué)會(huì)怎樣變化，才能夠在，。1.Stephanie Harman. Cancer pain manegement using opioids in renal or hepatic dysfunction. Palliative Care ,Oct 10,20082. Sarah J.Johnson, et al. Opioid Safety in Patinets

23、With Renal or Hepatic Dysfunction. Pain Treament Topic ,2007 Nov藥物PhaseI代謝PhaseII代謝無活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物嗎啡1，4None葡萄糖醛UGT2B7去甲嗎啡4%M3G55%，M6G10%羥考酮2，4CYP2D6nonenone羥嗎啡酮（必須通過葡萄糖醛UGT2B7代謝）CYP3A4去甲羥考酮芬太尼3，4CYP3A4None去甲芬太尼noneCoffman BL, King CD, Rios GR, Tephly TR. The glucuronidation of opioids, other xenobioti

24、cs, and androgens by human UGT2B7Y(268) and UGT2B7H(268). Drug Metab Dispos. 1998;26(1):73-77.2. OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tablets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007.3. Duragesic (fentanyl transdermal system) package insert. Titusville,NJ: Janssen Pharmaceuticals,

25、 Inc; 2008.4. Flockhart DA. Drug interactions: cytochrome P450 drug interaction table. Indiana University School of Medicine. Accessed March 5, 2009. 大多數(shù)的阿片藥物會(huì)經(jīng)歷肝臟廣泛的首過效應(yīng)大多數(shù)的阿片藥物會(huì)經(jīng)歷肝臟廣泛的首過效應(yīng)之后再進(jìn)入體循環(huán)。之后再進(jìn)入體循環(huán)。 首過效應(yīng)會(huì)大大的降低藥物的生物利用度，同首過效應(yīng)會(huì)大大的降低藥物的生物利用度，同時(shí)增加肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，尤其是肝功能不全的時(shí)增加肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，尤其是肝功能不全的患者?；颊?。1 常用阿

26、片藥物的生物利用度常用阿片藥物的生物利用度2：注射嗎啡：注射嗎啡：95-98%口服嗎啡（即釋、控緩釋）：約口服嗎啡（即釋、控緩釋）：約24%30%口服羥考酮：口服羥考酮：6087%芬太尼透皮貼劑：芬太尼透皮貼劑：92%1.Howard S.Smith et al. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc.July 2009;84(7)613-6242.各產(chǎn)品說明書 大部分的阿片類藥物都是主要通過腎臟大部分的阿片類藥物都是主要通過腎臟排泄，所以腎功能損傷的病人可能需要排泄，所以腎功能損傷的病人可能需要調(diào)整阿片藥物劑量。調(diào)整阿片藥物劑量。 但是，腎臟損傷對于不同的阿片藥

27、物的但是，腎臟損傷對于不同的阿片藥物的影響是不一樣的，需要分別對待。影響是不一樣的，需要分別對待。11.Howard S.Smith et al. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc.July 2009;84(7)613-624 嗎啡在肝臟被代謝為嗎啡在肝臟被代謝為M3G（55%），），M6G（10%），及），及其他產(chǎn)物，經(jīng)腎臟排泄。另外有大約其他產(chǎn)物，經(jīng)腎臟排泄。另外有大約10%藥物原型直接排藥物原型直接排除體外。除體外。1，3 M6G是一種活性代謝產(chǎn)物，可以緩慢的穿越是一種活性代謝產(chǎn)物，可以緩慢的穿越 血血腦脊液屏腦脊液屏障，即使在停止使用嗎啡之后仍然可能造

28、成潛在的中樞神障，即使在停止使用嗎啡之后仍然可能造成潛在的中樞神經(jīng)作用，例如嗜睡、惡心、嘔吐、頭暈、幻覺，嚴(yán)重的導(dǎo)經(jīng)作用，例如嗜睡、惡心、嘔吐、頭暈、幻覺，嚴(yán)重的導(dǎo)致呼吸抑制甚至昏迷。致呼吸抑制甚至昏迷。1，2，3 M3G容易引起臨床情緒興奮或者激動(dòng)，被認(rèn)為有很強(qiáng)烈的容易引起臨床情緒興奮或者激動(dòng)，被認(rèn)為有很強(qiáng)烈的嗎啡和嗎啡和M6G的鎮(zhèn)痛作用。的鎮(zhèn)痛作用。1，21.Sarah J.Johnson et al. Opioid Safety in Patients With Renal or Hepatic Dysfunction。 Pain Treatment Topics，2007-62.牛津臨

29、床姑息治療手冊P232 ,Max S。Watson et al. 人民軍醫(yī)出版社，20063. Howard S.Smith et al. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc.July 2009;84(7)613-6244.DHonneur et al. Compared plasm and CNF concentrations of morphine glucuronides in patients with normal renal function and renal failure.19945. Hasselstr J, et al。The metabo

30、lism and bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis. Br J Clin Pharmacol. 1990;29(3):289-297. 肝硬化患者使用嗎啡后半衰期和血藥濃度顯著地增加，肝硬化患者使用嗎啡后半衰期和血藥濃度顯著地增加，生物利用度達(dá)到生物利用度達(dá)到100%左右，而健康人群大約是左右，而健康人群大約是30%1 腎功能不全的患者，對嗎啡本身的清除影響不大，但腎功能不全的患者，對嗎啡本身的清除影響不大，但是代謝產(chǎn)物是代謝產(chǎn)物M3G和和M6G的清除率顯著地下降，可能會(huì)的清除率顯著地下降，可

31、能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。2 在口服嗎啡在口服嗎啡24小時(shí)內(nèi)，中樞小時(shí)內(nèi)，中樞M6G濃度可能是腎功能正常人的濃度可能是腎功能正常人的15倍。倍。3 老年人慎用老年人慎用4 禁忌癥：嚴(yán)重肝功能不全禁忌癥：嚴(yán)重肝功能不全41. Hasselstr J, et al。The metabolism and bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis. Br J Clin Pharmacol. 1990;29(3):289-297.2. Howard S.Smith et al. Opioid

32、Metabolism. Mayo Clin Proc.July 2009;84(7)613-6243.DHonneur et al. Compared plasm and CNF concentrations of morphine glucuronides in patients with normal renal function and renal failure.19944.藥品說明書 羥考酮在肝臟代謝為羥考酮及共軛羥考酮的聯(lián)合體、去甲羥考酮在肝臟代謝為羥考酮及共軛羥考酮的聯(lián)合體、去甲羥考酮、羥基嗎啡和共軛羥基嗎啡等多種代謝產(chǎn)物。羥考酮、羥基嗎啡和共軛羥基嗎啡等多種代謝產(chǎn)物。1 在腎損

33、傷的病人中，羥考酮和它主要的代謝產(chǎn)物去甲羥考在腎損傷的病人中，羥考酮和它主要的代謝產(chǎn)物去甲羥考酮的濃度會(huì)分別增加酮的濃度會(huì)分別增加50%和和20%。羥考酮、去甲羥考酮和。羥考酮、去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮的羥氫嗎啡酮的AUC分別增高約分別增高約60%、60%和和40%。 1 腎功能障礙患者的清除半衰期會(huì)延長，腎功能障礙患者的清除半衰期會(huì)延長，1，2 腎功能損傷對羥考酮的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于嗎啡。腎功能損傷對羥考酮的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于嗎啡。1 有報(bào)道腎衰患者使用通常的劑量會(huì)發(fā)生中樞毒性和鎮(zhèn)靜有報(bào)道腎衰患者使用通常的劑量會(huì)發(fā)生中樞毒性和鎮(zhèn)靜21.產(chǎn)品說明書2.Fitzgerald J. Narcotic analg

34、esics in renal failure. Connecticut Med. 1991;55:701-704. 在中重度肝疾病患者，羥考酮和主要它的代謝產(chǎn)物去在中重度肝疾病患者，羥考酮和主要它的代謝產(chǎn)物去甲羥考酮的峰值血藥濃度會(huì)增加甲羥考酮的峰值血藥濃度會(huì)增加50%和和20%，濃度，濃度時(shí)時(shí)間曲線下面積（間曲線下面積（AUC）增加）增加95%和和65%。1 羥考酮部分通過羥考酮部分通過CYP2D6酶代謝為酶代謝為羥嗎啡酮，羥嗎啡酮，可能會(huì)可能會(huì)導(dǎo)致羥考酮和去甲羥考酮蓄積并產(chǎn)生相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致羥考酮和去甲羥考酮蓄積并產(chǎn)生相關(guān)的不良反應(yīng)2 老年患者：慎用老年患者：慎用3 禁忌癥：中重度肝功能

35、障礙、重度腎功能障礙禁忌癥：中重度肝功能障礙、重度腎功能障礙31. OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tablets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007.2. 41. Foster A, Mobley E, Wang Z. Complicated pain management in a CYP450 2D6 poor metabolizer. Pain Pract. 2007 Dec;7(4):352-356. Epub3.產(chǎn)品說明書 芬太尼在肝臟被代謝為沒有活性的去甲

36、芬太尼芬太尼在肝臟被代謝為沒有活性的去甲芬太尼(99%)，清除率極強(qiáng)大，肝功能損傷對芬太尼沒有明顯的影響清除率極強(qiáng)大，肝功能損傷對芬太尼沒有明顯的影響 1 芬太尼與其他阿片類藥物相比芬太尼與其他阿片類藥物相比,受到腎損害的影響可能較受到腎損害的影響可能較少。芬太尼的代謝和清除幾乎完全在肝臟完成，因此，少。芬太尼的代謝和清除幾乎完全在肝臟完成，因此，大家認(rèn)為，在腎功能受損的病人中，芬太尼的藥代動(dòng)力大家認(rèn)為，在腎功能受損的病人中，芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)只會(huì)略微受到改變。學(xué)只會(huì)略微受到改變。1，3 老年患者：使用芬太尼透皮貼劑，血藥濃度有升高趨勢，老年患者：使用芬太尼透皮貼劑，血藥濃度有升高趨勢，但藥代

37、動(dòng)力學(xué)和但藥代動(dòng)力學(xué)和AUC同年輕患者沒有顯著差異。同年輕患者沒有顯著差異。4 無肝腎功能障礙禁忌癥無肝腎功能障礙禁忌癥4Haberer、 JP et al. Fentanyl pharmacokinetics in anaesthetized patients with cirrhosis. Br J Anaesth. 1982;54(12):1267-1270Haberer JP, Schoeffler P, Couderc E, Duvaldestin P. Fentanyl pharmacokinetics in anaesthetized patients with cirrhosi

38、s. Br J Anaesth. 1982;54(12):1267-1270.Dean M。 opioids in Renal Failure and dialysis patients. J Pain Symptoms Manage.2004;28:497-504產(chǎn)品說明書藥物藥物年齡年齡性別性別肝功能不全肝功能不全腎功能不全腎功能不全嗎啡老年人清除率降低1無慎用，密切監(jiān)視，用藥間隔增加到平常的兩倍2建議減少劑量1慎用，調(diào)整劑量1，2羥考酮老年人血藥濃度增高1女性血藥濃度較男性高25%1慎用，密切監(jiān)視以防過量。起始劑量為常量的1/2到1/3 2建議減少劑量1密切監(jiān)視下使用，需要時(shí)調(diào)整劑量2建議減少劑量1芬太尼老年人可能清除率降低1無似乎安全，通常不需要調(diào)整劑量2可能不需要調(diào)整劑量1似乎安全，減小劑量2可能不需要調(diào)整劑量1Howord S. Smith ft al. Opioid Metabolism. July 2009；84（7）613-624Sarah J.Johnson, et al. Opioid Safety in Patinets With Renal or Hepatic Dysfunction. Pain Treament Topic ,2007 Nov藥物藥物建議用法建議用法備注備注劑量建議劑量建議*嗎啡慎用，注意觀察，注意