抗癲癇藥物安全性

1、抗癲癎藥物的安全性 癲癎是一種遷延日久慢性疾病，需要長期不間癲癎是一種遷延日久慢性疾病，需要長期不間斷地用斷地用AEDsAEDs治療治療 AEDsAEDs的抗癎作用通常是通過干預(yù)某些病理性機(jī)的抗癎作用通常是通過干預(yù)某些病理性機(jī)制而實(shí)現(xiàn)的。與此同時(shí)，正常生理功能亦受到制而實(shí)現(xiàn)的。與此同時(shí)，正常生理功能亦受到不同程度的影響。因此，所有不同程度的影響。因此，所有AEDsAEDs均具有安全均具有安全性的問題。性的問題。 MathesonMatheson（19851985）：）：AEDsAEDs的選擇在很多情況的選擇在很多情況下應(yīng)依據(jù)其不良反應(yīng)來決定下應(yīng)依據(jù)其不良反應(yīng)來決定安全性保留率保留率 藥 物 不

2、 良 反 應(yīng)藥 物 不 良 反 應(yīng) ( A d v e r s e D r u g ( A d v e r s e D r u g Reactions ,ADRs)Reactions ,ADRs)是指在常規(guī)用量治療的情是指在常規(guī)用量治療的情況下，由于藥物或藥物相互作用而發(fā)生意外的、況下，由于藥物或藥物相互作用而發(fā)生意外的、與防治目的無關(guān)的不利或有害反應(yīng)。包括藥物與防治目的無關(guān)的不利或有害反應(yīng)。包括藥物的副作用，毒性作用；患者的過敏反應(yīng)、繼發(fā)的副作用，毒性作用；患者的過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)及特異性遺傳素質(zhì)等。反應(yīng)及特異性遺傳素質(zhì)等。一、非正規(guī)評定：憑醫(yī)生個(gè)人經(jīng)驗(yàn)判斷一、非正規(guī)評定：憑醫(yī)生個(gè)人經(jīng)驗(yàn)判斷

3、二、正規(guī)評定：二、正規(guī)評定： 評價(jià)依據(jù)下面五方面內(nèi)容：評價(jià)依據(jù)下面五方面內(nèi)容：1.1.用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系 2.2.反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類別反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類別. .3.3.停藥或減量后，反應(yīng)消失或減輕停藥或減量后，反應(yīng)消失或減輕4.4.再次使用可疑藥品后再次出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)再次使用可疑藥品后再次出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)5.5.該不良反應(yīng)不能用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響該不良反應(yīng)不能用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋來解釋 關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：1 1肯定有關(guān)：符合上述肯定有關(guān)：符合上

4、述1 15 5條。條。2 2很可能有關(guān)：符合上述很可能有關(guān)：符合上述1 14 4條。條。3 3可能有關(guān)：符合上述可能有關(guān)：符合上述1 13 3條。條。4 4可能無關(guān)：不符合上述任何一條?？赡軣o關(guān)：不符合上述任何一條。5 5待評價(jià)：符合上述待評價(jià)：符合上述1 1和和3 3，但既往沒有任何文獻(xiàn)或資料依據(jù)。，但既往沒有任何文獻(xiàn)或資料依據(jù)。6 6無法評價(jià)：報(bào)表項(xiàng)目不全，無法做出判斷。無法評價(jià)：報(bào)表項(xiàng)目不全，無法做出判斷。 一、藥物因素：一、藥物因素： 1 1、受體作用特點(diǎn)：多受體作用；、受體作用特點(diǎn)：多受體作用； 2 2、劑量、劑量效果曲線陡；治療窗窄；效果曲線陡；治療窗窄； 3 3、藥物相互作用明顯

5、、藥物相互作用明顯 4 4、藥物在體內(nèi)影響重要機(jī)能，影響重要生命過程、藥物在體內(nèi)影響重要機(jī)能，影響重要生命過程二、患者因素：二、患者因素： 1 1、年齡：內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制薄弱；多種藥物相互作用大，功能代、年齡：內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制薄弱；多種藥物相互作用大，功能代償能力差等償能力差等 2 2、性別：不同性別，不良反應(yīng)存在差異、性別：不同性別，不良反應(yīng)存在差異 3 3、遺傳背景：、遺傳背景： HLA-BHLA-B* *15021502基基因（與卡馬西平皮疹相關(guān)）（與卡馬西平皮疹相關(guān)）三、醫(yī)生因素：用藥經(jīng)驗(yàn)不足，高劑量起始，快速加量，合并用藥三、醫(yī)生因素：用藥經(jīng)驗(yàn)不足，高劑量起始，快速加量，合并用藥等等 四

6、、藥物作用機(jī)制四、藥物作用機(jī)制不良反應(yīng)的危害 所有AEDs都可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，其嚴(yán)重程度因不同個(gè)體而異。新型抗癲癇藥物的不良反應(yīng)較傳統(tǒng)抗癲癇藥物較少 AEDs的不良反應(yīng)是導(dǎo)致治療失敗的另一個(gè)主要原因。 大部分不良反應(yīng)是輕微的,有些會影響患者生活質(zhì)量也有少數(shù)甚至?xí)＜吧?對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭暈、共濟(jì)障礙、認(rèn)知、記憶損害、行為障礙等 對全身多系統(tǒng)的影響 血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、電解質(zhì)、代謝、體重改變、生育問題、骨骼健康等 特異體質(zhì)反應(yīng) 主要有皮膚損害、嚴(yán)重的肝毒性、血液系統(tǒng)損害 AEDSPBPHTCBZVPABZDESMVGBTGBTPMFBMLTGGABA+-+-+ +EAA-+-

7、+-Na+-+-+Ca2+-+-+-+-+傳統(tǒng)抗癲癇藥物的不良反應(yīng)新型抗癲癇藥物的不良反應(yīng)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜AEDsAEDs常見常見CNSCNS不良反應(yīng)不良反應(yīng) 鎮(zhèn)靜是AEDs常見不良反應(yīng)。傳統(tǒng)藥物如丙戊酸和卡馬西平可能引起輕度鎮(zhèn)靜。 在新型抗癲癇藥物中，托吡酯和左乙拉西坦的鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)發(fā)生率較高，也是其停藥的主要原因之一。Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.Swann AC. J Clin Psychiatry 2001;62(suppl 14):16-21.Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.n一項(xiàng)回顧性研究，4

8、79例接受抗癲癎新藥治療2年或2年內(nèi)停藥的癲癎患者（80%為部分性發(fā)作）入組研究。n結(jié)果顯示，鎮(zhèn)靜是引起停藥的常見原因，其中托吡酯組因鎮(zhèn)靜停藥率最高，為15%，左乙拉西坦組12%，唑尼沙胺組9%，而拉莫三嗪組最低（3%)A.P.ALDENKAMP EPILEPSIA 42(SUPPL.1)46-48,2001e，癲癎患者；nv，志愿者。nAldenkamp回顧分析了多項(xiàng)傳統(tǒng)AEDs關(guān)于認(rèn)知不良反應(yīng)的研究。n結(jié)果顯示，PB、PHT、CBZ、VPA等傳統(tǒng)AEDs均有認(rèn)知副作用，其中PB最為嚴(yán)重，PHT可能較CBZ、VPA嚴(yán)重；VPA會導(dǎo)致輕度精神運(yùn)動(dòng)性遲緩。托吡酯對認(rèn)知功能影響已引起重視對認(rèn)知影響

9、與給藥劑量、加量期過快有關(guān)試驗(yàn)顯示主要對如下認(rèn)知方面產(chǎn)生負(fù)面影響： 語言流暢性（Verbal Fluency） 持久的注意力（Sustained Concentration） 視覺運(yùn)動(dòng)處理速度（Visual Motor Processing Speed） S.Lee et al. epilepsia, vol.44,No. 3, 2003藥物作者入選患者研究方法結(jié)果單藥治療新診斷癲癎患者LTGVSCBZBrodie MJ 等新診斷的癲癎患者（N=168）患者分別接受LTG和卡馬西平（CBZ）單藥治療。48周后分別進(jìn)行認(rèn)知行為功能測定lLTG組在語義處理、語言學(xué)習(xí)和注意力方面，明顯優(yōu)于CBZ組添

10、加治療癲癎患者LTGSmith等部分性發(fā)作，入組前3月每周發(fā)作1次，原用藥2種或單用VPA6周清洗期+18周治療期l患者認(rèn)知功能明顯改善Aldenkamp等基線藥物：CBZ加用LTG200mgl任何認(rèn)知功能的測試均無明顯減退TPMMeador 等N=155l緩慢加量:50mg起始,每周加50mg,加量期8周l快速加量:100m起始,每周增加100mg和200mgl比較TPM緩慢加量與快速加量的認(rèn)知影響。加量較慢的患者有1/3以上出現(xiàn)TPM相關(guān)的認(rèn)知損害。 Aldenkamp等原用CBZ的患者加用TPM和VPA(N=59)TPM25mg起始,每周加25mg,平均目標(biāo)劑量250mgl緩慢加量、目標(biāo)

11、劑量相對較低和較長的治療期（達(dá)到終末劑量后8周）以使患者逐步適應(yīng)TPM治療。l盡管如此，在加量期和研究結(jié)束時(shí)仍出現(xiàn)了語言記憶功能的認(rèn)知損害Burton等服用TPM3月以上（N=10）每周進(jìn)行注意力測定l4例表現(xiàn)出TPM劑量與每周檢測的注意力得分下降明顯相關(guān)，劑量越高，注意力集中越差 行為障礙是抗癲癎藥物常見不良反應(yīng)，并嚴(yán)行為障礙是抗癲癎藥物常見不良反應(yīng)，并嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。重影響患者生活質(zhì)量。 行為障礙包括易激惹、敵意、焦慮、抑郁等。行為障礙包括易激惹、敵意、焦慮、抑郁等。 引起行為障礙的危險(xiǎn)因素主要包括引起行為障礙的危險(xiǎn)因素主要包括 較快的劑量遞增速度較快的劑量遞增速度 既往精神病史既往

12、精神病史White JR, et al. Neurology 2003;61:1218-1221.Weintraub D, et al. Epilepsy & Behavior 2007;10:105110.Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.n一項(xiàng)回顧性研究，479例接受抗癲癎新藥治療2年或2年內(nèi)停藥的癲癎患者（80%為部分性）入組研究。n結(jié)果顯示，左乙拉西坦組因行為障礙所致停藥率最高（19%），顯著高于其他藥物。n拉莫三嗪較少因行為障礙停藥（3%）。小結(jié) 幾乎

13、所有幾乎所有AEDsAEDs都可以出現(xiàn)頭痛、頭暈等輕微都可以出現(xiàn)頭痛、頭暈等輕微的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 需要引起注意的是導(dǎo)致停藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)需要引起注意的是導(dǎo)致停藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)不良反應(yīng) LEVLEV較易因行為障礙停藥，需注意既往精神病史較易因行為障礙停藥，需注意既往精神病史與藥物劑量增加速度與藥物劑量增加速度 TPMTPM、LEVLEV、ZNSZNS較易因鎮(zhèn)靜引起停藥較易因鎮(zhèn)靜引起停藥 傳統(tǒng)傳統(tǒng)AEDsAEDs和新型和新型TPMTPM較易引起認(rèn)知水平下降，尤較易引起認(rèn)知水平下降，尤其是其是TPMTPM其認(rèn)知下降是主要的停藥原因其認(rèn)知下降是主要的停藥原因 代謝與

14、內(nèi)分泌nAEDsAEDs對電解質(zhì)的影響對電解質(zhì)的影響 CBZ/OXC CBZ/OXC 、VPAVPA 低鈉血癥低鈉血癥nAEDsAEDs對體重的影響對體重的影響 VPA VPA 體重增加體重增加 TPM TPM 體重下降體重下降nAEDsAEDs對胰島素，雄激素水平的影響對胰島素，雄激素水平的影響 VPA VPA 影響胰島素和雄激素水平影響胰島素和雄激素水平 進(jìn)一步可以發(fā)展成進(jìn)一步可以發(fā)展成PCOSPCOS 低鈉血癥與AEDs 低鈉血癥（血清鈉低鈉血癥（血清鈉134mmol/L134mmol/L）是臨床最常見的電解質(zhì)紊亂。）是臨床最常見的電解質(zhì)紊亂。 部分部分AEDsAEDs較易引起低鈉血癥，

15、大多癥狀輕微。臨床治療時(shí)需注較易引起低鈉血癥，大多癥狀輕微。臨床治療時(shí)需注意監(jiān)測血清鈉電解質(zhì)水平。意監(jiān)測血清鈉電解質(zhì)水平。 傳統(tǒng)傳統(tǒng)AEDsAEDs：CBZCBZ、VPAVPA 新型新型AEDsAEDs：OXCOXCLiamis G，et al. Am J Kidney Dis 2008;52:144-153.Tebb Z, et al. Southern Medical Journal 2006;99(4):375-379.AEDs引發(fā)低鈉血癥的發(fā)病機(jī)制 CBZCBZ所致低鈉血癥基于不同人群的發(fā)病率在所致低鈉血癥基于不同人群的發(fā)病率在4.8%-4.8%-41.5%41.5%。其發(fā)病機(jī)理包括：

16、。其發(fā)病機(jī)理包括： 促進(jìn)神經(jīng)垂體分泌促進(jìn)神經(jīng)垂體分泌ADHADH（中樞性）（中樞性） 增加腎臟對血清增加腎臟對血清ADHADH的敏感性，增強(qiáng)的敏感性，增強(qiáng)ADHADH的作用的作用 改變滲透壓，降低改變滲透壓，降低ADHADH分泌閾值。分泌閾值。 OXCOXC是是CBZCBZ的酮衍生物，其低鈉血癥發(fā)生率高于的酮衍生物，其低鈉血癥發(fā)生率高于CBZCBZ。 VPAVPA可能通過引起抗利尿激素異常分泌綜合征（可能通過引起抗利尿激素異常分泌綜合征（SIADHSIADH）導(dǎo)致低鈉血癥。導(dǎo)致低鈉血癥。Liamis G，et al. Am J Kidney Dis 2008;52:144-153.傳統(tǒng)AEDs

17、中，CBZ最易引發(fā)低鈉血癥n一項(xiàng)臨床研究，一項(xiàng)臨床研究，674例接受例接受傳統(tǒng)傳統(tǒng)AEDs治療癲癎患者，其治療癲癎患者，其中中113例接受例接受CBZ單藥治療，單藥治療，460例接受例接受CBZ聯(lián)合其它聯(lián)合其它AEDs治療，治療，101例接受其它例接受其它AEDs治療。治療。n結(jié)果顯示，結(jié)果顯示，CBZ單藥組低單藥組低鈉血癥發(fā)生率為鈉血癥發(fā)生率為1.8%（2例），例），CBZ聯(lián)合用藥組聯(lián)合用藥組5.7%（26例），而其它例），而其它AEDs組無組無1例低鈉血癥發(fā)生。例低鈉血癥發(fā)生。n所有低鈉血癥患者均為輕所有低鈉血癥患者均為輕度，無明顯癥狀和體征。度，無明顯癥狀和體征。* 低鈉血癥標(biāo)準(zhǔn)：低鈉血

18、癥標(biāo)準(zhǔn)：135mmol/LKalff R, et al. Epikpsicr I984;25( 3 ):390- 397. 年齡較大患者更易發(fā)生低鈉血癥（研究同前頁）n研究結(jié)果顯示，年齡較研究結(jié)果顯示，年齡較大患者發(fā)生低鈉血癥可大患者發(fā)生低鈉血癥可能較大，在能較大，在2525歲以下患?xì)q以下患者中無一例低鈉血癥發(fā)者中無一例低鈉血癥發(fā)生。生。新型AEDs中，OXC較易發(fā)生低鈉血癥Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.n一項(xiàng)回顧性研究，一項(xiàng)回顧性研究，479例接受新型例接受新型AEDs治療治療2年或年或2年內(nèi)停藥的癲年內(nèi)停藥的癲癎患者（癎患者（80%為部分性

19、為部分性發(fā)作）入組研究。發(fā)作）入組研究。n結(jié)果顯示，結(jié)果顯示，OXC因低因低鈉血癥所致停藥率為鈉血癥所致停藥率為3%（3/97），而），而LTG與與其它藥物均無其它藥物均無1例低鈉例低鈉血癥發(fā)生（血癥發(fā)生（0%) Pylvanen.V et al. Epilepsia 43(5):514517, 2002VPA對女性體重指數(shù)、腰臀比、胰島素影響一項(xiàng)臨床研究，81例（男性46例，女性35例）接受VPA單藥治療的癲癎患者，51例（男性24例，女性27例）健康志愿者作為對照組。研究檢測并評估BMI、WHR(腰臀比)、血清胰島素、瘦素等指標(biāo)。結(jié)果顯示，血清胰島素在女性VPA治療組顯著高于女性對照組，在

20、肥胖人群顯著高于非肥胖人群。男性人群結(jié)果亦相似。研究表明，抗癲癎藥物VPA會導(dǎo)致高胰島素血癥，引起胰島素抵抗，這可能是VPA致體重增加的原因之一。VPA更易引起多囊卵巢綜合癥（PCOS）n一項(xiàng)研究，65例成年女性癲癎患者，其中22例接受VPA單藥治療，43例接受CBZ單藥治療，對照組為43例健康成年女性。n結(jié)果顯示，VPA組PCOS/雌激素過多癥發(fā)生率為64%（14/22），高于對照組（19%，p0.001）和CBZ組（18%）。nVPA組肥胖患者達(dá)59%，高于對照組12%，p0.001）和CBZ組（28%）。接受VPA治療的肥胖女性患者PCOS/雌激素過多癥發(fā)生率顯著高于對照組（p 0.05

21、, x2 test）。Jouko I，et al. Annals of Neurology,2006.百百分分比比%A. 肥胖患者B. 非肥胖患者n PCOS/雄激素過多癥*P0.001，vs. 對照組。肥胖標(biāo)準(zhǔn)：女性BMI25kg/m2*小結(jié)nCBZCBZ與與OXCOXC較易引發(fā)低鈉血癥，臨床需注意較易引發(fā)低鈉血癥，臨床需注意監(jiān)測血清鈉等電解質(zhì)水平，特別是老年患監(jiān)測血清鈉等電解質(zhì)水平，特別是老年患者者n女性癲癎患者和肥胖的癲癎患者治療時(shí)需女性癲癎患者和肥胖的癲癎患者治療時(shí)需要考慮要考慮AEDsAEDs對體重和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響對體重和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響nVPAVPA明顯增加患者體重，影響胰島素水

22、平和明顯增加患者體重，影響胰島素水平和雄激素水平，進(jìn)一步可以引起雄激素水平，進(jìn)一步可以引起PCOPCO和和PCOSPCOS，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用于女性患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用于女性患者肝腎功能影響-傳統(tǒng)抗癲癎藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征生物生物利用度（利用度（）一級一級動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)蛋白蛋白結(jié)合率結(jié)合率（）（）半衰期（半衰期（h h）血漿達(dá)峰血漿達(dá)峰濃度時(shí)間濃度時(shí)間（h h）活性活性代謝代謝產(chǎn)物產(chǎn)物對肝酶的對肝酶的作用作用卡馬西平卡馬西平75758585是是6565858525-34 (25-34 (初用藥初用藥) )8 820(20(幾周后幾周后) )4 48 8有有誘導(dǎo)誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)氯硝西泮氯硝西泮8080是是85

23、85202060601 14 4有有苯巴比妥苯巴比妥80809090是是45455050404090901 16 6無無誘導(dǎo)誘導(dǎo)苯妥英鈉苯妥英鈉9595否否909012-2212-223-93-9無無誘導(dǎo)誘導(dǎo)撲米酮撲米酮8010080100是是20-3020-3010-1210-122-42-4有有間接誘導(dǎo)間接誘導(dǎo)丙戊酸鈉丙戊酸鈉70-10070-100否否90-9590-958-158-151-41-4有有抑制抑制肝腎功能影響-新型抗癲癎藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征生物生物利用度（利用度（）一級一級動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)蛋白蛋白結(jié)合率結(jié)合率（）（）半衰期半衰期（h h）血漿達(dá)峰血漿達(dá)峰濃度時(shí)間濃度時(shí)間（h h）

24、活性代活性代謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物對肝酶對肝酶的作用的作用非氨脂非氨脂8080是是303014-2514-251-41-4有有抑制抑制加巴噴丁加巴噴丁6060否否0 05-75-72-32-3無無無無拉莫三嗪拉莫三嗪9898是是555515-3015-302-32-3無無無無左乙拉西坦左乙拉西坦100100是是10%10%6-86-80.6-1.30.6-1.3無無無無奧卡西平奧卡西平9595是是40408-258-254.5-84.5-8有有弱誘導(dǎo)弱誘導(dǎo)替加賓替加賓9090是是96964-134-130.5-1.50.5-1.5無無無無托吡脂托吡脂8080是是131320-3020-302-42-4無

25、無抑制抑制氨己烯酸氨己烯酸6060是是0 05-85-81-31-3無無無無唑尼沙胺唑尼沙胺5050否否505050-7050-702-62-6無無無無AEDs對皮膚和毛發(fā)的影響 脫發(fā)與多毛脫發(fā)與多毛 CBZCBZ，VPA-VPA-脫發(fā)脫發(fā) PHT,PB-PHT,PB-多毛多毛 無汗無汗TPM,TPM,佐尼沙胺佐尼沙胺 皮疹皮疹 大多數(shù)輕微的大多數(shù)輕微的 罕見重型藥疹罕見重型藥疹藥疹的定義 藥疹（藥疹（drug eruptiondrug eruption）亦稱藥物性皮炎（）亦稱藥物性皮炎（dermatitis medicamentosadermatitis medicamentosa），是藥物

26、通過各種途徑進(jìn)入人），是藥物通過各種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚、粘膜的炎癥反應(yīng)。嚴(yán)重者尚可累及機(jī)體其他系統(tǒng)。藥物進(jìn)入人體的途徑最常見的為口服，體后引起的皮膚、粘膜的炎癥反應(yīng)。嚴(yán)重者尚可累及機(jī)體其他系統(tǒng)。藥物進(jìn)入人體的途徑最常見的為口服，其次為注射，其他有灌注，皮膚粘膜外用藥等。其次為注射，其他有灌注，皮膚粘膜外用藥等。 藥疹發(fā)生的影響因素 個(gè)體因素個(gè)體因素 （1 1）不同個(gè)體對藥物反應(yīng)的敏感性不同包括：遺傳因素、）不同個(gè)體對藥物反應(yīng)的敏感性不同包括：遺傳因素、過敏體質(zhì)某些酶的缺陷、機(jī)體病理或生理狀態(tài)的影響等。過敏體質(zhì)某些酶的缺陷、機(jī)體病理或生理狀態(tài)的影響等。（2 2）同一個(gè)個(gè)體在不同時(shí)期，對藥物

27、的敏感性也不相同。）同一個(gè)個(gè)體在不同時(shí)期，對藥物的敏感性也不相同。 藥物因素藥物因素 任何一種藥物在一定條件下，都有引起藥疹的可能。任何一種藥物在一定條件下，都有引起藥疹的可能。臨床上常見的可引起藥疹的臨床上常見的可引起藥疹的AEDsAEDs有：有：CBZ,PB,PHT,OXZ,LTGCBZ,PB,PHT,OXZ,LTG 不同抗癲癎藥物的皮疹發(fā)生率SANAD是英國一項(xiàng)多是英國一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)對照研中心、開放、隨機(jī)對照研究。究。1721例部分性癲癎患例部分性癲癎患者，分別給予卡馬西平、者，分別給予卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、或托吡酯治療。巴噴丁、或托吡酯治

28、療。結(jié)果顯示，拉莫三嗪組結(jié)果顯示，拉莫三嗪組皮疹發(fā)生率為皮疹發(fā)生率為3%，低于，低于卡馬西平組（卡馬西平組（7%）與奧）與奧卡西平組（卡西平組（6%）。）。Marson AG, et al. The Lancet, 2007; 369 (9566): 1000-1015.拉莫三嗪相關(guān)皮疹皮疹是拉莫三嗪停藥的最常見原因之一，也是最需要關(guān)皮疹是拉莫三嗪停藥的最常見原因之一，也是最需要關(guān)注的注的不良事件不良事件拉莫三嗪引發(fā)的皮疹沒有獨(dú)特的形態(tài)，皮疹通常表現(xiàn)拉莫三嗪引發(fā)的皮疹沒有獨(dú)特的形態(tài)，皮疹通常表現(xiàn)為斑丘疹為斑丘疹皮疹通常在開始拉莫三嗪治療皮疹通常在開始拉莫三嗪治療8 8周內(nèi)發(fā)生，停藥后緩解。周內(nèi)

29、發(fā)生，停藥后緩解。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴(yán)重的、大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴(yán)重的、潛在威脅生命的皮疹，包括潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-JonhsonStevens-Jonhson綜合癥綜合癥（SJSSJS）和中毒性表皮壞死松解癥（）和中毒性表皮壞死松解癥（TENTEN）的報(bào)道。盡）的報(bào)道。盡管停藥后大部分病人可以恢復(fù)，但一些患者經(jīng)歷了不可管停藥后大部分病人可以恢復(fù)，但一些患者經(jīng)歷了不可逆性瘢痕逆性瘢痕拉莫三嗪相關(guān)皮疹機(jī)制目前尚不明確拉莫三嗪相關(guān)皮疹機(jī)制目前尚不明確利必通產(chǎn)品說明書 絕大多數(shù)拉莫三嗪相關(guān)皮疹發(fā)生在開始用藥后絕大多數(shù)拉莫三嗪相關(guān)皮疹發(fā)

30、生在開始用藥后2-82-8周周 德國不良反應(yīng)注冊機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，在新服用抗癲癎藥物患德國不良反應(yīng)注冊機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，在新服用抗癲癎藥物患者中，者中，90%90%以上以上SJSSJS和和TENTEN病例發(fā)生在初始用藥后病例發(fā)生在初始用藥后6363天內(nèi)天內(nèi) 個(gè)別皮疹病例報(bào)道發(fā)生在延長時(shí)期（如個(gè)別皮疹病例報(bào)道發(fā)生在延長時(shí)期（如6 6個(gè)月）個(gè)月） 治療時(shí)間長短不能預(yù)測初次皮疹發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)治療時(shí)間長短不能預(yù)測初次皮疹發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間利必通產(chǎn)品說明書Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.Note: 德國1997年批準(zhǔn)兒童適應(yīng)癥.

31、Massengill HS, et al. Presented at American Society of Health Systems Pharmacists. New Orleans, LA, December 2003. 隨著臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的積累，拉莫三嗪嚴(yán)重皮疹發(fā)生率低至2-4/10,000拉莫三嗪相關(guān)皮疹的危險(xiǎn)因素 年齡年齡1616歲歲 女性女性 可能的危險(xiǎn)因素可能的危險(xiǎn)因素 拉莫三嗪與丙戊酸聯(lián)用拉莫三嗪與丙戊酸聯(lián)用 拉莫三嗪初始劑量超過推薦劑量拉莫三嗪初始劑量超過推薦劑量 拉莫三嗪遞增劑量超過推薦劑量拉莫三嗪遞增劑量超過推薦劑量 曾出現(xiàn)其他抗癲癎藥物過敏（約曾出現(xiàn)其他抗癲癎藥物過敏

32、（約3 3倍于無抗癲癎藥物過敏或皮疹史患者）倍于無抗癲癎藥物過敏或皮疹史患者）Factors influencing the incidence of lamotrigine-related skin rash. Ann Pharmacother 1999;33:1037-1042 一項(xiàng)英國多中心回顧分析，旨在評估按照廠方推薦減少拉莫三嗪起始劑量，對皮疹發(fā)生率的影響。 1050例癲癎患者分為2組并給予拉莫三嗪治療，1組給予較大起始劑量，另一組給予廠方推薦起始劑量（較?。TGLTG+VPAEIAED*LTG+EIAED*1994-1前常用起始劑量未頒布未頒布50mg/天天100mg/天天19

33、94-1后廠方推薦起始劑量25mg/天天12.5mg/天天50mg/天天*EIAED：肝酶誘導(dǎo)抗癲癎藥，如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、及撲米酮 等。Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率從1.5%降至0%起始劑量是皮疹發(fā)生的重要影響因素按照推薦起始劑量給藥能夠顯著降低嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.LTG起始劑量對皮疹影響研究（2/2）嚴(yán)重皮疹發(fā)生率LTG加量速度對皮疹影響研究拉莫三嗪單藥治療最初5周內(nèi)的平均劑量與因皮疹導(dǎo)致停藥的患者比例

34、按照說明書的推薦加量速度能夠降低因皮疹而導(dǎo)致停藥的患者比例按照目前推薦的單藥治療劑量，前五周平均劑量應(yīng)該為50mg/天因皮疹而導(dǎo)致停藥的患者（）平均劑量（mg/天）Drug safety 1998 Apr;18(4)皮疹的交叉過敏性一項(xiàng)回顧性分析，共入選988例接受拉莫三嗪治療的癲癎患者。結(jié)果顯示，有其他抗癲癎藥物皮疹史患者發(fā)生皮疹風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無其他抗癲癎藥物皮疹史患者（13.9% vs 4.6， P0.001）。Hirsch LJ et al. Epilepsia 2006;47(2):318-322. 皮疹的處理 提前與患者充分溝通皮疹發(fā)生的可能性，缺乏宣教可能導(dǎo)致皮疹發(fā)生后進(jìn)展為嚴(yán)重皮疹

35、 出現(xiàn)皮疹的所有患者都應(yīng)迅速被評估并立即停用拉莫三嗪，除非確診皮疹與此藥無關(guān) 當(dāng)患者服用拉莫三嗪時(shí)，一旦出現(xiàn)皮疹或其他過敏癥狀（如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大），應(yīng)立即告知醫(yī)師GSK 產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書良性皮疹的特征及處理方法良性皮疹的特征 在數(shù)天內(nèi)病情到達(dá)高峰，并在服藥后10-14天內(nèi)出現(xiàn) 出疹，相互不融合，無疼痛 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常規(guī)都在正常范圍內(nèi)在這種情況下，拉莫三嗪應(yīng)該減量，如果皮疹騷癢，可以使用抗組胺類和地塞米松監(jiān)測病人情況，病情進(jìn)展需立即停藥Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265)嚴(yán)重皮疹的特征

36、和處理方法可能為嚴(yán)重皮疹的特征 融合成片 騷癢、疼痛 發(fā)熱、不適、咽炎、淋巴結(jié)病或厭食 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常規(guī)出現(xiàn)異常值 眼睛、嘴唇、口腔或其他粘膜中任何一個(gè)部位受累 頸部或上軀干明顯受累這種情況下，拉莫三嗪需立即停用，并且密切監(jiān)測內(nèi)臟器官功能，建議住院治療，請皮膚科會診。拉莫三嗪不能再重新服用。Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265)對于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用本品的患者，不推薦重新使用本品進(jìn)行治療，除非預(yù)期的利益大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)GSK 產(chǎn)品說明書n關(guān)注關(guān)注AEDsAEDs的藥物不良反應(yīng)能保證患

37、者的長治久安和醫(yī)生的職業(yè)安全的藥物不良反應(yīng)能保證患者的長治久安和醫(yī)生的職業(yè)安全n如何預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生和正確管理不良反應(yīng)是關(guān)鍵如何預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生和正確管理不良反應(yīng)是關(guān)鍵n與其他的抗癲癎藥物相比，拉莫三嗪導(dǎo)致患者停藥的不良反應(yīng)相對與其他的抗癲癎藥物相比，拉莫三嗪導(dǎo)致患者停藥的不良反應(yīng)相對較少，長期安全性佳，保留率高較少，長期安全性佳，保留率高謝謝！ 藥 物 不 良 反 應(yīng)藥 物 不 良 反 應(yīng) ( A d v e r s e D r u g ( A d v e r s e D r u g Reactions ,ADRs)Reactions ,ADRs)是指在常規(guī)用量治療的情是指在常規(guī)用量治療的情況下，由于藥物或藥物相互作用而發(fā)生意外的、況下，由于藥物或藥物相互作用而發(fā)生意外的、與防治目的無關(guān)的不利或有害反應(yīng)。包括藥物與防治目的無關(guān)的不利或有害反應(yīng)。包括藥物的副作用，毒性作用；患者的過敏反應(yīng)、繼發(fā)的副作用，毒性作用；患者的過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)及特異性遺傳素質(zhì)等。反應(yīng)及特異性遺傳素質(zhì)等。托吡酯