多巴反應(yīng)性肌張力障

1、 多巴反應(yīng)性肌張力障礙15例臨床分析楊杰3,袁學(xué)謙,肖嵐,李蜀渝,李國良,嚴(yán)新翔(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,長沙410008關(guān)鍵詞肌張力障礙;多巴制劑;回顧性研究中圖分類號R746.9文獻(xiàn)標(biāo)識碼B 文章編號167227347(20040620725202多巴反應(yīng)性肌張力障礙(Dopa 2responsive dystonia ,DRD 是一種較為罕見的遺傳性運(yùn)動障礙性疾病1,小劑量多巴制劑療效顯著。目前國內(nèi)外尚無明確的臨床診斷方法,誤診率極高。因此加強(qiáng)對本病的認(rèn)識,早期診治,有助于減少由長期肌張力障礙導(dǎo)致的畸形?，F(xiàn)將我院自1990年起收治的15例DRD 患者的臨床資料分析報(bào)告如下。1資料與方法

2、1.1一般資料15例患者中男4例,女11例,男女之比為12.75,有陽性家族史者6例,來自3個不同家系。年齡347(平均24.6歲。發(fā)病年齡7個月30歲(平均11.5歲,16歲以前發(fā)病13例(86.7%。病程2.527(平均8.9年。僅1例為成年女性分娩后誘發(fā),其余患者均無明顯誘因。1.2臨床表現(xiàn)15例患者均為慢性起病,13例從下肢開始(86.7%,表現(xiàn)為行走時一側(cè)或雙側(cè)下肢沉重?zé)o力、僵硬、足尖點(diǎn)地、足內(nèi)翻、行走不穩(wěn)、易跌倒。左側(cè)起病7例(46.7%,右側(cè)起病4例(26.7%,四肢同時起病出現(xiàn)癥狀者4例(26.7%,其中有2例表現(xiàn)為四肢不自主震顫或抖動。除下肢肌張力障礙外,同時伴有一側(cè)或雙側(cè)上

3、肢僵硬不靈活、活動笨拙者9例(60.0%;出現(xiàn)震顫、肌強(qiáng)直(面部表情少、無聯(lián)帶動作等或運(yùn)動遲緩等帕金森癥表現(xiàn)8例(53.3%;出現(xiàn)不自主運(yùn)動10例(66.7%,其中肢體震顫、徐動共8例(53.3%,多動2例(13.3%,表現(xiàn)為擠眉、眨眼、噘嘴、伸舌等不自主運(yùn)動。伴言語困難或不流利6例(40.0%,伴飲水返嗆、吞咽困難5例(33.3%。癥狀有明顯晝間波動性,晨輕暮重14例(93.3%,緊張、活動時癥狀加重,休息、睡眠后減輕或消失15例(100%。四肢肌張力均呈齒輪樣或鉛管樣增高15例(100%,四肢腱反射活躍或亢進(jìn)12例(80.0%,肌力減退3例(20.0%,肌肉輕度萎縮2例(13.3%。病理征

4、陽性8例(53.3%,其中2例為大拇趾自然上蹺(13.3%,脊柱畸形2例(13.3%;畸形足7例(46.7%,其中馬蹄內(nèi)翻足5例(33.3%,外翻足1例(6.7%,弓形足1例(6.7%。1.3輔助檢查全部病例行三大常規(guī)、血生化及血銅藍(lán)蛋白、血清酶學(xué)檢查,均為正常。頭部CT ,MRI ,腦電圖,肌電圖,腦干誘發(fā)電位檢查均正常。眼科裂隙燈下未見K -F 環(huán)。5例行多巴同位素標(biāo)記單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT 腦顯像發(fā)現(xiàn)基底節(jié)rCBF 低下。3例行腰椎穿刺腦脊液化驗(yàn)未見異常。1.4治療及預(yù)后12例患者服用美多巴治療,第1d 為每次62.5mg ,每天1次,第2d 起改為每天2次,部分患者每天3

5、次。維持劑量為62.5125mg/d ,長期服用。2例服用泰舒達(dá)每次50mg ,每天1次;另1例病人除服用美多巴125mg/d 外,同時服用安坦1mg/d 。15例患者明顯起效時間為110(平均4.2d 。痊愈13例(治愈率86.7%,患者癥狀體征完全消失,能堅(jiān)持日常工作及生活;顯效2例(總顯效率100%,患者癥狀體征明顯好轉(zhuǎn),生活能自理或自理能力增強(qiáng)。其中1例美多巴治療前,曾用左旋多巴62.5mg/d 治療半年,癥狀消失,但停藥后復(fù)發(fā)。隨訪6月14年(平均3.2年,療效穩(wěn)定,無需加大劑量,無運(yùn)動障礙、開關(guān)現(xiàn)象等副作用。2討論DRD 是1976年由Segawa 等2最先報(bào)道,故又稱Segawa

6、病,還曾被命名為:伴明顯晝間波動的進(jìn)行性肌張力障礙、多巴反應(yīng)性波動性肌張力障礙、少年性遺傳性肌張力障礙帕金森癥。1988年Nygaard 3總結(jié)一組對小劑量多巴制劑有明顯療效的肌張力障礙患者,并提出了多巴反應(yīng)性肌張力障礙(DRD 的概念?，F(xiàn)已明確DRD 多由常染色體顯性遺傳所致,極少數(shù)為常染色體隱性遺傳所致4。由于外顯率不完全(約31%,可有散發(fā)病例出現(xiàn)。其中女性外顯率為45%,男性外顯率為15%。DRD 是由于致病基因位于第14號染色體長臂(14q32.1上的兩種三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶基因(GCH1突變5,酶活性降低而影響四氫生物喋呤(BH4的合成所致。DRD 基因突變比較復(fù)雜,主要為雜合型突

7、變,以常染色體顯性遺傳,還有個別為復(fù)合雜合子型突變和純合子型突變。GCH1尚能保留部分活性(2%20%,BH4是酪氨酸羥化酶(TH 的必需輔助因子,因此酪氨酸羥化酶活性的降低是引起DRD 的主要原因6。喋呤代謝障礙間接影響紋狀體多巴胺的合成,而出現(xiàn)紋狀體多巴胺功能不足的表現(xiàn):如肌張力障礙、帕金森癥表現(xiàn)等。Furukawa 等7發(fā)現(xiàn)2個家系存在直接的T H 基因突變,紋狀體通路TH 缺乏導(dǎo)致多巴胺合成減少是DRD 的主要病因。腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物水平下降,紋狀體末端中TH 活性下降均提示多巴合成障礙。由于神經(jīng)元的多巴脫羧及貯存功能正常,應(yīng)用多巴制527收稿日期:2003204210作者簡介:楊

8、杰(19652,女,湖南安鄉(xiāng)人,副教授,博士研究生,從事腦血管病的研究。3通訊作者,E 2mail :中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版J Cent South Univ (Med Sci 2004,29(6劑治療效果非常顯著8,小劑量(62.5125mg/d可使癥狀明顯好轉(zhuǎn),且維持?jǐn)?shù)十年無癥狀波動、無不良反應(yīng);一旦中斷治療,癥狀重復(fù)出現(xiàn)。病理研究發(fā)現(xiàn):DRD患者黑質(zhì)紋狀體通路結(jié)構(gòu)正常,黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目正常,無變性改變,僅存在色素脫失,但紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低,包涵體及膠質(zhì)增生9。DRD的臨床特征:緩慢起病,不經(jīng)治療癥狀逐步進(jìn)展, 56年達(dá)到高峰。多兒童期起病,約占兒童期肌張力障礙發(fā)病患者的5%10

9、%,個別可晚至5060歲起病。女性多見,約為男性的24倍。本組病例16歲以前起病13例(86.7%,男女之比為12.75。以全身性肌張力障礙為主要表現(xiàn),首發(fā)癥狀多為肌張力障礙引起的疲勞及步態(tài)異常,多表現(xiàn)為足趾行走、馬蹄內(nèi)翻足姿勢、跨步大、易跌倒;左側(cè)累及較多見,癥狀較嚴(yán)重。少數(shù)成年起病者首發(fā)癥狀為震顫,表現(xiàn)為肢體僵硬、活動困難、遲緩。后期多出現(xiàn)面部表情少、行走時無上肢聯(lián)帶動作、運(yùn)動遲緩等帕金森癥表現(xiàn)。部分病人有手足徐動、擠眉弄眼、聳肩等不自主運(yùn)動。病情嚴(yán)重時可累及頭頸部及咽喉部肌肉,出現(xiàn)頭頸僵硬、吞咽和發(fā)音困難。癥狀有明顯的晝間波動性:晨間或睡眠后癥狀明顯減輕,午后加重。體征常見四肢肌張力齒輪

10、樣或鉛管樣肌張力增高,腱反射活躍或亢進(jìn),部分病人拇趾強(qiáng)直性伸展,Babinski征(+或Chaddock征(+,病程長者可因肌張力障礙致脊柱、足部畸形。常有陽性家族史。無感覺障礙,無高級神經(jīng)活動或自主神經(jīng)功能障礙。小劑量多巴制劑可使癥狀獲得明顯改善,令患者恢復(fù)正常功能,且長期療效恒定,無帕金森癥患者長期服用多巴類藥物引起的運(yùn)動障礙及藥效減退等癥狀波動現(xiàn)象。DRD經(jīng)治療后預(yù)后良好,小劑量多巴制劑即有顯著療效。本組美多巴劑量為62.5187.5mg/d,明顯起效時間平均為4.2d,治愈率達(dá)86.7%,總顯效率為100%。顯效的2例起病早、病程較長、治療不正確,長期肌張力障礙導(dǎo)致了嚴(yán)重脊柱或四肢畸形

11、及廢用性改變。經(jīng)過6個月14年的隨訪,表明小劑量多巴制劑對DRD的療效快速穩(wěn)定、無需增大劑量,長期未得到正確治療的病例仍有顯著療效,且長期應(yīng)用無運(yùn)動障礙、開關(guān)現(xiàn)象等副作用。本組有1例曾服用左旋多巴半年有效,自行停藥后癥狀復(fù)發(fā),故藥物治療需終生維持。多巴制劑的治療效應(yīng)可在12d內(nèi)顯現(xiàn),明顯起效只需35d,最大效應(yīng)一般出現(xiàn)在8周甚至更長。對兒童肌張力障礙性疾病可行Sinemet治療(診斷性治療,可先予以左旋多巴每日1次每次62.5mg,2d后增至250mg每日分34次服用,710d后無效可排除DRD。多巴胺受體激動劑能直接激動紋狀體,產(chǎn)生和多巴胺相同的作用,對本病亦有效。本組2例服用泰舒達(dá),有明顯

12、效果。多巴胺受體阻滯劑對DRD患者無效,反而加重病情?？R西平對多巴胺的重吸收有一定阻滯作用,故對DRD亦有一定療效7。DRD患者常易被誤診,本組病人平均病程達(dá)8.9年,誤診為少年性帕金森癥2例、腦癱2例、痙攣性截癱1例、神經(jīng)癥1例,長期未得到正確治療,就診時只能臥床、生活不能自理7例(46.7%。癥狀多樣且有日間波動,長期、多變的治療以及臨床醫(yī)師對DRD認(rèn)識不足是誤診的主要原因。因此當(dāng)兒童期起病出現(xiàn)肌張力障礙,具有明顯的晝間波動性,病情進(jìn)展56年后達(dá)高峰,尤其是家族內(nèi)有類似病例,小劑量多巴制劑療效顯著且持久的患者,診斷為DRD。診斷DRD 的主要依據(jù)是對小劑量多巴制劑有顯著療效。該病應(yīng)與腦性

13、癱瘓、家族性痙攣性截癱、少年性帕金森病、肝豆?fàn)詈俗冃?、神?jīng)癥等鑒別,臨床診斷困難時,可行小劑量多巴制劑試驗(yàn)性治療。另外DRD患者生長發(fā)育正常,癥狀出現(xiàn)后不經(jīng)治療可逐漸進(jìn)展,56年達(dá)高峰,而腦癱患者精神發(fā)育遲滯,癥狀可隨年齡增長有一定好轉(zhuǎn);家族性痙攣性截癱患者青春期后病情仍進(jìn)展,常出現(xiàn)膀胱及直腸功能障礙。DRD患者后期可出現(xiàn)肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、震顫等帕金森癥表現(xiàn),而少年性帕金森癥對左旋多巴亦有明顯療效,有的病例睡眠后癥狀亦減輕,故易與少年性帕金森癥混淆。鑒別要點(diǎn)是經(jīng)小劑量多巴制劑長期治療后,少年性帕金森癥患者常出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的肢體舞蹈性運(yùn)動障礙及療效減退現(xiàn)象;PET證實(shí)紋狀體多巴攝取率明顯降低;病理

14、可見黑質(zhì)神經(jīng)元喪失伴膠質(zhì)增生。DRD無角膜K-F環(huán)、血清銅藍(lán)蛋白不降低、不存在認(rèn)知功能障礙、無臟器腫大及上視障礙等有助于排除肝豆?fàn)詈俗冃?、尼?皮克病等肌張力障礙的變性疾病。DRD患者癥狀有明顯的晝間波動性,常被誤認(rèn)為有情緒心理基礎(chǔ),但要在試用多巴制劑無效后方可考慮。參考文獻(xiàn):1Schiller A,Wevers Ra,Steenbergen GC,et al.Long2term course ofL2dopa2responsive dystonia caused by tyrosine hydroxylase defi2ciencyJ.Neurology,2004,63(8:15242152

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