氫質(zhì)子磁共振波譜在腦腫瘤中的臨床應(yīng)用

1、氫質(zhì)子磁共振波譜在腦腫瘤中的臨床應(yīng)用         06-07-05 08:06:00     作者：龔才桂    編輯：studa20 隨著磁共振(MR)成像技術(shù)的發(fā)展，不僅能顯示腦腫瘤精細的病理結(jié)構(gòu)，而且還能夠顯示其某些代謝特征。氫質(zhì)子磁共振波譜(1H MRS)自應(yīng)用于臨床以來，因其可以在人體無創(chuàng)地分析病變內(nèi)代謝產(chǎn)物的濃度，從分子水平對病變進行評估，開拓并豐富了腦腫瘤診斷、鑒別診斷、腫瘤分級、評估腫瘤治療、腫瘤復(fù)發(fā)和放射

2、治療損傷的思維，彌補了常規(guī)MRI的不足。磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可以測定含1H、31P、13C、19F、23Na等代謝物的濃度，由于氫質(zhì)子較其他原子核在有機物結(jié)構(gòu)中具有高自然豐度和核磁感性，故氫質(zhì)子最多應(yīng)用于磁共振波譜研究中。另外，用臨床檢測設(shè)備和常規(guī)表面線圈就可施行1H MRS，可用來檢測體內(nèi)多種微量代謝物，如肌酸（Cr）、膽堿（Cho）、脂質(zhì)（Lipids）、肌醇（Inosine）、-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）和谷氨酰胺（Gln）、?；撬幔═aurine）、乳酸（Lac）和N-乙酰天門冬氨酸（NAA）。MRS是目前

3、唯一無創(chuàng)傷性地研究人體器官、組織代謝、生化改變及化合物定量分析的方法。本文重點闡述1H MRS在腦腫瘤中的臨床應(yīng)用。        通常情況下，MRS的定位技術(shù)可分為單體素MRS、多體素MRS和化學(xué)位移成像定位方法（chemical-shift imaging，CSI）或磁共振波譜成像術(shù)（MRSI）。1H MRS通常用的定位方法包括：深部分辨表面線圈法（depth-resolved surface coil spectroscopy，DRESS）、點分辨表面線圈法（pointed- resolved surface coil spec

4、troscopy，PRESS）、空間分辨法（spatially resolved spectroscopy，SPARS）、激勵回波法（the stimulated-echo acquisition method，STEAM）、在體成像選擇波譜分析法(image selected in vivo spectroscopy，ISIS)、快速旋轉(zhuǎn)梯度波譜（fast-rotating spectroscopy，F(xiàn)ROGS）、點分辨旋轉(zhuǎn)梯度表面線圈波譜（point-resolved rotating-gradient surface-coil spectroscopy，PROGRESS）和提高選擇體激勵

5、法（volume-selective excitation，VSE）。其中，ISIS是采用選擇性脈沖及梯度磁場的MRS定位方法，它測量出的波譜可直接在常規(guī)MR圖像上定位（位置、形狀、大小都可變），且可定義一維、二維及三維敏感體。STEAM縮短了回波時間，提高了代謝物的分析，然而它對于運動更加敏感；而PRESS技術(shù)對運動不太敏感。為了更充分地觀察到其他代謝物的波譜峰，需要抑制水的信號，最常應(yīng)用的抑制水信號的方法是化學(xué)位移選擇性激勵法（chemical shift selective excitation，CHESS）。VSE、SPARS、FROGS、PROGRESS等技術(shù)有的僅處于實驗室階段，有

6、的已用于臨床，但大多未廣泛應(yīng)用。        1  代謝物的測定及意義        1.1  NAA  人腦中含有大量的N-乙酰氨基酸，其中含量最多的為NAA。NAA的存在主要基于N-乙酰甲基團，其化學(xué)位移在2.02ppm。NAA主要存在于神經(jīng)元內(nèi)，被公認是神經(jīng)元的內(nèi)標(biāo)志物（endogenous marker），其含量多少可反映神經(jīng)元的功能狀況及腦神經(jīng)元細胞的完整性，許多對腦有損害的疾病均引起其濃度的下降。Canavan病是唯一NAA濃度增高

7、的疾病1。在正常腦波譜中，NAA是最大的峰。現(xiàn)在已經(jīng)證實，腫瘤內(nèi)NAA濃度降低是由于神經(jīng)元的缺失或正常神經(jīng)元功能下降所致，常提示腫瘤侵犯神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)元減少或功能受損。對于起源于腦外的腫瘤，因腫瘤不含神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，因此腫瘤內(nèi)不會檢測到NAA濃度。        1.2  Cho  Cho主要存在于腦膠質(zhì)中，是細胞膜磷脂生物合成的主要成分，它包括磷酸甘油膽堿、磷酸膽堿和磷脂酰膽堿，反映了腦內(nèi)總的膽堿量（TCho）。Cho的化學(xué)位移在322ppm。膽堿是細胞膜磷脂代謝的中間產(chǎn)物，是髓鞘形成、細胞代謝和膠質(zhì)增生的指標(biāo)，反映

8、了細胞膜的轉(zhuǎn)運。它還可預(yù)測乙酰膽堿和磷脂酰膽堿，后者是細胞膜的組成成分，而前者是有關(guān)記憶、識別和情緒行為的關(guān)鍵性神經(jīng)遞質(zhì)。正常情況下腦白質(zhì)的Cho含量比腦灰質(zhì)高，在病理狀態(tài)下，神經(jīng)細胞膜、髓鞘和神經(jīng)脂類崩解以及膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)細胞膜修復(fù)等因素導(dǎo)致Cho濃度升高2，3。Cho濃度升高反映腫瘤細胞膜的轉(zhuǎn)換增強4。但研究發(fā)現(xiàn)，Cho濃度升高與腫瘤細胞表面彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）呈負相關(guān)；換言之，Cho濃度升高提示腫瘤細胞密度增加5。那么Cho濃度升高是不是意味著腫瘤的增殖活躍呢？有研究發(fā)現(xiàn)，Cho濃度升高腫瘤細胞確實增殖活躍6；但也有實驗顯示

9、，Cho濃度和腫瘤細胞增殖無關(guān)5。因此，腫瘤內(nèi)的Cho濃度升高的原因目前仍是一個推測，需要做更深入的研究，以便更確切地了解腦腫瘤Cho濃度升高的臨床意義。        1.3  Cr  Cr反映的是能量代謝，化學(xué)位移在3.03ppm，包括肌酸、磷酸肌酸及較低水平的-氨基丁酸、賴氨酸、谷胱甘肽。在3.94ppm位置上可以看到Cr的附加波峰。Cr的作用可能是在腦細胞中通過貯存高能磷酸鍵三磷酸腺苷和二磷酸腺苷充當(dāng)緩沖劑來維持能量依賴系統(tǒng)，Cr/PCr是一個能量代謝提示物7，Cr在能量代謝減退情況下增加，而在能量代謝增加

10、時降低。在正常腦1H MRS中，Cr緊連Cho右側(cè)，是第三高的波峰，Cr波峰值總是非常穩(wěn)定，常用來作對照值。        1.4  Lac  乳酸峰具有一種非常獨特的波形，它包含兩個明顯的共振峰，稱為雙尖波；Lac雙峰的位置是1.32ppm，第2個Lac峰發(fā)生在4.1ppm，因為后一個峰非?？拷?，所以常被抑制下去。正常情況下細胞能量代謝以有氧氧化為主，腦內(nèi)Lac水平很低，Lac在正常人腦波譜中往往測不到，而在病理狀態(tài)下，它常常是糖酵解的最終產(chǎn)物而積聚。在腦缺氧、癲癇、腫瘤等情況下會出現(xiàn)Lac峰；Lac峰的出現(xiàn)常

11、提示正常細胞的有氧呼吸過程不能有效進行，Lac通過改變局部神經(jīng)元的興奮性來行使神經(jīng)調(diào)節(jié)者的職能?？梢钥隙?.32ppm的關(guān)于Lac的波峰可通過改變回波時間（TE）來得到。惡性膠質(zhì)瘤的有氧代謝能力雖減低，但是乏氧代謝不是惡性腫瘤的特有表現(xiàn)，良性腫瘤的MRS中也會出現(xiàn)Lac波或Lac峰增高。良性腫瘤內(nèi)出現(xiàn)Lac信號，說明良性腫瘤的代謝活動增強，特別是以無氧酵解為主要途徑提供能量時，葡萄糖的吸收增多。良性腫瘤的Lac濃度增高并不一定就是腫瘤壞死所致，可能和腫瘤的線粒體減少、功能異常、腫瘤攜氧能力和攜氧比例下降有關(guān)。        1.5&#

12、160; Lip  正常腦組織中的Lip結(jié)合于細胞膜和髓鞘上，MRS檢測不到。當(dāng)這些結(jié)構(gòu)遭到破壞時，Lip轉(zhuǎn)運加快，產(chǎn)生更多的游離Lip，而在波譜的0.9ppm、1.3ppm出現(xiàn)波峰。在高級別膠質(zhì)瘤和腦膜瘤中Lip的增加反映了組織壞死的進展?fàn)顩r。腫瘤內(nèi)的Lip信號，以往認為來自于Lip膜，而最新研究解釋為腫瘤細胞內(nèi)的Lip小體8。這個觀點有助于了解和評估成活細胞和調(diào)亡細胞內(nèi)的Lip生化過程。一般認為，Lip是腫瘤細胞分解、壞死所致。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)Lip信號提示為惡性腫瘤。雖然在長TE(TE=135ms)MRS中，良性腫瘤如腦膜瘤、聽神經(jīng)鞘瘤、垂體瘤、纖維細胞型膠質(zhì)瘤、低分化級星形細胞瘤以

13、及少數(shù)膠質(zhì)瘤中沒有測到Lip信號9，其實并不是腫瘤中不存在Lip，只是在13ppm處腫瘤的Lip信號和Lac峰重疊，利用反轉(zhuǎn)Lac信號技術(shù)，就可以發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)的Lip成分10，用短TE的MRS能較容易獲得Lip信號，還能定量分析與Cho的比率?，F(xiàn)已知道良性腫瘤中的Lip類型和惡性膠質(zhì)瘤不同，如多形性膠質(zhì)母細胞瘤在短TE MRS序列中在1.3ppm處可測得明顯的Lip信號，而用同樣的序列就不能發(fā)現(xiàn)纖維型星形細胞瘤的中性Lip信號11，這就提示結(jié)合長TE和短TE的MRS評估Lip/大分子的代謝比率，有助于鑒別良、惡性膠質(zhì)瘤。       

14、1.6  Inosine  Inosine是激素敏感性神經(jīng)受體的代謝產(chǎn)物，是一種星形細胞標(biāo)志物和滲質(zhì)，調(diào)節(jié)滲透壓，營養(yǎng)細胞，抗老化作用12。肌醇峰的位置在3.56ppm。肌醇是短T2物質(zhì)，需要在STEAM序列才能檢測出。在新生兒時，肌醇的水平較高，后迅速下降。肌醇升高見于阿爾茨海默病、腎功能衰竭、糖尿病、可復(fù)性低氧、高滲狀態(tài)等；肌醇降低見于慢性肝性腦病、乏氧腦病、休克、弓形蟲病、淋巴瘤和某些低級別的惡性腫瘤。此外，三磷酸化派生出的肌醇，肌醇-1，4，5-三磷酸，被確信是細胞內(nèi)鈣調(diào)激素的第二神經(jīng)遞質(zhì)13。肌醇峰在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的組織中出現(xiàn)具有臨床意義，例如頭頸部癌。

15、0;       1.7  Glu和Gln  Glu和Gln的共振峰相鄰很近，它們的總峰常在2.12.4ppm。Glu是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在線粒體代謝中具有重要功能，參與腦內(nèi)氨的解毒，-氨基丁酸是Glu的重要代謝產(chǎn)物。Gln參與解毒和常規(guī)的神經(jīng)遞質(zhì)活動；同時，它是星形細胞標(biāo)志物之一14。Glu和Gln在腦組織內(nèi)含量低，MRS信號弱，需在高場強（1.5T）、短TE（1020ms）下才能獲得好的譜線。        1.8  Ala  Ala是一種

16、不太重要的氨基酸，它的功能還不十分確定，它的波峰在1.31.44ppm之間，因此可被Lac峰的出現(xiàn)所掩蓋，可能測不到。Ala峰與Lac峰相似，當(dāng)TE從136272ms變化時也會發(fā)生翻轉(zhuǎn)。        正常人腦中代謝物濃度隨年齡的增長而變化，在3歲前這種變化最明顯，可持續(xù)至16歲。其中最明顯的改變?yōu)镹AA/Cr比值的提高和Cho/Cr比值的下降，這可作為腦成熟的標(biāo)志。這些變化可能反映出新生兒腦成熟的程度和軸索、樹突及突觸在數(shù)量上的增加，目前還不清楚隨年齡增長而產(chǎn)生的任何有意義的變化是否都會在MR波譜上反映出來。此外，正常人腦中不同區(qū)域

17、其化合物濃度也不同。        如何對人腦內(nèi)代謝物進行絕對定量分析一直以來是個難題。有學(xué)者通過應(yīng)用外置標(biāo)準(zhǔn)溶液或內(nèi)置標(biāo)準(zhǔn)溶液的方法來定量地測量代謝物濃度，雖所取得了一定的進展15，但是由于受許多MR設(shè)備和生物體本身有關(guān)因素的影響，準(zhǔn)確絕對定量分析是很困難的。因此，在臨床工作中許多研究者仍習(xí)慣于采用半定量和(或)相對定量的方法。半定量是通過測算某代謝物波峰下面積來比擬代謝物濃度，而相對定量是利用某代謝物波峰下面積與某內(nèi)參照物（多用Cr）波峰下面積進行測量。        2

18、  在腦腫瘤中的臨床應(yīng)用        2.1  膠質(zhì)瘤11，13，16  膠質(zhì)瘤分級研究發(fā)現(xiàn)：（1）腫瘤組織和對側(cè)正常組織及低級和級腫瘤組織間的NAA/Cr和Cho/Cr比值差異存在顯著性。（2）低級與級的Lac/Cr比值差異也存在顯著性。（3）Cr一般較穩(wěn)定，可隨腫瘤惡性度的增高而輕度下降，NAA呈顯著下降，Cho則顯著增高。（4）在腫瘤壞死組織內(nèi)，NAA、Cho和Cr濃度達到最低點，STEAM序列Lip峰常見。（5）膠質(zhì)瘤可在NAA/Cho、Cho/Cr、NAA/Cr和Lac/ Cr基礎(chǔ)上分級，其中

19、NAA/Cho和Cho/Cr比值反映腫瘤級別較穩(wěn)定。另外，Lip信號可有助于辨別低級別和高級別膠質(zhì)瘤，Negendank等17報道在41的高級別膠質(zhì)瘤中可見Lip峰，而低級別膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)的比率僅為16，且Lip峰值差異有顯著性。星形細胞瘤典型的1H MRS特點包括NAA峰的顯著下降，Cr峰的中等下降和Cho的升高。Lac峰出現(xiàn)于各級別組膠質(zhì)瘤中，且峰值差異無顯著性。因此，Lac峰的存在不能反映腫瘤的良、惡性，但其濃度的增加可反映腫瘤的缺氧程度。NAA的減少可能提示正常神經(jīng)元由于被破壞和(或)被惡性腫瘤細胞所代替而減少。在星形細胞瘤，NAA減少到正常組織的4070，低Cr濃度常與壞死或水腫有關(guān)，

20、而Cho的升高可反映細胞膜合成和細胞增殖。1H MRS可以指導(dǎo)星形細胞瘤的治療，在某些情況下，于MR成像出現(xiàn)異常之前發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)。Tarnawski等18研究51例級膠質(zhì)瘤的預(yù)后與MRS的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Lac/NAA值2時，1年生存率為20，而Lac/NAA值2時，1年生存率為85，二者的顯著差異提示MRS可評價膠質(zhì)瘤的預(yù)后。        2.2  腦膜瘤  Castillo等1發(fā)現(xiàn)，腦膜瘤典型的MRS表現(xiàn)為Cho顯著升高（可達正常的300倍），NAA和Cr顯著下降或消失，Cho/Cr顯著升高，而NAA/Cho和NAA/Cr比值為零。這與腫瘤細胞增殖活性增加致細胞膜代謝異常增加、細胞能量耗竭和缺氧有關(guān)。腦膜瘤生長于中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸以外，理論上無神經(jīng)元，故無NAA峰，但有時會出現(xiàn)較低的NAA峰，部分原因可能與感興趣體素中包括鄰近腦組織所致的部分容積效應(yīng)有關(guān)；亦可能由于腫瘤侵犯了正常的腦組織。某些腦膜瘤患者可見到Ala峰、Lac峰增高。在147ppm出現(xiàn)增強的信號峰為Ala峰，被認為是腦膜瘤的特征峰，可區(qū)別于神經(jīng)鞘瘤，后者顯示Cho升高和變化的Lip和(或)Lac。此外，腦膜瘤細胞的Ala/Cr比值較星形細胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤高34倍7。&