支氣管哮喘時的氣道重構(gòu) 論文

1、支氣管哮喘時的氣道重構(gòu)支氣管哮喘時的氣道重構(gòu) 論文論文關(guān)鍵字：平滑肌 阻塞 炎癥 哮喘 氣道 重構(gòu) 增加 治療 患者 收縮近代認(rèn)為支氣管哮喘是一種特殊的氣道炎癥，主要表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)與變異性較大的可逆性氣流阻塞，據(jù)此已將哮喘劃出慢性阻塞性肺疾病(COPD)的范疇，通常認(rèn)為后者有不可逆氣道損傷和持久的肺功能損害。但亦有大量的臨床資料顯示，二者病理生理改變和臨床表現(xiàn)有諸多相似或重疊，COPD 氣流阻塞可能有部分可逆，而相當(dāng)多的哮喘患者，即使用正規(guī)的支氣管擴張劑或糖皮質(zhì)激素治療，亦表現(xiàn)程度不同的不可逆氣流阻塞。哮喘氣流不可逆阻塞導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多樣，增加治療的難度，并影響疾病的轉(zhuǎn)歸。目前認(rèn)為，此種

2、改變的主要成因在于氣道的持續(xù)性損傷和結(jié)構(gòu)異常，即所謂氣道重構(gòu)(airway remodeling)。從病理生理角度而言，重構(gòu)是機體對損傷性刺激的一種修復(fù)反應(yīng)，但修復(fù)后的組織結(jié)構(gòu)和功能均與正常組織不同，如慢性心功能不全時的心肌重構(gòu)和 COPD 的氣道與肺血管重構(gòu)。目前資料顯示，哮喘的氣道重構(gòu)具有重要的病理生理學(xué)意義，現(xiàn)將有關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。一、氣道重構(gòu)的形態(tài)學(xué)研究哮喘時氣道重構(gòu)的主要病理學(xué)改變?yōu)闅獾辣诘脑龊瘛ousquet 等1以支氣管上皮下基底到網(wǎng)狀板層結(jié)構(gòu)外緣的距離作為氣道壁厚度的標(biāo)準(zhǔn)，測定哮喘患者與正常對照者的支氣管鏡檢粘膜活檢標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)此厚度在哮喘患者為(12.43.3) mm，正常

3、對照者為(4.40.5) mm，且哮喘患者臨床積分愈高，基礎(chǔ)一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)愈低，氣道壁增厚愈明顯。Bachman 等2比較了氣道壁增厚的程度，發(fā)現(xiàn)致死性哮喘(尸檢)非致死性COPD正常對照者。氣道壁增厚可累及全部支氣管樹，但主要發(fā)生于膜性和小的軟管性氣道(中央氣道)，與 COPD 主要累及周圍氣道不同3。氣道壁的各個組份均有異常改變，如粘膜上皮脫落及平滑肌收縮時粘膜的“折疊”，粘膜下膠原沉積所致基質(zhì)成分增加，平滑肌肥大與增生，外膜新血管形成與局部血容量增加，粘液腺肥大及粘液分泌細(xì)胞增生等。凡此均造成氣道壁面積(wall area)普遍增大4。環(huán)繞或位于平滑肌內(nèi)側(cè)的膠原沉積可使平

4、滑肌收縮時發(fā)生更為嚴(yán)重的氣道狹窄，而基質(zhì)中彈力蛋白降解可削弱氣道壁對平滑肌收縮的抗力5。非哮喘患者及正常人因年齡等因素其氣道外徑、腔截面積、平滑肌長度等差異很大，但氣道內(nèi)徑和壁面積維持相對恒定。而在哮喘患者，氣道壁面積明顯增加、氣道內(nèi)徑縮小6。1.細(xì)胞外基質(zhì)(EM)：哮喘氣道重構(gòu)最重要的組織學(xué)改變，表現(xiàn)為 EM，特別是基底膜增厚與透明樣變?；啄るm仍保持完整，但其寬度和密度增加。電鏡發(fā)現(xiàn)其致密層結(jié)構(gòu)正常，但網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)顯著增加。用各種抗膠原抗體作免疫組化研究證實，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的增厚來源于膠原、以及少量的膠原和纖維連結(jié)蛋白(Fn)，而層粘連蛋白(laminin)和膠原含量正常7。研究表明，氣道慢性炎癥可

5、激活某些細(xì)胞，使其釋放生長因子及其他致纖維化因子，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞，使細(xì)胞增殖加速并合成、分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分，特別是膠原纖維，此種改變是 EM 增厚的主要原因8-10。2.平滑肌：多方面研究發(fā)現(xiàn)，哮喘氣道平滑肌增生。Wiggs 等11觀察到哮喘氣道平滑肌較 COPD 及正常對照者增厚 23 倍。大小氣道的平滑肌截面積均增加。最近用三維重建技術(shù)揭示平滑肌在大氣道的主要表現(xiàn)為增生，而在小氣道主要為肥厚12。平滑肌截面積增加除使氣道壁面積增加外，亦與支氣管高反應(yīng)性有密切關(guān)系。3.血管容量：哮喘時氣道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。Wiggs等11測得在正常氣道，血管容量輕度增加(

6、血管擴張)時，氣道腔徑只下降0.3%，阻力增加 1.2%。血管容量增加 1 倍時，氣道阻力也只增加 2.4%。但如伴隨有平滑肌收縮變短(30%)，則同等的血管容量增加可使氣道阻力分別增加 47%和 116%，顯然，二者對氣道壁增厚和氣道高反應(yīng)性有協(xié)同/累加效應(yīng)。以上病理學(xué)發(fā)現(xiàn)來源于嚴(yán)重哮喘患者的尸檢標(biāo)本、哮喘患者因其他原因切除肺葉標(biāo)本、纖維支氣管鏡(纖支鏡)活檢標(biāo)本以及動物實驗。此外，X 線胸片亦能反映氣道壁增厚，而高分辨率 CT(HRCT)更為敏感。有報道 HRCT 測出 90%的哮喘患者有氣道壁增厚 13。Paganin 等14報道HRCT 肺掃描顯示 72%的哮喘患者有異常發(fā)現(xiàn)，包括粘液

7、嵌塞、小葉萎陷、支氣管擴張、支氣管壁增厚、腺泡型肺不張。用甲基潑尼松治療 2 周后粘液嵌塞、小葉萎陷等消失，而氣道壁增厚仍存在。但亦有報道用 HRCT 測定中間支氣管壁厚度和外徑，在有無氣流阻塞的哮喘患者之間，以及與正常人比較差異均無顯著性，提示 HRCT 作為定量分析手段尚嫌不夠敏感15。二、氣道重構(gòu)與肺功能損害綜合近年研究資料歸納如下：1.哮喘與其他因素(吸煙、慢支炎等)合并存在，單獨即可造成慢性持久的阻塞性損害，表現(xiàn)為 FEV1、峰流速(PEF)、用力呼氣中期流速(25%75%)不可逆降低，而氣道重構(gòu)是引起此種改變的主要原因。2.哮喘患者與相同年齡、性別的非哮喘對照者比較，其 FEV1

8、隨年齡增長下降速率更快。Schachter 等16測定成年男性哮喘患者 FEV1 年平均下降 24ml，而非哮喘男性下降 6.3 ml。FEV1 降低越嚴(yán)重，下降的速率越快，謂之“奔馬效應(yīng)”。哥本哈根市心臟研究中心在一項大規(guī)模(10 952 例)流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)：在 5 年的觀察期中，F(xiàn)EV1 降低速率增加僅見于初次診斷的哮喘患者，而在慢性哮喘患者，F(xiàn)EV1 年均下降值與其他人群基本一致，提示嚴(yán)重的氣道重構(gòu)和阻塞在疾病的早期階段即已發(fā)生。與美、澳學(xué)者的結(jié)果不同，在于此項研究發(fā)現(xiàn)若FEV1 已重度降低，則治療后幾乎無逆轉(zhuǎn)，但爾后維持穩(wěn)定或緩慢下降17。3.部分慢性哮喘患者雖已接受積極的治療，如

9、長療程、大劑量使用口服或局部吸入糖皮質(zhì)激素，氣流阻塞仍持續(xù)進(jìn)展。分析其失敗原因與未在疾病初發(fā)時，即在明顯氣道炎癥和損傷階段及早治療有關(guān)18。個別情況亦與持續(xù)接觸過敏原如職業(yè)性接觸與飼養(yǎng)寵物等有關(guān)2。三、氣道重構(gòu)與氣道高反應(yīng)性(BHR)氣道重構(gòu)與 BHR 直接相關(guān)，此時氣道壁的厚度與氣道開始收縮的閾值呈反比關(guān)系，輕微的刺激即可引起明顯的收縮反應(yīng)，而輕度的支氣管收縮亦引起氣道阻力的明顯增加7。氣道平滑肌增生，使支氣管對刺激的收縮反應(yīng)更強烈。此外，EM 增厚及彈力蛋白降解可造成肌肉收縮力與環(huán)繞氣道的肺實質(zhì)的彈性回縮力的不相稱，從而擴大肌肉收縮效應(yīng)。氣道壁增厚時，導(dǎo)致氣道阻塞所需的肌肉收縮力較小4。另

10、一方面，單純氣道壁的增厚只引起氣道基礎(chǔ)阻力輕度增加，但若伴平滑肌輕微收縮，則可使氣道壁厚度大為增加及阻力升高19。因此，氣道壁增厚與平滑肌增生在促使 BHR 中有同樣重要的作用，且有協(xié)同效應(yīng)。四、氣道重構(gòu)的調(diào)控機制間質(zhì)性肺疾病所致肺纖維化的典型病理特征為 EM 組份增加，與哮喘時重構(gòu)改變類似。已經(jīng)證實，多種細(xì)胞生長因子在間質(zhì)纖維化中起調(diào)控作用，包括轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)、血小板衍化生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、腫瘤壞死因子(TNF-)、白細(xì)胞介素 4(IL-4)、胰島素樣生長因子(IGF-1)或稱肺泡巨噬細(xì)胞衍化生長因子(AMDGF)以及堿性成纖維細(xì)胞生長因子、內(nèi)皮素(ET)

11、、類胰蛋白酶等。此類因子或刺激成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖，或誘導(dǎo)其合成、分泌 EM 組份。在哮喘患者中，PDGF、PDGF 受體水平、巨噬細(xì)胞中 AMDGF受體 mRNA 表達(dá)均與正常對照者差異無顯著性，提示這類生長因子及受體在哮喘氣道重構(gòu)中不起重要作用7。該發(fā)現(xiàn)與哮喘氣道炎癥的特殊性質(zhì)是吻合的，因為在哮喘氣道主要為嗜酸細(xì)胞(EOS)浸潤，AM 及其他細(xì)胞增加很少或不增加。已有較多的資料顯示，TGF-可能是哮喘氣道重構(gòu)的主要調(diào)控因子，哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中基礎(chǔ) TGF-水平增高，在抗原激發(fā)部位尤為明顯20。哮喘氣道增厚的程度，上皮下成纖維細(xì)胞的數(shù)量與 TGF-水平有平行關(guān)系而與 EGF 水

12、平無關(guān)7，21，22，TGF-1 mRNA 主要來自 EOS23。另一項研究采用原位雜交技術(shù)檢測粘膜活檢標(biāo)本，揭示哮喘患者粘膜中有豐富的金屬蛋白酶(MMP-9)mRNA 陽性細(xì)胞，而在正常人只有零星分布。免疫組化 及免疫電鏡證實，mRNA 陽性細(xì)胞絕大部分為 EOS，該酶分布于 EOS 核周圍，而不在顆粒當(dāng)中。局部 MMP-9 水平與 EOS 數(shù)量呈正相關(guān)關(guān)系，其抑制物 TIMP-1表達(dá)的程度遠(yuǎn)不及 MMM-9，提示 MMP-9 與其抑制物活性失調(diào)與 EM 組份的降解和重構(gòu)有關(guān)24，25。此類研究亦反映出嗜酸細(xì)胞性炎癥不僅在肺損傷，亦在氣道重構(gòu)過程中起重要作用。血管緊張素可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的氣道平

13、滑肌細(xì)胞表達(dá)生長因子基因egr-1，c-fos，c-jun，其 DNA 和蛋白質(zhì)合成亦增加，同時分泌 TGF-26。成纖維細(xì)胞經(jīng) IL-4，IL-13 刺激后可上調(diào)表達(dá)1 整合素、血管內(nèi)皮粘附分子 1、IL-6 與巨噬細(xì)胞趨化蛋白 127。Sun 等28曾報道，支氣管上皮細(xì)胞在體外培養(yǎng)時經(jīng)抗原刺激可分泌 ET-1，此過程受粒細(xì)胞單核細(xì)胞克隆刺激因子(GM-CSF)的上調(diào)調(diào)節(jié)，而 ET-1 能誘導(dǎo)氣道成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞。這些資料表明，平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞亦可能通過旁分泌或自分泌主動地參與炎癥反應(yīng)與重構(gòu)過程。五、哮喘與 COPD哮喘與 COPD 均可表現(xiàn)不可逆氣流阻塞，但二者

14、的氣道炎癥與在炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的重構(gòu)各有特點。如 COPD 以細(xì)支氣管粘液腺肥大、分泌亢進(jìn)為主，浸潤細(xì)胞類型為中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子主要為 GM-CSF 和(或)IL-4；而哮喘氣道炎癥以 EOS 及肥大細(xì)胞浸潤為主，介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子主要為 IL-4、IL-5。氣道重構(gòu)的差異為 COPD 之氣道基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)多屬正常，氣道平滑肌增厚以小氣道為主，而哮喘表現(xiàn)為基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)均一性增厚與透明樣變，平滑肌增厚以中、大氣道為主29。六、治療腎上腺皮質(zhì)激素尤其是局部霧化吸入治療的廣泛使用，使慢性哮喘的病程和預(yù)后有了根本的改觀，但同時仍有相當(dāng)?shù)幕颊?，即使接受長療程正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，肺功

15、能損害仍繼續(xù)進(jìn)展，氣道重構(gòu)可能在其中扮演重要角色。氣道重構(gòu)可削弱局部吸入糖皮質(zhì)激素和腎上腺素能2 受體興奮劑逆轉(zhuǎn)氣道阻塞與HBR 的能力30。雖然有報道吸入糖皮質(zhì)激素后可使上皮下膠原含量和成纖維細(xì)胞減少，IGF-1 表達(dá)下降7，甚至有人報道，程小劑量(500 mg/d，6 周)吸入丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)即可降低輕度哮喘患者氣道 EOS 浸潤程度，并使增厚的基底膜變薄31，但一般認(rèn)為重構(gòu)一旦發(fā)生即難以逆轉(zhuǎn)，而氣道損傷和重構(gòu)主要發(fā)生在起病后最初幾年，甚至在短期接觸抗原的少年患者。因此，診斷一旦確立，即應(yīng)盡早開始以皮質(zhì)激素為主的治療，以阻止重構(gòu)發(fā)生和肺功能不可逆

16、損害32。其他針對特定發(fā)病機制的途徑，如生長因子及受體拮抗劑的臨床價值，值得進(jìn)一步探討。氣道炎癥和重構(gòu)是支氣管哮喘的兩個主要病理學(xué)特征。氣道重構(gòu)可加重氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致肺功能持續(xù)性與進(jìn)行性損害。目前國內(nèi)外通用的哮喘診治方案，均強調(diào)對氣道炎癥的控制，而對氣道重構(gòu)重視不夠。因此，在充分闡述哮喘氣道重構(gòu)機制的基礎(chǔ)上，采用針對性治療措施，對于處理臨床上棘手的難治性哮喘，以及預(yù)防肺功能不可逆損害，從而改善疾病的轉(zhuǎn)歸，無疑具有極為重要的意義。參考文獻(xiàn)1Bousquet S, Vignola AM, Chanez P, et al. Airway remodeling inasthma: no doubt,

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