支氣管哮喘時的氣道重構 論文

1、支氣管哮喘時的氣道重構支氣管哮喘時的氣道重構 論文論文關鍵字：平滑肌 阻塞 炎癥 哮喘 氣道 重構 增加 治療 患者 收縮近代認為支氣管哮喘是一種特殊的氣道炎癥，主要表現為氣道高反應與變異性較大的可逆性氣流阻塞，據此已將哮喘劃出慢性阻塞性肺疾病(COPD)的范疇，通常認為后者有不可逆氣道損傷和持久的肺功能損害。但亦有大量的臨床資料顯示，二者病理生理改變和臨床表現有諸多相似或重疊，COPD 氣流阻塞可能有部分可逆，而相當多的哮喘患者，即使用正規(guī)的支氣管擴張劑或糖皮質激素治療，亦表現程度不同的不可逆氣流阻塞。哮喘氣流不可逆阻塞導致臨床表現的復雜多樣，增加治療的難度，并影響疾病的轉歸。目前認為，此種

2、改變的主要成因在于氣道的持續(xù)性損傷和結構異常，即所謂氣道重構(airway remodeling)。從病理生理角度而言，重構是機體對損傷性刺激的一種修復反應，但修復后的組織結構和功能均與正常組織不同，如慢性心功能不全時的心肌重構和 COPD 的氣道與肺血管重構。目前資料顯示，哮喘的氣道重構具有重要的病理生理學意義，現將有關研究進展綜述如下。一、氣道重構的形態(tài)學研究哮喘時氣道重構的主要病理學改變?yōu)闅獾辣诘脑龊瘛ousquet 等1以支氣管上皮下基底到網狀板層結構外緣的距離作為氣道壁厚度的標準，測定哮喘患者與正常對照者的支氣管鏡檢粘膜活檢標本，發(fā)現此厚度在哮喘患者為(12.43.3) mm，正常

3、對照者為(4.40.5) mm，且哮喘患者臨床積分愈高，基礎一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)愈低，氣道壁增厚愈明顯。Bachman 等2比較了氣道壁增厚的程度，發(fā)現致死性哮喘(尸檢)非致死性COPD正常對照者。氣道壁增厚可累及全部支氣管樹，但主要發(fā)生于膜性和小的軟管性氣道(中央氣道)，與 COPD 主要累及周圍氣道不同3。氣道壁的各個組份均有異常改變，如粘膜上皮脫落及平滑肌收縮時粘膜的“折疊”，粘膜下膠原沉積所致基質成分增加，平滑肌肥大與增生，外膜新血管形成與局部血容量增加，粘液腺肥大及粘液分泌細胞增生等。凡此均造成氣道壁面積(wall area)普遍增大4。環(huán)繞或位于平滑肌內側的膠原沉積可使平

4、滑肌收縮時發(fā)生更為嚴重的氣道狹窄，而基質中彈力蛋白降解可削弱氣道壁對平滑肌收縮的抗力5。非哮喘患者及正常人因年齡等因素其氣道外徑、腔截面積、平滑肌長度等差異很大，但氣道內徑和壁面積維持相對恒定。而在哮喘患者，氣道壁面積明顯增加、氣道內徑縮小6。1.細胞外基質(EM)：哮喘氣道重構最重要的組織學改變，表現為 EM，特別是基底膜增厚與透明樣變。基底膜雖仍保持完整，但其寬度和密度增加。電鏡發(fā)現其致密層結構正常，但網狀結構顯著增加。用各種抗膠原抗體作免疫組化研究證實，網狀結構的增厚來源于膠原、以及少量的膠原和纖維連結蛋白(Fn)，而層粘連蛋白(laminin)和膠原含量正常7。研究表明，氣道慢性炎癥可

5、激活某些細胞，使其釋放生長因子及其他致纖維化因子，誘導成纖維細胞轉化為成肌纖維細胞，使細胞增殖加速并合成、分泌細胞外基質成分，特別是膠原纖維，此種改變是 EM 增厚的主要原因8-10。2.平滑肌：多方面研究發(fā)現，哮喘氣道平滑肌增生。Wiggs 等11觀察到哮喘氣道平滑肌較 COPD 及正常對照者增厚 23 倍。大小氣道的平滑肌截面積均增加。最近用三維重建技術揭示平滑肌在大氣道的主要表現為增生，而在小氣道主要為肥厚12。平滑肌截面積增加除使氣道壁面積增加外，亦與支氣管高反應性有密切關系。3.血管容量：哮喘時氣道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。Wiggs等11測得在正常氣道，血管容量輕度增加(

6、血管擴張)時，氣道腔徑只下降0.3%，阻力增加 1.2%。血管容量增加 1 倍時，氣道阻力也只增加 2.4%。但如伴隨有平滑肌收縮變短(30%)，則同等的血管容量增加可使氣道阻力分別增加 47%和 116%，顯然，二者對氣道壁增厚和氣道高反應性有協(xié)同/累加效應。以上病理學發(fā)現來源于嚴重哮喘患者的尸檢標本、哮喘患者因其他原因切除肺葉標本、纖維支氣管鏡(纖支鏡)活檢標本以及動物實驗。此外，X 線胸片亦能反映氣道壁增厚，而高分辨率 CT(HRCT)更為敏感。有報道 HRCT 測出 90%的哮喘患者有氣道壁增厚 13。Paganin 等14報道HRCT 肺掃描顯示 72%的哮喘患者有異常發(fā)現，包括粘液

7、嵌塞、小葉萎陷、支氣管擴張、支氣管壁增厚、腺泡型肺不張。用甲基潑尼松治療 2 周后粘液嵌塞、小葉萎陷等消失，而氣道壁增厚仍存在。但亦有報道用 HRCT 測定中間支氣管壁厚度和外徑，在有無氣流阻塞的哮喘患者之間，以及與正常人比較差異均無顯著性，提示 HRCT 作為定量分析手段尚嫌不夠敏感15。二、氣道重構與肺功能損害綜合近年研究資料歸納如下：1.哮喘與其他因素(吸煙、慢支炎等)合并存在，單獨即可造成慢性持久的阻塞性損害，表現為 FEV1、峰流速(PEF)、用力呼氣中期流速(25%75%)不可逆降低，而氣道重構是引起此種改變的主要原因。2.哮喘患者與相同年齡、性別的非哮喘對照者比較，其 FEV1

8、隨年齡增長下降速率更快。Schachter 等16測定成年男性哮喘患者 FEV1 年平均下降 24ml，而非哮喘男性下降 6.3 ml。FEV1 降低越嚴重，下降的速率越快，謂之“奔馬效應”。哥本哈根市心臟研究中心在一項大規(guī)模(10 952 例)流行病學調查中發(fā)現：在 5 年的觀察期中，FEV1 降低速率增加僅見于初次診斷的哮喘患者，而在慢性哮喘患者，FEV1 年均下降值與其他人群基本一致，提示嚴重的氣道重構和阻塞在疾病的早期階段即已發(fā)生。與美、澳學者的結果不同，在于此項研究發(fā)現若FEV1 已重度降低，則治療后幾乎無逆轉，但爾后維持穩(wěn)定或緩慢下降17。3.部分慢性哮喘患者雖已接受積極的治療，如

9、長療程、大劑量使用口服或局部吸入糖皮質激素，氣流阻塞仍持續(xù)進展。分析其失敗原因與未在疾病初發(fā)時，即在明顯氣道炎癥和損傷階段及早治療有關18。個別情況亦與持續(xù)接觸過敏原如職業(yè)性接觸與飼養(yǎng)寵物等有關2。三、氣道重構與氣道高反應性(BHR)氣道重構與 BHR 直接相關，此時氣道壁的厚度與氣道開始收縮的閾值呈反比關系，輕微的刺激即可引起明顯的收縮反應，而輕度的支氣管收縮亦引起氣道阻力的明顯增加7。氣道平滑肌增生，使支氣管對刺激的收縮反應更強烈。此外，EM 增厚及彈力蛋白降解可造成肌肉收縮力與環(huán)繞氣道的肺實質的彈性回縮力的不相稱，從而擴大肌肉收縮效應。氣道壁增厚時，導致氣道阻塞所需的肌肉收縮力較小4。另

10、一方面，單純氣道壁的增厚只引起氣道基礎阻力輕度增加，但若伴平滑肌輕微收縮，則可使氣道壁厚度大為增加及阻力升高19。因此，氣道壁增厚與平滑肌增生在促使 BHR 中有同樣重要的作用，且有協(xié)同效應。四、氣道重構的調控機制間質性肺疾病所致肺纖維化的典型病理特征為 EM 組份增加，與哮喘時重構改變類似。已經證實，多種細胞生長因子在間質纖維化中起調控作用，包括轉化生長因子(TGF-)、血小板衍化生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、腫瘤壞死因子(TNF-)、白細胞介素 4(IL-4)、胰島素樣生長因子(IGF-1)或稱肺泡巨噬細胞衍化生長因子(AMDGF)以及堿性成纖維細胞生長因子、內皮素(ET)

11、、類胰蛋白酶等。此類因子或刺激成纖維細胞和平滑肌細胞增殖，或誘導其合成、分泌 EM 組份。在哮喘患者中，PDGF、PDGF 受體水平、巨噬細胞中 AMDGF受體 mRNA 表達均與正常對照者差異無顯著性，提示這類生長因子及受體在哮喘氣道重構中不起重要作用7。該發(fā)現與哮喘氣道炎癥的特殊性質是吻合的，因為在哮喘氣道主要為嗜酸細胞(EOS)浸潤，AM 及其他細胞增加很少或不增加。已有較多的資料顯示，TGF-可能是哮喘氣道重構的主要調控因子，哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中基礎 TGF-水平增高，在抗原激發(fā)部位尤為明顯20。哮喘氣道增厚的程度，上皮下成纖維細胞的數量與 TGF-水平有平行關系而與 EGF 水

12、平無關7，21，22，TGF-1 mRNA 主要來自 EOS23。另一項研究采用原位雜交技術檢測粘膜活檢標本，揭示哮喘患者粘膜中有豐富的金屬蛋白酶(MMP-9)mRNA 陽性細胞，而在正常人只有零星分布。免疫組化 及免疫電鏡證實，mRNA 陽性細胞絕大部分為 EOS，該酶分布于 EOS 核周圍，而不在顆粒當中。局部 MMP-9 水平與 EOS 數量呈正相關關系，其抑制物 TIMP-1表達的程度遠不及 MMM-9，提示 MMP-9 與其抑制物活性失調與 EM 組份的降解和重構有關24，25。此類研究亦反映出嗜酸細胞性炎癥不僅在肺損傷，亦在氣道重構過程中起重要作用。血管緊張素可誘導體外培養(yǎng)的氣道平

13、滑肌細胞表達生長因子基因egr-1，c-fos，c-jun，其 DNA 和蛋白質合成亦增加，同時分泌 TGF-26。成纖維細胞經 IL-4，IL-13 刺激后可上調表達1 整合素、血管內皮粘附分子 1、IL-6 與巨噬細胞趨化蛋白 127。Sun 等28曾報道，支氣管上皮細胞在體外培養(yǎng)時經抗原刺激可分泌 ET-1，此過程受粒細胞單核細胞克隆刺激因子(GM-CSF)的上調調節(jié)，而 ET-1 能誘導氣道成纖維細胞轉化為成肌纖維細胞。這些資料表明，平滑肌細胞、上皮細胞和成纖維細胞亦可能通過旁分泌或自分泌主動地參與炎癥反應與重構過程。五、哮喘與 COPD哮喘與 COPD 均可表現不可逆氣流阻塞，但二者

14、的氣道炎癥與在炎癥基礎上發(fā)生的重構各有特點。如 COPD 以細支氣管粘液腺肥大、分泌亢進為主，浸潤細胞類型為中性粒細胞、巨噬細胞，介導炎癥的細胞因子主要為 GM-CSF 和(或)IL-4；而哮喘氣道炎癥以 EOS 及肥大細胞浸潤為主，介導炎癥的細胞因子主要為 IL-4、IL-5。氣道重構的差異為 COPD 之氣道基底膜網狀結構多屬正常，氣道平滑肌增厚以小氣道為主，而哮喘表現為基底膜網狀結構均一性增厚與透明樣變，平滑肌增厚以中、大氣道為主29。六、治療腎上腺皮質激素尤其是局部霧化吸入治療的廣泛使用，使慢性哮喘的病程和預后有了根本的改觀，但同時仍有相當的患者，即使接受長療程正規(guī)糖皮質激素治療，肺功

15、能損害仍繼續(xù)進展，氣道重構可能在其中扮演重要角色。氣道重構可削弱局部吸入糖皮質激素和腎上腺素能2 受體興奮劑逆轉氣道阻塞與HBR 的能力30。雖然有報道吸入糖皮質激素后可使上皮下膠原含量和成纖維細胞減少，IGF-1 表達下降7，甚至有人報道，程小劑量(500 mg/d，6 周)吸入丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)即可降低輕度哮喘患者氣道 EOS 浸潤程度，并使增厚的基底膜變薄31，但一般認為重構一旦發(fā)生即難以逆轉，而氣道損傷和重構主要發(fā)生在起病后最初幾年，甚至在短期接觸抗原的少年患者。因此，診斷一旦確立，即應盡早開始以皮質激素為主的治療，以阻止重構發(fā)生和肺功能不可逆

16、損害32。其他針對特定發(fā)病機制的途徑，如生長因子及受體拮抗劑的臨床價值，值得進一步探討。氣道炎癥和重構是支氣管哮喘的兩個主要病理學特征。氣道重構可加重氣道高反應性，導致肺功能持續(xù)性與進行性損害。目前國內外通用的哮喘診治方案，均強調對氣道炎癥的控制，而對氣道重構重視不夠。因此，在充分闡述哮喘氣道重構機制的基礎上，采用針對性治療措施，對于處理臨床上棘手的難治性哮喘，以及預防肺功能不可逆損害，從而改善疾病的轉歸，無疑具有極為重要的意義。參考文獻1Bousquet S, Vignola AM, Chanez P, et al. Airway remodeling inasthma: no doubt,

17、 no more? Int Arch Allergy Immunol, 1995,107:211-215.2Backman KS, Greenberger PA, Patterson R, et al. Airwayobstruction in patients with lo ng-term asthma consistent with“irreversible asthma”. Chest, 1997,112:1234-1240.3Redington AE, Howarth P. Airway wall remodeling in asthma.Thorax, 1997,52:310-31

18、2.4James AL, Hogg JC, Dunn LA, et al. The mechanism of airwaynarrowing in asthma. Am Rev Respir Dis, 1989, 139:246-252.5Pare PD, Roberts CR, Bai TR, et al. The functionalconsequences of airway remodeling in asthma. Monaldi Arch Chest Dis,1997,52:589-596.6James AL, Pare PD, Hogg JC, et al. The use of

19、 the internalperimeter to compare airway size and to calculate smooth muscleshortening. Am Rev Respir Dis, 1988,138:136-139.7Hoshino M, Nakmura Y, Sim JJ, et al. Expression of growthfactors and remodeling of the airway wall in bronchial asthma. Thorax,1998,53:21-27.8Roche WR, Beasley R, Williams JH,

20、 et al. Subepithelialfibrosis in the bronchi of asthmatics. Lancet, 1989,520-524.9Breswster CEP, Howarth PH, Djukanovic E, et al. Myofibroblastsand subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell MolBiol, 1990,3507-3518.10Haahtela T, Javinen M, Kava T,&n bsp;et al. Airwayremodelling tak

21、es place in asthma-what are the clinical implications?Clin Exp Allergy, 1997,27:351-353.11Wiggs BR, Bosken F, Pare PD, et al. A model of airwaynarrowing in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease. AmRev Respir Dis, 1992,145:1251-1259.12Ebina M, Takahashi T, Chiba T, et al. Cellular wallh

22、ypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscles and underlingbronchial astham: a 3-D morphormetric study,. Am Rev Respir Dis,1993,148:720-724.13Paganin F, Seneterre E, Chanez P, et al. Chest radiographyand high resolution computed tomography of the lungs in asthma. AmRev Respir Dis, 1992,146:108

23、-112.14Paganin F, Trussard V, Seneterre E, et al. Computedtomography of the lungs in asthma: influeuce of disease severity andetiology. Am J Respir Crit Care Med, 1996,153:110-114.15Bouler LP, Belanger M, Carrier G, et al. Airwayhyperresponsiveness and bronchial wall thickenss in asthma with andwith

24、out fixed airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med,1995,152:865-871.16Schachter EN, Doyle CA, Beck GJ, et al.&n bsp;Prospectivestudy of asthma in a rural community. Chest, 1984,85:623-630.17Ulrik CS, Lange P. Decline of lung function in adults withbronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1

25、994,150:629-633.18Crimi E, Spanevello A, Neri M, et al. Dissociation betweenairway inflammation and airway hyperresponsiveness in allergic asthma.Am J Respir Crit Care Med, 1998,157:4-9.19Boshen CH, Wiggs BR, Pare PD, et al. Small airway dimensionsin smokers with obstruction to airflow. Am Rev Respi

26、r Dis, 1990,142:563-570.20Redington AE, Madden J, Djukanovic R, et al. Transforminggrowth factor-beta levels in bronchoalveolar lavage fluid areincreased in asthma. J Allergy Clin Immunol, 1995,95:377.21Redington AE, Madden J, Frew AJ, et al. Transforming growthfactor-1 in asthma measurment in bronc

27、hoalveolar lavage fluid. Am JRespir Crit Care Med, 1997,156:642-647.22Antonio M. Transforming growth factor- expression inmucosal biopsies in asthma and chronic bronchitis. Am J Respir CritCare Med, 1997,156:591-599.23Ohno I, Lea RG, Flanders KC, et al. Eosinophilsinchronically inflamed human upper

28、airway tissues express transforminggrowth factor 1 gene (TGF-1). J Clin Invest, 1992,89:1662-1670.24Ohno I, Ohtani H, Nitta Y, et al. Eosinophils as a source ofmatrix metalloproteinase-9 in asthmatic airway inflammation. Am JRespir Cell Mol Biol, 1997,16:212-221.25Hoshino M, Nakamura Y, Sim J, et al

29、. Bronchial subepithelialfibrosis and expression of matrix metalloproteinase-9 in asthmaticairway inflammation. J Allergy Clin Immunol 1998,102:783-788.26Mckay S, Jongeste JC, Saxena PR, et al. Angiotensin 2 induceshypertrophy of human airway smooth muscle cells: expression oftranscription factors and transforming growth factor-betal. Am JRespir Cell Mol Biol, 1998, 18:823-833.27Boucet C, Boye BD, Elemenceau PC, et al. Interleu