硫酸氫氯吡格雷片(波立維)國外說明書

1、硫酸氫氯吐格雷片（波立維）國 外說明書核準(zhǔn)日期:硫酸氫氯此格雷片說明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名：硫酸氫氯毗格雷片英文名：Clopidogrel Hyd rogen SulphateTablets漢語拼音：Liusuanqinglubigelei Pi an本品主要成份為：硫酸氫氯口比格雷化學(xué)名稱為：甲基（+ ） - （s） -a -鄰氯苯基-6, 7-二氫晦吩3, 2-C此咤-5（4H）-乙酸酯硫酸氫鹽，其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C16H16CIN02S - HSQ分子量：419. 9【性狀】硫酸氫氯吐格雷片75mg薄膜衣片劑呈粉紅色，圓形雙凸，薄膜包衣，一面刻有75，另

2、一面刻有1171字樣?！具m應(yīng)癥】氯此咯雷用于以下患者的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件：心肌梗死患者（從幾天到小于35天）、缺血性卒中患者（從7天到小于 6個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的患者。- 急性冠脈綜合征的患者- 非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經(jīng) 皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者，與阿司匹林合用。- 用于ST段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)合，可合并在溶栓治療中使 用?！疽?guī)格】75 mg用法用量】成人和老年人硫酸氫氯毗格雷片的推薦劑量為每天75mg,與或不與食物同服。對(duì)于急性冠脈綜合征的患者：-非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q

3、波心肌梗死）患者，應(yīng)以單次負(fù)荷量氯毗格雷300 mg開始，然后以75 mg每日1次連續(xù)服藥（合用阿司匹林 75 mg-325 mg/日）。由于服用較高劑量的阿司匹林有較高的出血危險(xiǎn)性，故推薦阿司匹林的 劑量不應(yīng)超過100 mgo最佳療程尚未正式確定。臨床 試驗(yàn)資料支持用藥12個(gè)月，用藥3個(gè) 月后表現(xiàn)出最大效果。-ST段抬高性急性心肌梗死：應(yīng)以負(fù)荷量氯口比格雷開始，然后以75 mg每日1次，合用 阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對(duì)于年齡超過75歲的患者，不使用氯毗格雷負(fù)荷劑量。 在癥狀出現(xiàn)后應(yīng)盡早開始聯(lián)合治療，并至少用藥4周。目前還沒有研究對(duì)聯(lián)合使用氯毗格雷和 阿司匹林超過4周后的獲益進(jìn)行證實(shí)（

4、參 見藥效學(xué)特性）。兒童和未成年人：尚無在兒童中使用的經(jīng)驗(yàn)。【不良反應(yīng)】臨床研究經(jīng)驗(yàn)：已在42, 000多例患者中對(duì)氯叱格雷的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中9000例患者治療不少于1年。在CAPRIE , CURE, CLARITY和COMMIT中觀察到的臨床相關(guān)不良反 應(yīng)將在以下進(jìn)行討論。在CAPRIE研究中，與阿司匹林325 mg/日相比，氯毗格雷75哨/日 的耐受性較好。在該研究中，氯毗格雷的總體耐受性與阿司匹林相似，與年齡、性別及種族無 關(guān)。出血性疾患:在CAPRIE研究，接受氯毗格雷或阿司匹林治療的患者，出血事件的總體 發(fā)生率均為9. 3%o氯毗格雷、阿司匹林所致嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率分別為1

5、.4%.1.6%o接受氯毗格雷治療的病人，胃腸道出血的發(fā)生率為2.0%,其中0.7%需住院治療；接受 阿司匹林治療的患者的相應(yīng)比率分別為2. 7%和1. 1%O與阿司匹林相比，服用氯此格雷的病人其他出血事件的發(fā)生率較高（7. 3%比6. 5%）但 兩個(gè)治療組的嚴(yán)重事件發(fā)生率相似（0.6%比0.4%） o兩個(gè)治療組的最常見不良事件為：紫 瘢/瘀斑/血腫，和鼻出血。其他發(fā)生率較低的事件為血腫、血尿和眼部出血（主要是結(jié)膜出 血）。接受氯毗格雷和阿司匹林的患者，顱內(nèi)出血的發(fā)生率分別為0.4%和0.5%。在CURE研究中，與安慰劑+阿司匹林相比，氯毗格雷+阿司匹林導(dǎo)致威脅生命 或致死性出 血的發(fā)生率無顯

6、著性增加（事件發(fā)生率分別為：2. 2% ： 1.8%和0. 2%： 0. 2% ）,氯毗格雷 +阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重、較小和其他出血的危險(xiǎn)性顯著增高：無生命危險(xiǎn)的嚴(yán)重出血（氯毗格雷+ 阿司匹林：1.6% ；安慰劑+阿司匹林：1.0%）；胃腸道、針刺部位和小量出血（氯毗格雷+ 阿司匹林5. 1% ；安慰劑+阿司匹林：2. 4% ） o兩組顱內(nèi)出血的發(fā)生率均為0. 1% o氯毗格雷+阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率是劑量依賴性的（V100mg： 2. 6% ； 100-200 mg： 3. 5% ；>200 mg: 4. 9%），安慰劑+阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重出血事 件的發(fā)生率也是劑量依賴性的（V10

7、0 mg： 2. 0%； 100-200 mg： 2. 3%； >200 mg： 4. 0%） o在試驗(yàn)過程中出血（威脅生命、嚴(yán)重、較小、其它）危險(xiǎn)性逐漸降低：0T 個(gè)月（氯毗格 雷：599/6259, 9. 6% ；安慰劑 413/6303, 6. 6%） ； 1-3 個(gè)月（氯毗 格雷： 276/6123, 4.5%；安慰劑 144/6168, 2. 3%） ； 3-6 個(gè)月（氯毗格雷：228/6037, 3.8%；安慰劑 99/6048, 1.6%） 6-9 個(gè)月（氯毗格雷：162/5005, 3. 2%；安慰劑 74/4972, 1. 5%） ； 9-12 個(gè)月（氯毗格雷：73/3

8、841, 1.9%；安慰劑 40/3844, 1.0%） O在外科手術(shù)前停藥5天以上的患者，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后7天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重出血的不多（氯 毗格雷+阿司匹林：4.4%；安慰劑+阿司匹林：5. 3%） o搭橋術(shù)的5天內(nèi)繼續(xù)接受治療的患 者，氯毗格雷+阿司匹林、安慰劑+阿司匹林的事件發(fā)生率分別為9.6%. 6. 3%o在CLARITY中，與安慰劑+阿司匹林相比，氯毗格雷+阿司匹林導(dǎo)致總體出血風(fēng)險(xiǎn)增 高，分別為17.4%和12. 9%o在兩組中大量出血的發(fā)生率是相似的（氯毗格雷+阿司匹林： 1.3%,安慰劑+阿司匹林：1 . 1 % ）。在按基線特征、纖溶劑類型或有無肝素治療劃分的 各亞組中情況一致。

9、致死性出血的發(fā)生率(氯 毗格雷+阿司匹林：0. 8%,安慰劑+阿司匹林 0. 6%)以及顱內(nèi)出血的發(fā)生率(氯 毗格雷+阿司匹林：0.5%,安慰劑+阿司匹林：0.7%)均 較低，在兩組間較為接近。在COMMIT中，非顱內(nèi)大出血和顱內(nèi)出血的總體比率較低，在兩組中較為相似(氯毗格雷 +阿司匹林：0. 6%,和安慰劑+阿司匹林：0. 5% )o血液學(xué)異常：在CAPRIE研究中，接受氯毗格雷、阿司匹林治療的患者分別有4例(0. 04%), 2例 (0.02%)出現(xiàn)嚴(yán)重的中性白細(xì)胞減少癥(中性白細(xì)胞v 0. 45X 1071 )o 9599例接受氯毗格雷 治療的患者中有兩例出現(xiàn)中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)為零，而阿司匹

10、林組的9586個(gè)病人中無人出現(xiàn)這種情 況。氯毗格雷治療的患者有一例發(fā)生再生障礙性貧血。氯毗格雷、阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少 癥(V80X 1071)的發(fā)生率分別為0. 2%、0. 1%O在CURE和CALRITY研究，兩組出現(xiàn)血小板減少癥或中性粒白細(xì)胞減少 癥的病人數(shù)相 似。從CAPRIE , CURE , CALRITY以及COMMIT的研究中歸納的發(fā)生率0. 1%的不良反 應(yīng)，所有嚴(yán)重的及與該藥物相關(guān)的不良反應(yīng)在下面按照世界衛(wèi)生 組織分類列出。不良反應(yīng)的發(fā)生 率定義為：常見(> 1/100, V 1/10)；不常見(> 1/1,000, 1/100)；罕見(> 1/10,

11、 000, v 1/1, 000) o在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)影響按照其嚴(yán)重程度遞減排序。中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常：- 不常見：頭痛、頭昏和感覺異常- 罕見：眩暈胃腸道系統(tǒng)異常：- 常見：腹瀉、腹痛和消化不良-不常見：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、嘔吐、惡心、便 秘、胃腸脹氣血 小板、出血和凝血異常：- 不常見：出血時(shí)間延長(zhǎng)和血小板減少皮膚和附屬器異常：一不常見：皮疹和瘙癢白細(xì)胞和RES (網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng))異常：-不常見：白細(xì)胞減少、嗜中性粒細(xì)胞減少和嗜酸性粒細(xì)胞增多 上市后經(jīng)驗(yàn)上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告中：出血為最常見的不良反應(yīng)，并且報(bào)告最多的是發(fā)生在治療開始的第一 個(gè)月內(nèi)。出血：報(bào)道有些出血患者伴有致死性

12、后果（特別是顱內(nèi)、胃腸道和腹膜后出血）；嚴(yán)重皮 膚出血（紫瘢）、肌肉-骨骼出血（關(guān)節(jié)積血、血腫）、眼睛出血（結(jié) 膜、眼內(nèi)、視網(wǎng)膜）、 鼻出血、呼吸道出血（咯血、肺出血）、血尿和手術(shù)傷口出血均已有報(bào)道；已有患者服用氯此 格雷+阿司匹林，或氯毗格雷+阿司匹林+肝 素引起嚴(yán)重出血的報(bào)道（參見注意事項(xiàng)和禁 忌）。除了臨床研究經(jīng)驗(yàn)外，已同時(shí)有以下不良反應(yīng)被報(bào)道。依每一個(gè)系統(tǒng)器官 類別（按 MedDRA分類）按發(fā)生率的順序排列?！胺浅：币姟敝赴l(fā)生率v 1/10000。在每個(gè)發(fā)生率分組 中，不良反應(yīng)按照其嚴(yán)重程度遞減進(jìn)行排序。血液和淋巴系統(tǒng)異常：-非常罕見：血栓性血小板減少性紫瘢（TTP ） （1/2000

13、00應(yīng)用該藥患者）（見 注意事 項(xiàng)），嚴(yán)重的血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)w 30X 107），粒細(xì)胞減少，粒細(xì) 胞缺乏癥，再生 障礙性貧血/全血細(xì)胞減少癥和貧血。免疫系統(tǒng)異常：-非常罕見：過敏反應(yīng)，血清病精神異常：-非常罕見：意識(shí)混亂、幻覺神經(jīng)系統(tǒng)異常：-非常罕見：味覺紊亂血管異常：-非常罕見：脈管炎、低血壓呼吸、胸、縱隔異常：-非常罕見：支氣管痙攣、間質(zhì)性肺炎胃腸道異常：-非常罕見：胰腺炎，結(jié)腸炎（包括潰瘍性或淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎），口腔炎肝膽異常：-非常罕見：急性肝衰竭、肝炎皮膚和皮下組織異常：-非常罕見：血管（神經(jīng)性）水腫、發(fā)泡性皮炎（多形性紅斑）、紅斑疹、尊 麻疹、濕 疹、扁平苔癬。骨骼肌、結(jié)

14、締組織和骨異常：-非常罕見：關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎、肌痛腎和尿道異常：-非常罕見：腎小球腎炎一般情況：-非常罕見：發(fā)熱。實(shí)驗(yàn)室檢查：-非常罕見：肝功能試驗(yàn)異常，血肌酎水平增高禁忌】1、對(duì)活性物質(zhì)或本品任一成份過敏。2、嚴(yán)重肝臟損害。3、活動(dòng)性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血。4、哺乳（參見妊娠和哺乳）【注意事項(xiàng)】由于出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，在治療過程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀， 就應(yīng)立即考慮進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或其它適當(dāng)?shù)臋z查。與其它抗血小板藥物一樣，因創(chuàng)傷、外科 手術(shù)或其它病理狀態(tài)使出血危險(xiǎn)性增加的病人和接受阿司匹林、非留體抗炎藥、肝素、血小板糖 蛋白U b/川a （GP n b/川a）拮抗劑

15、或溶栓藥物治療病人應(yīng)慎用氯毗格雷，病人應(yīng)密切隨 訪，注意出血包括隱性出血的任何體征，特別是在治療的最初幾周和或心臟介入治療、外科手術(shù) 之后。因可能使出血加重，不推薦氯毗格雷與華法林合用。（參見【藥物相互作用】）在需 要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前停用氯毗格雷7天以上。氯毗 格雷延長(zhǎng)出血時(shí)間，患有出血性疾病（特別是胃腸、眼內(nèi)疾?。┑幕颊呱饔谩?yīng)告訴患者，當(dāng)他們服用氯毗格雷（單用或與阿司匹林合用）時(shí)止血時(shí)間可能比往常長(zhǎng)， 同時(shí)病人應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告異常出血情況（部位和出血時(shí)間）。在安 排任何手術(shù)前和服用任何新藥 前，病人應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在服用氯此格雷。應(yīng)用氯毗格雷后極少出現(xiàn)血

16、栓性血小板減少性紫瘢（TTP ）,有時(shí)在用藥后 短時(shí)間內(nèi)出 現(xiàn)。其特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血，伴有神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)、腎功能損害或發(fā)熱。 TTP可能威脅病人的生命，需要立即采取血漿置換等緊急治療。遺傳藥理學(xué)：根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，存在遺傳性CYP2C19功能降低的患者與CYP2C19功能正 常的患者相比，對(duì)氯毗格雷活性代謝物的全身暴露較低，抗血小板作用降低，并且在心肌梗塞后 心血管事件的發(fā)生率較高。對(duì)于近期有短暫性缺血事件發(fā)作或卒中的患者，再次發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，阿司匹 林和氯毗格雷聯(lián)合用藥已被證實(shí)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，超出已被證實(shí)有益的臨床情形之外的聯(lián)合 治療應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。腎功能損害患者應(yīng)用氯

17、毗格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，所以，這些患者應(yīng)慎用氯此格雷。對(duì)于可能有 出血傾向的中度肝臟疾病患者，由于對(duì)這類病人使用氯毗格雷 的經(jīng)驗(yàn)有限，因此在這類患者中應(yīng) 慎用氯此格雷。患有罕見的遺傳性疾病一半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用此藥。服用氯此格雷后，未見對(duì)駕駛或機(jī)械操作產(chǎn) 生影響。【孕婦及哺乳期婦女用藥】懷孕期因尚無臨床上提供的有關(guān)用于妊娠期服用氯毗格雷的臨床資料，謹(jǐn)慎起見，應(yīng)避免給懷孕 期婦女使用波立維。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無直接或間接的證據(jù)表明硫酸氫氯吐格雷片對(duì)懷孕、胚胎/天胎兒 的發(fā)育、分娩或出生后成長(zhǎng)存在有害作用。哺乳期對(duì)大鼠的研究表明氯毗格雷和/或其代謝物可從乳汁中排

18、出，但不清楚本藥是否從人的乳 汁中排出?！緝和盟帯可袩o在兒童中使用的經(jīng)驗(yàn)?！纠夏昊颊哂盟帯繀⒁姟居梅ㄓ昧俊俊舅幬锵嗷プ饔谩咳A法林：因能增加出血強(qiáng)度，不提倡硫酸氫氯毗格雷片與華法林合用（見注意事項(xiàng)）。糖蛋白u(yù) b/川a拮抗劑：在創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它有出血傾向并使用 糖蛋白U b/ 川a拮抗劑的病人，慎用硫酸氫氯毗格雷片（見注意事項(xiàng)）。乙酰水楊酸（阿司匹林）：阿司匹林不改變氯毗格雷對(duì)由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制 作用，但氯毗格雷增強(qiáng)阿司匹林對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。然而，合用阿司匹林 500 mg , 一天服用兩次，使用一天，并不顯著增加 氯毗格雷引起的出血時(shí)間延長(zhǎng)。氯毗格雷與 阿司匹

19、林之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察（見 注意事項(xiàng)）。然而，已有氯毗格雷與阿司匹林聯(lián)用一年以上者（見藥理特征）肝素：在健康志愿者進(jìn)行的研究顯示，氯毗格雷不改變肝素對(duì)凝血的作用，不必改變肝素 的劑量。合用肝素不影響氯毗格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用。氯毗格雷與肝素之間可能存在藥效 學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥 合用時(shí)應(yīng)注意觀察（見注意事項(xiàng)）。溶栓藥物：在急性心肌梗死的病人中，對(duì)氯毗格雷與纖維蛋白特異性或非特異性的溶栓 劑和肝素聯(lián)合用藥的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。臨床出血的發(fā)生率與溶栓齊IJ、肝素和阿司匹林聯(lián)合用藥 者相似。（見【不良反應(yīng)】）。非留體抗炎劑（N

20、SAIDs ）：在健康志愿者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，氯毗格雷與蔡普生合用 使胃腸道隱性出血增加。由于缺少氯吐格雷與其他非留體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同 所有非留體抗炎藥合用均會(huì)增加胃腸道出血的危險(xiǎn)性事件尚不清楚。因此，非留體抗炎藥包括 Cox-2抑制劑和氯毗格雷合用時(shí)應(yīng)小心。（見注意事項(xiàng)）。其他聯(lián)合治療：由于氯毗格雷部分地由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性 的藥物將導(dǎo)致氯毗格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的 藥物（如奧美拉哇）聯(lián)用。通過其他大量的臨床研究，對(duì)氯此格雷與其他合用藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)相互作用進(jìn) 行研究。氯毗格雷與阿替洛爾、硝

21、苯地平單藥或同時(shí)合用時(shí)，未出現(xiàn)有臨床意義的藥效學(xué)相互作 用。此外，氯毗格雷和苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇合用對(duì)氯毗格雷的藥效學(xué)活性無顯著影響。氯毗格雷不改變地高辛或茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)。制酸劑不改變氯吐格雷的吸收程度。用人肝微粒體進(jìn)行的研究表明，氯此格雷的竣酸代謝物可抑制細(xì)胞色素P450 （2C9）的活 性，這可能導(dǎo)致諸如苯妥英、甲苯磺丁胭、非留體抗炎藥等通過細(xì) 胞色素P450 （2C9）代謝的藥 物的血漿藥物濃度增加。CAPRIE研究資料表明苯妥英、甲苯磺丁胭可安全地與氯毗格雷合用。除上述明確的藥物相互作用信息外，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用藥物與氯吐格 雷的相互作用進(jìn)行了研究。然而，在臨床

22、試驗(yàn)中，患者在服用氯毗格雷的同時(shí)接受多種伴隨藥 物，包括利尿藥、B阻滯劑、ACEL鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴(kuò)張劑、抗糖尿病藥物（包括胰島素）、抗癲癇藥、激素替代 治療和CPU b/川a受體拮抗劑，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良相互作用?！舅幬镞^量】氯毗格雷的過量使用可能會(huì)引起出血時(shí)間的延長(zhǎng)以及出血并發(fā)癥。如果發(fā) 現(xiàn)出血應(yīng)該進(jìn)行 適當(dāng)?shù)奶幚?。尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)氯毗格雷藥理活性的解毒劑。如果需要迅速糾正延長(zhǎng)的出血時(shí)間，輸注血小 板可逆轉(zhuǎn)氯毗格雷的作用?！九R床試驗(yàn)】氯毗格雷的療效和安全性，已經(jīng)在總共包括超過80, 000名患者，4項(xiàng)兩項(xiàng)雙盲臨床研 究中得到評(píng)價(jià)：CAPRIE研究即氯毗格雷和阿司匹林的比較；CUR

23、E、CLARITY以及 COMMIT研究是在阿司匹林以及其他標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，比較氯毗格雷與安慰劑。近期心肌梗死（MI ）,近期中風(fēng)或確診的外周動(dòng)脈疾病CAPRIE研究共入選19185例表現(xiàn)為近期心肌梗死（V 35天）、近期的缺血性卒中（7 天至6個(gè)月）或已確診的外周動(dòng)脈性疾病的動(dòng)脈粥樣硬化血栓（PAD）形成的患者?；颊唠S機(jī) 接受氯哦格雷75 mg/日或阿司匹林325 mg/日，然后隨訪1至3年。在心肌梗死的亞組 中，大多數(shù)患者在急性心肌梗死的開始幾天就接受了阿司匹林治療。氯毗格雷與阿司匹林相比能顯著減少新缺血性事件（聯(lián)合終點(diǎn)包括心肌梗 死、缺血性卒中 和血管性死亡）的發(fā)生率。經(jīng)過意向治療分析

24、發(fā)現(xiàn)：氯毗格雷 組和阿司匹林組分別發(fā)生939次 事件和 1020 次事件（相關(guān)危險(xiǎn)減少（RRR） 8. 7% , 95%CI : 0.2-16. 4； P=0. 045），即 相當(dāng)于每1000例接受氯毗格雷治療2年，與阿司匹林治療相比可多預(yù)防10例CI : 0-20 患者發(fā)生新的缺血事件。在將總死亡率作為次要終點(diǎn)的分析中，沒有顯示出氯毗格雷組 （5. 8%）和阿司匹林組（6. 0%）之間存在任何顯著差異。在對(duì)符合條件（心肌梗死、缺血性卒中和外周動(dòng)脈性疾 ?。┻M(jìn)行的亞組分析顯示，由于外周動(dòng)脈性疾病（尤其是那些同時(shí) 有心肌梗死病史的患者）（RRR=23. 7% ； Cl ： 8. 9-36.2）而

25、入選的患者似乎收益最大（具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， P=0. 003），而卒中患者（RRR=7. 3% : CI : 5. 7-18. 7）收益較弱（與阿司匹林組相比差異 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。在那些僅有近期心肌梗死而 入選的患者中，氯毗格雷組與阿司匹林組相比在數(shù)值上稍差，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RRR=4. 0% ； Cl: -22. 5-11. 7o另外，根據(jù)年齡的亞組分析顯示：氯毗格雷的 效益在年 齡超過75歲的患者低于年齡w 75歲患者。由于CAPRIE研究的單個(gè)亞組療效評(píng)價(jià)沒有足夠的把握度，在各亞組之間相對(duì)危險(xiǎn)減少的 差異是否確實(shí)存在或由于偶然性的緣故還不清楚。 急性冠脈綜合征：CURE研究共入選了 125

26、62例非ST段抬高的急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗 死）的患者，表現(xiàn)為24小時(shí)內(nèi)發(fā)作的胸痛或符合缺血性疾病的癥狀。患者需要有符合新的缺血 性改變的心電圖變化或心肌酶、肌鈣蛋白I或T升高至少達(dá)正常值上限的兩倍?；颊唠S機(jī)接受氯毗格雷（負(fù)荷劑量300 mg,然后75 mg/H, N=6259o或安慰劑（N=6303），兩組均聯(lián)合阿司匹林（75-325 mg,每日一 次）和其它標(biāo)準(zhǔn)治療?；颊呓邮苤委熯_(dá)一年。在CURE研究中，823 （6. 6% ）例患者接受GPU b/川a受體拮抗劑聯(lián)合治療。超過90%的患者使用了肝素，氯毗格雷組和安慰劑組之間相對(duì)出 血發(fā)生率沒有受到聯(lián)合肝素治療的顯著影響

27、。氯毗格雷組和安慰劑治療組中發(fā)生主要終點(diǎn)事件心血管死亡（CV。、心肌梗死（ML 或卒中的患者數(shù)分別為582例（9. 3%o和719例（11.4%）,氯毗格雷治療組（保守治療患 者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為17%,接受PTCA加或不加支架治療患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為29%,接受 CABG術(shù)患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為10%）相對(duì)危險(xiǎn)減少為20% （95%CI : 10%-28%,P=0. 00009） o新的心血管事件（主 要終點(diǎn)）得到了預(yù)防，在0T、-3、3-6. 6-9和9-12個(gè)月的研究期間，其相對(duì)危險(xiǎn)減少分別為 22% （Cl:8.6, 33.4）、32% （Cl:12. 8, 46.4） . 4% （Cl：

28、-26. 9, 26.7） > 6% （Cl：-33. 5, 34. 3o和14% （ Cl：-31. 6, 44.2） o因此，治療超過三個(gè)月后，氯 毗格雷 聯(lián)合阿司匹林治療組中觀察到的收益不再進(jìn)一步增加，而出血風(fēng)險(xiǎn)持續(xù) 存在（注意事項(xiàng)）。在CURE研究中，使用氯毗格雷，使得溶栓治療（RRR=43.3% ; CI : 24. 3%, 57. 5%o 和 GP II b/ ） a 抑制劑（RRR=18. 2% ； Cl:6. 5%, 28.3%。的使用需求減少 了。在氯毗格雷治療組和安慰劑治療組中，發(fā)生聯(lián)合主要終點(diǎn)事件（心血管死 亡、心肌梗死、 卒中或頑固性缺缺血）的患者數(shù)分別為1035

29、例（16.5%）和1187例（18. 8%） o氯毗格 雷治療組相對(duì)危險(xiǎn)減少14% o該收益主要是心肌梗死發(fā)生率的顯著減少氯毗格雷組和安慰 劑組分別為287例（4.6% ）和363例（5. 8% ）。沒有觀察到其對(duì)因不穩(wěn)定心絞痛而 再次住院率的作用。來自不同特征人群（例如不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死，低至高風(fēng)險(xiǎn)人 群，糖尿病， 需要血管重建，年齡，性別等）中分析的結(jié)果和主要分析結(jié)果相一致。尤其是經(jīng)過對(duì)CURE試 驗(yàn)中2172名接受支架置入的患者（占全部參加CURE臨床試驗(yàn)的患者總數(shù)的17% ）采用析 因分析法進(jìn)行分析后，得出的數(shù)據(jù) 顯示與安慰劑相比，氯毗格雷發(fā)生主要終點(diǎn)事件（心血管死 亡，心肌

30、梗死，卒中）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降為26. 2% ,氯毗格雷發(fā)生次要終點(diǎn)事件（心血管死 亡，心肌梗 死，卒中或頑固性缺血）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降為23.9% o此外，CURE研究中支架 置入亞組未提示氯此格雷有安全性問題。據(jù)此，該結(jié)果與CURE研究總體結(jié)果一致。使用氯毗格雷所觀察到的益處獨(dú)立于其它急性的和長(zhǎng)期心血管方面的治療（例如肝素/低分子肝素、GP n b/川a受體拮抗劑、降脂藥物、B-阻滯劑和ACEI ） o所觀察到的氯毗格雷療效也獨(dú)立于阿司匹林的劑量（75-325 mg/日）。CALRITY和COMMIT這二項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究，對(duì)急性ST段抬高心肌梗死 患者中應(yīng)用氯此格雷的安全性和有效性進(jìn)行

31、了評(píng)價(jià)。CALRITY試驗(yàn)入選了 3, 491例12小時(shí)內(nèi)發(fā)生的ST段抬高心肌梗死并準(zhǔn)備 進(jìn)行溶栓 治療的患者。患者分別接受氯毗格雷（300 mg的負(fù)荷劑量，之后75 mg/ 0, n=1752）或安慰 齊I（n=1739）,均聯(lián)合阿司匹林（先使用負(fù)荷齊I量150325 mg,之后75-162 mg/日）、纖 溶劑，以及肝素（適當(dāng)時(shí)）?；颊唠S訪TO天。主要終點(diǎn)包括在出院前的血管造影中發(fā)現(xiàn)有梗死 相關(guān)動(dòng)脈閉塞、或在冠狀動(dòng)脈造影前死 亡或再發(fā)心肌梗死。對(duì)于沒有進(jìn)行血管造影的患者，主要 終點(diǎn)為在第8天內(nèi)或出院前死亡或再發(fā)心肌梗死?；颊呷巳褐邪?19. 7%的女性和29. 2% 的65歲的患者。其中

32、，使用了纖溶劑（纖維蛋白特異性：68.7%非纖維蛋白特異性：31. 1% ）的患 者：99.7%,肝素的患者：89. 5% ,B -阻滯劑：78. 7% , ACE抑制劑：54. 7%,以及他汀類 藥物：63%O在氯此格雷治療組中15.0%的患者以及在安慰劑組中21.7%的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)， 說明氯此格雷使絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了 6. 7% ,相對(duì)危險(xiǎn)降低了 36% （95% Cl:24 , 47% ； p v 0. 001），主要與梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞的顯著減少有關(guān)。這一獲益在所有預(yù)先設(shè)定的亞組分析結(jié)果 中都一致，包括患者的年齡性別、梗死部位、以及使用的纖溶劑或肝素類型。在2X 2的析因設(shè)計(jì)的COMM

33、IT試驗(yàn)中，入選了 45, 852例在24小時(shí)以內(nèi)發(fā)生疑似心肌 梗死的癥狀，并有相應(yīng)的心電圖異常（如ST抬高，ST壓低或左束支傳導(dǎo)阻滯）的患者?；颊?分別接受氯毗格雷（75 mg/日，n=22, 961）或安慰劑（n=22, 891），同時(shí)聯(lián)合使用阿司匹林 （162 mg/日），治療28天或直到患者出院。主要復(fù)合終點(diǎn)包括由任何原因引起的死亡和出現(xiàn) 再梗塞、卒中或死亡的復(fù)合終點(diǎn)。患者人群包括27.8%的女性，有58.4%的患者60歲 （26% >70歲），其中有54. 5%的患者使用纖溶劑。氯毗格雷降低由任何原因引起死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性7% （p=0.029）,再梗塞、卒中和死亡 的減少復(fù)合終

34、點(diǎn)相對(duì)危險(xiǎn)性9% （p=0. 022）,其絕對(duì)危險(xiǎn)降低值分別 為0.5%和0.7%。這 一獲益在年齡，性別，以及使用與不使用纖溶劑間一致，最早在24小時(shí)即可觀測(cè)到?！舅幚矶纠怼克幮W(xué)特性：氯毗格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺甘（ADP ）與它的血小板受 體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPU b/川a復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯 毗格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯毗格雷還能阻斷其它激動(dòng)劑通過釋放ADP引 起的血小板聚集。氯毗格雷對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯毗格雷的血小 板的整個(gè)生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一

35、致。氯叱格雷75 mg,每日一次重復(fù)給藥，從第一天開始明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐步增強(qiáng)并在3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，每天服用氯毗格雷75 mg的 平均抑制水平為40%-60%,一般在中止治療后5天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線水 平。毒理學(xué)研究：在大鼠和狒狒進(jìn)行的臨床前研究中，最常見的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟 變化是由于藥品 對(duì)肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75 mg/天氯毗格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯毗格雷對(duì)肝臟代謝酶沒有作用。大鼠和狒狒服用非常高劑量氯毗格雷，對(duì)胃耐受性有影響（胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天高達(dá)77 mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104