正確理解英國NICE指引定位β受體阻滯劑在高血壓治療中的作用精

1、正確理解英國NICE指南定位B受體阻滯劑在高血壓治療中的作用The Lancet的報(bào)道提示，心血管疾病的一級預(yù)防中，高血壓患者在采用B受體阻滯劑長期治療期間，與其他降壓藥物利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 （ACED鈣拮抗劑（CCB）的比較 中并沒有獲得更大的利益，反而增加了腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)16%。這可能與一些B受體阻滯劑對血糖、血脂的不良影響和對血管結(jié)構(gòu)及功能改善較弱有關(guān)。重新審視B受體阻滯劑在心血管疾病的預(yù)防及一級預(yù)防地位十分重要。大型臨床試驗(yàn)已證明，B受體阻滯劑可以肯定地用于穩(wěn)定性心絞痛及心肌梗死的冠心病患者，同樣可以治療代償及失代償?shù)姆€(wěn)定性心力衰竭患者;在國際及國內(nèi)的心力衰竭及冠心病指南中均

2、定為IA類證據(jù)。因此伴有冠心病及心力衰竭的高血壓患者不論是否存在或不存在 糖尿病，B受體阻滯劑在心血管疾病的二級預(yù)防治療中都是重要選擇藥物。對于高動(dòng)力性高 血壓患者（心率快、腎素水平高、交感興奮性高）是否能夠長期使用 B受體阻滯劑，需要評估長期治療中的效益風(fēng)險(xiǎn)比， 這就提出了 B受體阻滯劑在心血管疾病一級預(yù)防中地位應(yīng)當(dāng)如何 評價(jià)的問題。2006年英國高血壓學(xué)會（BHS）公布的Nation Institute for Health and Clinical Excelle nee （NICE指南指出，B受體阻滯劑不能長期作為高血壓患者的一線初始治療藥物，從 而引起人們的再次討論。1. 國內(nèi)一些評

3、論者認(rèn)為：英國指南將B受體阻滯劑剔出一線高血壓治療的藥物是不公正”的。因?yàn)槔弦淮乃苄訠受體阻滯劑阿替洛爾與新劑型的B受體阻滯劑美托洛爾、比索洛爾及卡維地洛存在著很多不可比”性。然而我們也應(yīng)當(dāng)看到，B受體阻滯劑有其藥理學(xué)的一致性”，他們均能作用于胰島的R細(xì)胞上，降低胰島素敏感性。特別在那些肥胖及有糖代謝紊亂的代謝綜合征患者，長期應(yīng)用可能會加重胰島素抵抗，增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。從 Lindholm 收入高血壓的一系列薈萃分析臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)， 不論是阿替洛爾還是比索洛爾在 高血壓的長期治療中與CCB,ACE相比均增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，英國NICE指南提出對有糖尿病傾向的高血壓患者應(yīng)當(dāng)慎重

4、或避免使用B受體阻滯劑的觀點(diǎn)是有理由的。我們在臨床調(diào)查及觀察中也發(fā)現(xiàn)， 高血壓合并糖代謝異常的患者可高達(dá)50%以上， 這些患者既需要長期治療又要求積極努力的達(dá)標(biāo)的情況下，應(yīng)當(dāng)如何權(quán)衡呢？美國糖尿病學(xué)會（ADA）指南對糖尿病高血壓的血壓達(dá)標(biāo)提出選藥流程 ：糖屎病高血壓患者BP > 130/80 mm HgI首先使用ACEI或ARB或低劑量利尿劑血壓仍130/80 mm Hg加用長效CC血壓仍 m 130/80 mm Hg心率>84次frnin/、使用|3受體阻滯刊I心率c84次/min增加CCB血壓仍工130/80 mm Hg增加a受休阻滯劑或請高血壓專家由此可見，糖尿病患者伴高交感

5、張力及心率增快時(shí)，使用B受體阻滯劑在一部分人中是可取的，但需要慎重地權(quán)衡利弊及風(fēng)險(xiǎn)。如果糖尿病患者需要使用日受體阻滯劑，我們建議采用對血糖影響較小的 B受體阻滯劑，例如卡維地絡(luò)及美托洛爾（倍他樂克緩釋劑），但這些藥物的治療能否在心血管疾病一級預(yù)防中確實(shí)獲益，還需要通過循證醫(yī)學(xué)的結(jié)果再評價(jià)。 我國的HOT-CHINA研究共收人了近 50000余高血壓患者，在治療的 10周時(shí)間里有83%的患者采用 2種藥物使血壓降到目標(biāo)值，而在2種藥物聯(lián)合治療中 CCB波依定）+藏體阻滯劑（倍他樂克）的聯(lián)合占了約60%以上，從而提示我國高血壓治療中CCB甲受體阻滯劑是一個(gè)重要的組合，并且在高血壓的血壓達(dá)標(biāo)中起到了

6、一定的作用。在非洛地平降低心腦血管并發(fā)癥研究（FEVER）長期的高血壓治療中我國的研究似乎也有相同的提示。FEVEF共收人了近10000例高危高血壓患者，隨機(jī)分為兩組CCB非洛地平）+利尿劑（氫氯噻嗪）聯(lián)合方案組與單藥氫氯噻嗪組 進(jìn)行 了為期6年的高血壓長期隨訪， 評價(jià)一級卒中終點(diǎn)及二級心血管事件終點(diǎn)。在這兩組患者中均有8%的患者加用了 B受體阻滯劑。隨訪 60月后發(fā)現(xiàn)，一級終點(diǎn)（致死及非致死腦卒中）在 聯(lián)合治療組明顯降低了 26.8%,獲得較好的益處。從以上我國的2個(gè)臨床試究中可以得到這樣的啟示：日受體阻滯劑仍然是我國高血壓治療中常用的一種藥物，它在聯(lián)合治療中具有一 定的作用。2. 在既往高

7、血壓藥物的治療中具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗動(dòng)脈硬化，改善內(nèi)皮功能的研究多以 CCB,ACE為主體的試驗(yàn)。國際硝苯地平緩釋片干預(yù)研究（INSIGHT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):CCB硝苯地平緩釋片（拜新同）在與利尿劑的治療 4年中，兩組均有30%的患者增加B受體阻滯劑（阿替洛爾）, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組血壓控制完全一致，但硝苯地平緩釋片組使頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）逆轉(zhuǎn)一0.001mm，利尿劑組進(jìn)展了 0.008mm。提示:CCB+ B受體阻滯劑的抗動(dòng)脈硬化的聯(lián)合方案優(yōu) 于利尿劑+ B受體阻滯劑的方案。 而2004年公布的限制血栓形成時(shí)氨氯地平和依那普利的比較研究（CAMELOT）/N ORMALISE研究，是一種以 CCB

8、氨氯地平）與ACEI依那普利）及安慰劑對 比的臨床試驗(yàn)， 試驗(yàn)對象均為血壓正常的明確診斷的冠心病患者， 每組治療中均有 75%的患 者合并使用B受體阻滯劑。NORMALISE試驗(yàn)通過冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲（IVUS）方式觀察并評價(jià)3組 治療對冠狀動(dòng)脈斑塊體積的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn):CCB氨氯地平在延緩斑塊體積進(jìn)展方面明顯優(yōu)于ACE,更強(qiáng)于安慰劑組。在冠心病終點(diǎn)事件下降方面更體現(xiàn)出的CCB氨氯地平+B受體阻滯劑抗動(dòng)脈硬化的聯(lián)合治療優(yōu)于 ACEI+3受體阻滯劑的治療。而ELSA試驗(yàn)則是比較CCB拉西 地平（樂息平）與B受體阻滯劑阿替洛爾在降壓的同時(shí)對頸部IMT的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過 4年的對比治療，2組藥物降低

9、血壓是一致的。CCB樂息平對頸動(dòng)脈IMT的進(jìn)展每年為0.006mm，而阿替洛爾組IMT每年進(jìn)展0.015mm ,顯示出CCB組在延緩頸動(dòng)脈IMT進(jìn)展明 顯優(yōu)于B受體阻滯劑組。目前已有研究均已表明， 藥物對不同部位的動(dòng)脈血管彈性改善及擴(kuò)張程度是不同的，CCB及ACEI對中心動(dòng)脈收縮壓及脈壓的降低優(yōu)于對周圍動(dòng)脈（肱動(dòng)脈）的降低，這種優(yōu)勢明顯的好于B受體阻滯劑。從近期公布的氨氯地平加倍哚普利降壓研究（ASCOT-CAFE）明顯可見，在以CCB聯(lián)合ACEI為主體的治療方案與 B受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑的方案相比，2組肱動(dòng)脈的血壓（SBP及PP）下降基本是一致的，但對中心動(dòng)脈的收縮壓降低，CCB組比B受體阻

10、滯劑組多降低4.3 mmHg。復(fù)合終點(diǎn)（所有心血管事件、 介入治療和腎功能損害）CCB組比B受體阻滯劑組 進(jìn)一步降低16%,P<0.01。獲得顯著性的差別， 進(jìn)一步證實(shí)了 B受體阻滯劑在血管的結(jié)構(gòu)和功 能的改善上弱于其它的降壓藥物。對此，我們不得不注意到一些有關(guān)B受體阻滯劑在降壓方面的弱勢，例如:（1）受體阻滯劑可以降低外周血壓但對中心動(dòng)脈壓的降低稍弱， 后者對靶器官的損害及其并發(fā)癥有更重要的 影響;（2）某些B受體阻滯劑（主要是非選擇性或水溶性的B受體阻滯劑）長期應(yīng)用對血糖、血脂會產(chǎn)生不利的影響；而這些B受體阻滯劑在我國邊遠(yuǎn)地區(qū)還有很多的應(yīng)用;（3）這些非選擇性及水溶性的B受體阻滯劑長

11、期大量使用會造成肢端循環(huán)減弱、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常反應(yīng)，特別限制了在老年患者等人群中使用 ;（4） 受體阻滯劑在降低心血管事件以外事件（腦卒中）的證據(jù)還不夠充分等等。 以上問題都是需要我們思考的。英國2006年NICE指南對B受體阻滯劑臨床應(yīng)用地位的修改也更多的是基于以上一些問題。仔細(xì)復(fù)習(xí)2006年英國NICE指南，有關(guān)B受體阻滯劑使用的論述主要在以下幾點(diǎn)。1. 指南不再把B受體阻滯劑作為高血壓的首選治療用藥。這個(gè)變化是基于頭對頭研究的證 據(jù)，這些證據(jù)顯示 B受體阻滯劑與對照藥物相比在減少主要心血管事件尤其腦卒中上未顯示 更好的療效，尤其對于老年人。2. 受體阻滯劑可考慮用于不能耐受ACEI和A

12、RB的年輕患者、孕婦以及有交感神經(jīng)活性增加證據(jù)的高血壓患者。3. 對正在使用3受體阻滯劑的患者如果需要加用第2個(gè)藥物，應(yīng)該選擇 CCB而不是噻嗪類利尿劑，以降低患者新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。4. 在需要替換 受體阻滯劑時(shí)，必需逐步減量。5. 如果病人有 受體阻滯劑強(qiáng)制適應(yīng)癥，如伴發(fā)有癥狀的心絞痛或有心肌梗死病史，則通 常不必替換 受體阻滯劑。上述NICE指南對3受體阻滯劑應(yīng)用的闡述提示了，臨床使用3受體阻滯劑應(yīng)有特定的人群并且在不同心血管疾病防治階段的使用應(yīng)有所不同。受體阻滯劑在心血管疾病中一級預(yù)防治療過程中是否能長期應(yīng)用還需要進(jìn)一步商榷并定 位。對那些肥胖、高血脂、 糖耐量異常、有代謝綜合征的高血壓

13、患者長期應(yīng)用非選擇性或水 溶性的 受體阻滯劑可能會加重胰島素抵抗及糖耐量下降。 同時(shí)在基礎(chǔ)及臨床研究中發(fā)現(xiàn) 受體阻滯劑對中心動(dòng)脈壓和血管彈性的改善效果劣于CCB,A CE，I 因此如果為改善血管彈性功能用藥，是需要慎重考慮 受體阻滯劑應(yīng)用的。但脂溶性及兼有。效應(yīng)的受體阻滯劑仍是交感神經(jīng)張力較高的高動(dòng)力型高血壓患者及糖尿病需使用B受體阻滯劑的高血壓患者的適應(yīng)癥。特別在高血壓的聯(lián)合治療中B受體阻滯劑與CCB的聯(lián)合仍是目前我國常見聯(lián)合組成方案，這種組合在臨床血壓達(dá)標(biāo)中起到了重要的作用。NICE指南也指出對于已經(jīng)使用了包括B受體阻滯劑在內(nèi)的降壓治療后，血壓已經(jīng)得到控制（ 140/90mm Hg），則需進(jìn)行日常評估和長期隨訪。此時(shí)沒有絕對的必要替換B受體阻滯劑。鑒于目前國際有關(guān)新型B受體阻滯劑（比索洛爾、美托洛爾及卡維地洛 ）在高血壓治療領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不多，因此已發(fā)表在柳月刀雜志上的薈萃分析和英國NICE指南還是很值得借鑒， 但并不是絕對的。 我國高血壓病的發(fā)病特點(diǎn)是發(fā)病率很高但血壓控制率低，這是導(dǎo)致我國心腦血管疾病發(fā)生的主要原因。 對此， 在我國心腦血管疾病的一級預(yù)防中， 治療高 血壓的首要目標(biāo)仍是降壓達(dá)標(biāo)，在降壓的前提下再根據(jù)患者特點(diǎn)選擇藥物。在B