(終稿)抗糖尿病藥物仿制的可行性報(bào)告

1、抗糖尿病藥物仿制的可行性報(bào)告產(chǎn)品規(guī)劃部2012-9-24長春迪瑞制藥有限公司目錄1 糖尿病概述11.1 糖尿病定義11.2 糖尿病的主要類型11.3 糖尿病的患病率22 抗糖尿病藥物類別22.1 胰島素及其類似物22.2 非胰島素降糖西藥22.3 中藥降糖主要藥物43 糖尿病藥物治療市場概況43.1 全球糖尿病藥物市場情況43.2 我國糖尿病藥物市場概況53.3 擬仿的抗糖尿病藥物品種篩選104 擬仿制的抗糖尿病藥物概況114.1 阿卡波糖114.2 吡格列酮144.3 瑞格列奈184.4 格列美脲204.5 西格列汀245 抗糖尿病藥物價(jià)格及醫(yī)保情況256 擬仿制的抗糖尿病藥物的整體比較26

2、1 糖尿病概述1.1 糖尿病定義糖尿病是一組以胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用不足所致高血糖為特征的代謝紊亂。糖尿病的慢性高血糖狀態(tài)與長期并發(fā)癥顯著相關(guān)，即眾多器官的損害、功能障礙和功能衰竭，特別是腎臟、眼、神經(jīng)、心臟和血管等。糖尿病的綜合治療，不應(yīng)該僅僅著眼于使血糖降至接近正常水平，而且應(yīng)該積極糾正代謝異常和減少心血管危險(xiǎn)因素。目前對糖尿病的定義是根據(jù)WHO/ADA 標(biāo)準(zhǔn)，即有糖尿病的癥狀加上隨機(jī)血漿葡萄糖水平11.1mmol/L，或空腹血漿葡萄糖水平7.0mmol/L，或在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中，75g無水葡萄糖負(fù)荷后2h的血漿葡萄糖水平11.1mmol/L。若缺乏典型的糖尿病癥狀，不能僅以一

3、次血糖測定來診斷糖尿病，必須隔日經(jīng)確認(rèn)后再診斷。1.2 糖尿病的主要類型在臨床上糖尿病可分為4種類型：（1）型糖尿?。阂蛞葝u細(xì)胞功能衰竭所致，完全不能產(chǎn)生胰島素，分免疫介導(dǎo)或特發(fā)性，通常在幼年和青年發(fā)病，需每日注射胰島素來維持生命。此型約占糖尿病的5%。（2）型糖尿?。菏且唤M發(fā)病機(jī)制僅部分獲知的復(fù)雜代謝紊亂。它包括不同程度的胰島細(xì)胞功能降低、周圍組織胰島素抵抗以及肝糖原代謝異常。型糖尿病的血糖控制隨著時(shí)間的推移，呈進(jìn)行性惡化的趨勢；當(dāng)飲食控制和運(yùn)動療法失效后，平均每3-4年需要使用一種新的降糖藥物干預(yù)治療手段，以達(dá)到或維持良好的血糖控制。最終，即使在目前的聯(lián)合藥物治療和/或胰島素治療情況下，仍

4、有相當(dāng)一部分病人無法達(dá)到良好的血糖控制。超重、高血壓以及高血脂癥往往與糖尿病合并存在，對多重心血管危險(xiǎn)因素的干預(yù)治療是糖尿病綜合治療中值得考慮的重要因素，占糖尿病的90%-95%。（3）其他類型糖尿?。阂幌盗胁∫虮容^明確或繼發(fā)性糖尿病，相當(dāng)較少。（4）妊娠糖尿?。菏菓言袐D女在妊娠后期可能發(fā)生的疾病。胰島素抵抗使得母體很難利用胰島素。為防止胎兒畸形的發(fā)生，妊娠期糖尿病需用胰島素進(jìn)行治療。在妊娠結(jié)束后其糖尿病多可好轉(zhuǎn)。1.3 糖尿病的患病率糖尿病已成為人類第四大死因，全球每年有超過380萬人死于糖尿病及其并發(fā)癥。2008年全世界已有2.46億糖尿病患者。我國近20年來糖尿病發(fā)病率增長了5倍多，是全

5、球增長最快的國家之一。一項(xiàng)“全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查（2007-2008）”顯示，糖尿病前期患病率已高達(dá)15.5%，糖尿病前期患病率是指空腹血糖受損或糖耐量受損，或兩者同時(shí)存在的情況，調(diào)查推算出全國糖尿病前期的病人數(shù)約1.48億人。據(jù)與1994年進(jìn)行的全國調(diào)查相比，本次調(diào)查顯示，中青年人糖尿病患病率增長更快，2534歲人群糖尿病患病率增加8倍，5564歲人群患病率增加3倍。并且在我國20歲以上的人群中，男性和女性的糖尿病患病率分別達(dá)10.6%和8.8%，總體糖尿病患病率為9.7%，由此推算出全國糖尿病總患病人數(shù)約為9200萬人，已經(jīng)超過印度，成為世界上糖尿病患者最多的國家。2 抗糖尿病藥物類別2

6、.1 胰島素及其類似物胰島素是最有效的糖尿病治療藥物之一。對于型糖尿病患者而言，胰島素是唯一的治療藥物。此外，還有30%-40%的型糖尿病患者最終需要使用胰島素。胰島素分為長效、中效、短效胰島素和預(yù)混胰島素，代表藥物有：甘精胰島素、門冬胰島素、賴脯胰島素、地特胰島素等。目前國際和國內(nèi)的眾多機(jī)構(gòu)都加緊對胰島素非注射劑的研發(fā)。2.2 非胰島素降糖西藥2.2.1 磺脲類降糖藥物磺脲類藥物已在臨床上應(yīng)用近40年，它通過與胰島細(xì)胞膜表面特異性受體結(jié)合而刺激胰島素分泌。在目前常用的磺脲類降糖藥中，以格列本脲作用最強(qiáng)，易引起低血糖；格列吡秦作用快而短，適合老年糖尿病人用藥；格列喹酮對腎臟影響最小，可用于糖尿

7、病腎病患者；格列齊特、格列美脲是新一代磺脲類藥，比其他磺脲類藥物有更強(qiáng)的胰外作用，除了能刺激胰島素分泌外還有模擬或增強(qiáng)胰島素作用，該藥對腎功能影響小，且低血糖發(fā)生率低于優(yōu)降糖。2.2.2 非磺脲類促胰島素分泌劑非磺脲類促胰島素分泌劑又稱餐時(shí)胰島素分泌劑，是一種模擬生理性胰島素分泌的新型降糖藥，它在結(jié)構(gòu)上不同于磺脲類。該藥通過與胰島細(xì)胞上ATP敏感的鉀通道結(jié)合來實(shí)現(xiàn)促胰島素的分泌作用。代表藥物有瑞格列奈和那格列奈。2.2.3 雙胍類降糖藥物雙胍類降糖藥的作用機(jī)制復(fù)雜，主要是通過促進(jìn)肌肉等外周組織攝取葡萄糖，抑制葡萄糖異生；抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，正常人并無降血糖作用。代表藥物有苯乙雙胍和二

8、甲雙胍。由于苯乙雙胍有引起乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)，在歐美國家已被淘汰。二甲雙胍導(dǎo)致乳酸性酸中毒的報(bào)道極少，因此更為安全有效，目前二甲雙胍是抗糖尿病藥物中應(yīng)用最廣泛，效果很顯著，價(jià)格非常低廉的藥物。2.2.4 -葡萄糖苷酶抑制劑-葡萄糖苷酶抑制劑是一類新的口服降糖藥，于20世紀(jì)80年代上市。該類藥物通過抑制-葡萄糖苷酶，抑制腸道對碳水化合物的吸收，從而達(dá)到控制血糖的目的。代表藥物有阿卡波糖和伏格列波糖。其中以阿卡波糖應(yīng)用最廣泛。2.2.5 噻唑烷二酮類降糖藥噻唑烷二酮類是治療型糖尿病的一類新藥。該類藥物與體內(nèi)受體結(jié)合后激活，從而改善型糖尿病患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高糖血癥代謝紊亂，故被稱為胰

9、島素增敏劑。與此同時(shí)，這一類藥物在降血壓、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制炎癥反應(yīng)、抗動脈粥樣硬化以及對腎臟的保護(hù)方面也顯示了作用。代表藥物有環(huán)格列酮、吡格列酮、恩格列酮和羅格列酮等。其中吡格列酮和羅格列酮應(yīng)用最為廣泛。但是該類藥目前具有較大的副作用，羅格列酮已經(jīng)在歐美國家禁售，吡格列酮在法國也已下線。2.2.6 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）相關(guān)制劑腸促胰素是人進(jìn)食后由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一類激素，主要包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽（GIP）可幫助機(jī)體產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)。正是由于腸促胰素的存在，才使得口服葡萄糖后胰島素濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于靜脈用葡萄糖后的胰島素濃度。研究

10、證實(shí)，腸促胰素產(chǎn)生的促胰島素分泌作用約占餐后胰島素分泌總量的60%左右。GLP-1可有效降低機(jī)體的血糖水平，并促進(jìn)細(xì)胞增殖，改善細(xì)胞的生理狀態(tài)。其降糖作用具有葡萄糖濃度依賴性，從而較好地控制血糖，減少低血糖的發(fā)生，是比較安全理想的治療型糖尿病藥物。因其很快被GLP-1降解酶（DPP-4）滅活，限制其直接應(yīng)用，為此人們研發(fā)了三類藥物：GLP-1類似物（利拉魯肽）、GLP-1受體激動劑（艾塞那肽）和GLP-1降解酶抑制劑（西格列?。?。目前GLP-1相關(guān)制劑已經(jīng)成為治療糖尿病的主攻方向之一。利拉魯肽與人體天然GLP-1同源性高達(dá)97%，保留了GLP-1的全部生物活性，顯著減少不良反應(yīng)。其半衰期約13

11、h，可每日1次皮下注射給藥，有效控制血糖24 h。無論單獨(dú)應(yīng)用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，都具有顯著的降糖效應(yīng)。艾塞那肽可顯著抑制餐后血糖升高，抑制餐后胰高血糖素水平，顯著降低HbA1c水平，并具有降低體重及低血糖發(fā)生率低的特點(diǎn)。艾塞那肽為皮下注射劑，每日2次，分別在早餐和晚餐前1h注射，起始劑量為5g/次，治療1個(gè)月后，可根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整至10g/次，但有增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)。西格列汀能夠血糖依賴性地增加胰島素的分泌，降糖作用較為適中，而且不會導(dǎo)致低血糖，無增加體重、惡心、嘔吐等副作用，還可能具有保護(hù)胰島細(xì)胞的作用，適用于不能耐受其他降糖藥物的型糖尿病患者。此類藥物是近幾年治療糖尿病藥物的研究熱點(diǎn)

12、，經(jīng)查詢利拉魯肽和西格列汀在我國均申請了化合物專利和用途專利保護(hù)。2.3 中藥降糖主要藥物目前我國口服降糖中成藥產(chǎn)品主要有消渴丸、金芪降糖片、參芪降糖片/顆粒/膠囊、糖脈康顆粒、降糖舒膠囊、糖尿樂膠囊、玉泉丸、玉液消渴顆粒等。其中廣州中一藥業(yè)的消渴丸在口服降糖中成藥中占有主導(dǎo)地位。3 糖尿病藥物市場銷售情況3.1 全球糖尿病藥物市場情況據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)（圖3-1），2006年全球糖尿病市場規(guī)模達(dá)到213.09億美元，較2005年的188.42億美元，增長13.09%；2007年為242.83 億美元，增長13.96%；2008年，糖尿病治療藥物的市場規(guī)模為272.67億美元，增長12.29%；20

13、09年全球糖尿病市場規(guī)模突破300億美元，達(dá)304.06億美元，增長10.37%；2010年達(dá)到344.29億美元，增長13.23%。在全球藥品市場中排第4位。預(yù)計(jì)其未來將以1015%的速度增長。越來越多的新藥和不斷增多的糖尿病患者將繼續(xù)推動本類藥物銷售額的增長。圖3-1 2006-2010年全球糖尿病藥物市場規(guī)模由表3-1可知，美國銷售前100強(qiáng)的糖尿病治療藥物共有11個(gè)品種，其中胰島素有6個(gè)品種，口服治療藥物有4種，還有1種注射治療藥物（艾塞那肽）。表3-1 美國銷售前100強(qiáng)的抗糖尿病藥物各品種銷售情況序號藥物名稱排名2010年銷售金額（億美元）與2009年相比增長率1吡咯列酮11（-2

14、）26.324.2%2甘精胰島素15（+3）15.260.3%3磷酸西格列汀24（+4）12.9413.0%4門冬胰島素26（+14）11.0120.6%5甘精胰島素37（+22）9.3450.5%6賴脯胰島素46（+1）7.833.2%7地特胰島素58（+38）5.6741.1%8長效、短效混合胰島素76（+17）4.7116.8%9艾塞那肽78（-16）4.59-17.8%10鹽酸二甲雙胍+西格列汀79（+20）4.5922.7%11二甲雙胍+匹格列酮95（+13）3.604.7%3.2 我國糖尿病藥物市場情況3.2.1 21個(gè)城市及3個(gè)重點(diǎn)地區(qū)的OADs IMS數(shù)據(jù)分析由表3-2分析可知

15、：（1）格列奈類口服藥增長勢頭迅猛表中銷售額增長速度最快的是瑞格列奈類短效胰島素促泌劑“諾和龍”，在2009年銷售額已達(dá)3個(gè)億，由于它是控制餐后血糖的口服藥，且比傳統(tǒng)磺脲類促泌劑低血糖發(fā)生少，因此在中國的市場份額增長迅速。同時(shí)另一類格列奈類促泌劑諾華公司的“唐力”增長也非常明顯，2009年銷售額達(dá)到700萬以上。（2）拜糖蘋（阿卡波糖）業(yè)績保持穩(wěn)定2008-2010年拜糖蘋的市場份額穩(wěn)定保持在36%以上，2009年全國實(shí)現(xiàn)15個(gè)億的銷售，使拜耳成為國內(nèi)OADs口服藥份額最大的企業(yè)，并遙遙領(lǐng)先于其它企業(yè)。拜糖蘋的成功依賴于其上市的良好時(shí)機(jī)及其成功的市場推廣。（3）新藥DPP-4抑制劑-捷諾維（西

16、格列?。┦袌銮熬皬V闊。（4）磺脲類市場份額逐年下降磺脲類1956年上市以來不斷有新的品種出現(xiàn)，但是隨著新型口服藥的不斷涌現(xiàn)，其不可避免的低血糖風(fēng)險(xiǎn)及引起體重增加的不良反應(yīng)使其優(yōu)勢減少，銷售份額逐年下降，再加之格列奈類的迅速增長，也對磺脲類市場產(chǎn)生了一定沖擊。表3-2 21個(gè)城市及3個(gè)重點(diǎn)地區(qū)的OADs IMS數(shù)據(jù)分析商品名通用名2008年2009年2010年前8月增長率增長排名銷售額（千元）市場份額銷售額（千元）市場份額銷售額（千元）市場份額拜糖蘋阿卡波糖59992129.21%75214528.59%59961829.35%0.27%9其它42604720.75%55764321.20%42

17、010120.57%-0.40%7諾和龍瑞格列奈21952010.69%30250511.50%26087512.77%9.32%3其它磺脲類1811898.82%2071997.88%1404146.87%-11.73%12格華止二甲雙胍1677518.17%2174718.27%1755428.59%2.58%5達(dá)美康格列齊特1311846.39%1612636.13%1128075.52%-6.97%11文迪雅羅格列酮1014614.94%1263714.80%961954.71%-2.37%10亞莫利格列美脲821664.00%1241474.72%1021315.00%11.95%2

18、糖適平格列喹酮820884.00%856373.26%622183.05%-12.50%13唐力那格列奈456152.22%719522.74%531892.60%9.17%4倍欣伏格列波糖143510.70%197260.75%147710.72%1.87%6艾可拓吡格列酮24220.12%44220.17%41060.20%31.06%1捷諾維西格列汀00.00%00.00%8010.04%0.00%8總銷售額2053713100.00%2630482100.00%2042768100.00%3.2.2 我國糖尿病藥物臨床用藥的市場份額市場份額前 20 位糖尿病治療藥物醫(yī)院與幾個(gè)重點(diǎn)省市的

19、口服藥份額情況類似，增長比較快的是格列奈類、格列美脲、吡格列酮。磺脲類下降明顯，只有第三代磺脲類格列美脲市場份額有所增長，原因在于三代黃脲類毒副作用相比前2代產(chǎn)品下降，加上廠家的市場推廣成功。拜糖蘋的市場份額今年有所下降，原因是一些降低餐后的口服藥比如格列奈類餐時(shí)促泌劑及DPP-4的增長明顯。表3-3 2005-2010年我國前20位抗糖尿病糖尿病治療藥物醫(yī)院市場份額（以2010年數(shù)據(jù)排序）排名藥物名稱2005年2006年2007年2008年2009年2010年變化趨勢1胰島素制劑30.91%31.37%33.61%34.78%35.46%36.53%2阿卡波糖28.87%26.12%23.9

20、0%23.85%22.55%22.41%3二甲雙胍10.36%9.35%8.48%8.23%8.25%8.26%4瑞格列奈3.70%5.43%6.50%7.01%7.52%7.86%5格列美脲2.14%3.51%4.02%4.53%4.93%5.15%6羅格列酮3.58%6.06%5.93%5.23%5.21%4.13%7格列齊特5.38%4.33%4.61%4.31%3.90%3.45%8吡格列酮0.90%1.84%2.58%2.64%2.75%2.84%9格列喹酮5.70%4.60%3.70%3.06%2.38%2.30%10那格列奈0.38%0.89%1.39%1.99%2.47%2.2

21、6%11格列吡嗪6.06%4.76%3.67%2.84%2.44%2.14%12伏格列波糖1.30%1.16%0.87%0.67%0.83%1.00%13依帕司他0.00%0.04%0.19%0.30%0.51%0.59%14二甲雙胍/羅格列酮-0.13%0.36%0.38%15消渴丸0.25%0.17%0.25%0.20%0.20%0.20%-16艾塞那肽0.00%0.17%17金芪降糖0.40%0.33%0.29%0.19%0.16%0.14%18西格列汀0.09%19米格列醇0.00%0.03%0.05%20二甲雙胍/格列齊特0.00%0.01%0.02%注：表示較同期上升；表示較同期下

22、降3.2.3 糖尿病治療藥物臨床用藥市場品種分析隨著糖尿病患病率的增加，人們生活水平的提高以及醫(yī)療水平的提高，我國糖尿病用藥市場規(guī)模逐年擴(kuò)容。由圖3-2可知，從2005年到2010年，糖尿病用藥市場規(guī)模一直處于穩(wěn)定增長態(tài)勢，2010年我國糖尿病用藥臨床用藥市場規(guī)模突破100億元，達(dá)到了113.85億元，同比增長了16.10%。圖3-2 2005-2010年我國糖尿病用藥臨床用藥市場規(guī)模2010年市場份額排名前20的品種中，伏格列波糖和依帕司他增長率都在40%以上，銷售強(qiáng)勁。胰島素制劑穩(wěn)步增長，勢頭良好。格列喹酮繼2008年出現(xiàn)負(fù)增長之后，2009年銷售額繼續(xù)下降了5.35%，2010年止跌回升

23、，同比增長了22.58%。由于西格列汀2010年才開始有市場份額，因此還沒有增長率。表3-4 2007-2010年糖尿病治療藥物各品種臨床用藥市場增長率排名藥物名稱2007年2008年2009年2010年1胰島素制劑55.81%23.89%24.25%30.86%2阿卡波糖33.04%19.49%15.20%26.26%3二甲雙胍31.77%16.23%22.25%27.14%4瑞格列奈73.95%29.18%30.68%32.78%5格列美脲66.31%35.11%32.57%32.75%6羅格列酮42.40%5.60%21.50%0.55%7格列齊特54.93%11.75%10.38%12

24、.38%8吡格列酮104.06%22.66%27.01%30.94%9格列喹酮17.03%-0.91%-5.35%22.58%10那格列奈128.74%71.40%50.68%16.69%11格列吡嗪12.03%-7.14%4.62%11.24%12伏格列波糖9.51%-7.30%50.10%53.33%13依帕司他647.17%89.22%108.07%45.98%14二甲雙胍/羅格列酮-228.86%33.55%15消渴丸108.97%-0.52%22.13%26.57%16艾塞那肽5243.43%17金芪降糖26.74%-19.13%2.82%7.13%18西格列汀19米格列醇1146.

25、14%139.37%20二甲雙胍/格列齊特1690.09%138.75%總增長比例45.41%19.75%21.84%27.03%3.2.4 2008年口服降糖藥市場TOP10企業(yè)所占市場份額表3-5 2008年我國口服降糖藥TOP10企業(yè)所占市場份額市場份額排名廠家所占份額重要產(chǎn)品1拜耳30.20%拜糖蘋（阿卡波糖）2諾和諾德9.40%諾和龍（格列奈類）3施貴寶9.20%格華止（二甲雙胍）4中美華東6.60%卡博平（阿卡波糖）5施維雅6.50%達(dá)美康（磺脲類）6葛蘭素史克5.70%文迪雅（羅格列酮）7賽諾菲安萬特5%亞莫利（磺脲類）8萬輝雙鶴4.80%糖適平（磺脲類）9輝瑞3.30%瑞易寧（

26、磺脲類）10諾華2.90%唐力（格列奈類）11其他（國內(nèi)眾多小型企業(yè)）16.50%圖3-3 2008年口服降糖藥市場TOP10企業(yè)所占市場份額由表3-5、圖3-3可知：市場集中在跨國企業(yè)手中，全部口服藥市場80%左右都集中在10家外企手中，而國內(nèi)其它小型企業(yè)只分享了其中16.5%的份額。（1）拜糖蘋的市場份額遙遙領(lǐng)先，由于拜耳在中國市場取得了空前的成功，有著強(qiáng)大的醫(yī)生及患者客戶群，現(xiàn)在如果上新的阿卡波糖很難搶占拜耳的市場。再加上對IMS數(shù)據(jù)及前20位的醫(yī)院份額分析，隨著新型藥物的出現(xiàn)，拜糖蘋的市場份額也有下滑趨勢。（2）市場份額基本與前面分析的數(shù)據(jù)類似，市場份額比較大的藥物品種是：阿卡波糖、格

27、列奈類促泌劑、二甲雙胍、部分磺脲類。3.3 擬仿的抗糖尿病藥物品種篩選根據(jù)藥品市場銷售額排名情況，篩選適合我公司仿制的抗糖尿病藥物。表3-4為抗糖尿病藥物主要品種的SFDA批準(zhǔn)情況。其中二甲雙胍價(jià)格低廉，但其生產(chǎn)廠家眾多，市場競爭力很強(qiáng)，因此不予考慮。2007年5月21日新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志在網(wǎng)站上刊出研究報(bào)告，排在第四名的羅格列酮可能大幅增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者病死率增加，目前在歐美已經(jīng)禁售，因此不予考慮。格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮為第二代磺脲類降糖藥，療效及銷售額沒有第三代磺脲類降糖藥格列美脲優(yōu)越，因此不予考慮。表3-4 抗糖尿病藥物主要品種的SFDA批準(zhǔn)情況序號藥物名稱SFDA批準(zhǔn)情況國內(nèi)

28、批準(zhǔn)情況進(jìn)口批準(zhǔn)情況1阿卡波糖原料藥4家，片劑2家，膠囊劑1家原料藥2家，片劑1家2二甲雙胍原料藥、片劑很多家，還有緩釋片，腸溶片，緩釋膠囊，腸溶膠囊原料藥2家，片劑1家，緩釋片1家3瑞格列奈原料藥7家，片劑3家原料藥1家，片劑1家4羅格列酮原料藥9家，片劑10家，膠囊劑2家，分散片1家原料藥1家5格列美脲原料藥1家，片劑13家，分散片1家，膠囊劑2家，滴丸1家，口崩片1家原料藥1家，片劑1家6格列齊特原料藥8家，片劑77家，緩釋片23家，膠囊劑6家，分散片1家，緩釋膠囊2家原料藥1家，緩釋片1家7吡格列酮原料藥14家，片劑21家，分散片5家，口崩片2家，膠囊劑7家原料藥2家，片劑1家8那格列

29、奈原料藥22家，片劑28家，分散片3家，膠囊劑7家原料藥1家，片劑1家9格列吡嗪原料藥8家，片劑61家，膠囊劑20家，控釋片3家，緩釋片1家，分散片1家，緩釋膠囊3家，口崩片2家原料藥1家，控釋片1家10格列喹酮原料藥2家，片劑11家，膠囊劑2家，分散片1家原料藥1家綜上所述，結(jié)合全球和我國用藥情況，以及參考各主要品種的SFDA批準(zhǔn)情況，研發(fā)部建議我公司若開發(fā)糖尿病治療藥物可以仿制阿卡波糖、吡格列酮、瑞格列奈和格列美脲。除此之外，DPP-4抑制劑因其獨(dú)特的療效已經(jīng)成為治療糖尿病的主攻方向之一，首個(gè)上市的DPP-4抑制劑磷酸西格列汀在美國抗糖尿病藥物銷售額排名中排在第三位，銷售額達(dá)12.94億美

30、元。西格列汀目前處于專利保護(hù)階段，國內(nèi)沒有類似仿制藥，所以我公司可以考慮仿制西格列汀。如果能做到國內(nèi)第一個(gè)仿制西格列汀的生產(chǎn)廠家，我公司在抗糖尿病領(lǐng)域?qū)休^強(qiáng)的競爭力。4 擬仿制的抗糖尿病藥物概況4.1 阿卡波糖4.1.1 阿卡波糖簡介阿卡波糖于1975年由德國拜耳公司研制成功，并于1986年在瑞士首次上市，該藥是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的世界上第一個(gè)-葡萄糖苷酶抑制劑，被推薦為治療型糖尿病的一線藥。-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥已第3次被亞太地區(qū)糖尿病治療藥物指南推薦為降餐后血糖的一線藥物。它與雙胍類的區(qū)別是延緩而不是抑制糖類的消化吸收，因此能夠單獨(dú)應(yīng)用，也可與磺脲類、雙胍類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用?，F(xiàn)已作為

31、治療型糖尿病的首選藥和型糖尿病的輔助藥物普遍應(yīng)用于臨床。-葡萄糖苷酶抑制劑可阻止腸道對多糖的吸收和利用，明顯降低餐后血糖，其有效率為50%60%，一般不會引起低血糖反應(yīng)。該類藥物對肝、腎功能無明顯毒副作用，主要不良反應(yīng)為腹脹、排氣多等，因此胃腸道有病變者不宜服用。由于阿卡波糖在體內(nèi)作用時(shí)間只能持續(xù) 4小時(shí)，因此由此類藥物引起的低血糖不能用蔗糖來緩解，必須直接口服葡萄糖，而不能用蔗糖或其他含糖量高的食物如碳水化合物，這是因?yàn)榉冒⒖úㄌ呛?，可抑制碳水化合物的分解、吸收，因而增加了碳水化合物在腸中的發(fā)酵，若與蔗糖或含蔗糖的食物（如甘蔗、甜菜等）同服，則易引起腹脹、腹痛甚至腹瀉，同時(shí)患者體內(nèi)分解蔗糖

32、的糖苷酶被抑制，服下蔗糖或用蔗糖制成的糖果后，不能在腸道內(nèi)迅速分解成單糖，故短時(shí)間內(nèi)血糖難以提高。因此，服用阿卡波糖平時(shí)忌食蔗糖及含蔗糖的食物。4.1.2 阿卡波糖的國內(nèi)市場格局阿卡波糖的銷售金額一直領(lǐng)跑國內(nèi)口服糖尿病用藥。2006年德國拜耳公司的“拜唐蘋”全球銷售額為3.08億歐元，比2005年的2.95億歐元略有增長。2010年實(shí)現(xiàn)全球銷售額3.47億歐元，同比略增了10.2%。阿卡波糖在2010年中國整個(gè)糖尿病治療藥物臨床用藥的市場份額中占據(jù)22.41%，排在第二位，但其市場份額在逐年下降。阿卡波糖在國內(nèi)醫(yī)院中的銷售額近年來呈現(xiàn)增長的勢頭，成為糖尿病治療藥物中的主力品種。阿卡波糖基本由德

33、國拜耳公司（拜唐蘋）所主導(dǎo)，2010年的市場份額為84.08%；杭州中美華東制藥有限公司（卡博平）的市場份額為14.46%。其他企業(yè)的市場份額非常少。表4-1 2010年阿卡波糖臨床用藥市場國內(nèi)競爭格局廠家商品名市場占有率市場份額2009年2010年增長率2009年2010年增長率德國拜耳公司拜唐蘋79.46%79.00%26.92%84.10%84.08%26.24%浙江杭州中美華東制藥有限公司卡博平19.00%18.94%27.25%14.79%14.46%23.44%四川寶光藥業(yè)股份有限公司貝唐欣1.54%2.06%70.62%1.12%1.46%65.19%4.1.3 阿卡波糖SFDA

34、和CDE批準(zhǔn)情況（1）經(jīng)查詢，SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)原料藥生產(chǎn)廠家4家、片劑2家、膠囊劑1家；SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口原料藥2家、片劑1家，詳見表4-2。表4-2 阿卡波糖SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)及進(jìn)口情況類別SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)生產(chǎn)情況SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口情況廠家名稱規(guī)格進(jìn)口國家規(guī)格有效期原料藥麗珠集團(tuán)新北江制藥股份有限公司-德國-2012.04.01至2014.08.11華東醫(yī)藥股份有限公司制造分公司-韓國-2009.07.14至2014.07.13浙江海正藥業(yè)股份有限公司-河北華榮制藥有限公司-片劑杭州中美華東制藥有限公司50mg德國50mg100mg2012.01.05至2014.01.22拜耳醫(yī)藥保健有限公司0.

35、1g50mg膠囊劑四川寶光藥業(yè)股份有限公司50mg（2）經(jīng)查詢，在CDE網(wǎng)站上查到在審評的原料藥生產(chǎn)廠家1家、片劑11家、咀嚼片1家，詳見表4-3。表4-3 阿卡波糖CDE審評情況辦理狀態(tài)劑型企業(yè)名稱狀態(tài)開始時(shí)間備注在審片劑辰欣藥業(yè)股份有限公司2012.6.18-海南賽立克藥業(yè)有限公司2012.5.3-麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠2012.4.26-江蘇萬高藥業(yè)有限公司2012.4.16-重慶藥友制藥有限責(zé)任公司2012.4.10-湖南明瑞制藥有限公司2011.11.14-深圳致君制藥有限公司2011.10.21-拜耳醫(yī)藥保健有限公司2012.5.21補(bǔ)充申請北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司2011.3.16-

36、生達(dá)化學(xué)制藥股份有限公司2011.6.28進(jìn)口臨床美時(shí)化學(xué)制藥股份有限公司2012.1.19進(jìn)口臨床咀嚼片杭州中美華東制藥有限公司2011.4.25類新藥原料藥拜耳醫(yī)藥保健有限公司2011.5.6補(bǔ)充申請已發(fā)批件原料藥拜耳醫(yī)藥保健有限公司2012.3.12補(bǔ)充申請片劑上海龍德醫(yī)療技術(shù)有限公司2011.2.22進(jìn)口石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司2010.7.19-4.1.4 阿卡波糖專利情況查詢經(jīng)查詢，在SIPO網(wǎng)站上查詢到有關(guān)阿卡波糖的專利情況，詳見表4-4。表4-4 阿卡波糖的專利情況序號申請?zhí)枌＠Q申請人申請日備注1200310109242.6阿卡波糖腸溶片及制備方法浙江海正藥業(yè)股份

37、有限公司2003.12.10已授權(quán)2200510061980.7阿卡波糖滴丸及其制備方法陳 茜2005.12.14-3200810063335.2阿卡波糖咀嚼片及其制備方法杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司2008.08.08已授權(quán)4200910096313.0一種阿卡波糖咀嚼片杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司2009.02.19-5200910096314.5一種阿卡波糖咀嚼片杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司2009.02.19已授權(quán)6200910016275.3阿卡波糖固體緩釋制劑及其制備方法青島黃海制藥有限責(zé)任公司2009.07.08-4.2 吡格列酮4.2.1 吡格列酮

38、簡介吡格列酮是由武田藥品有限公司研制的，該藥品于1999年首先在美國和日本上市，2000年通過集中審批程序在歐盟獲準(zhǔn)上市，目前該藥品已在全球100余個(gè)國家銷售和使用。我國于2004年首次批準(zhǔn)吡格列酮進(jìn)口，目前有包括天津武田藥品有限公司在內(nèi)的國內(nèi)制劑生產(chǎn)企業(yè)20余家，產(chǎn)品包括片劑、膠囊劑、復(fù)方制劑（與二甲雙胍），商品名包括：艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等。吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，屬胰島素增敏劑，可通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。國內(nèi)研究報(bào)道，吡格列酮與羅格列酮比較，療效無顯著差異，但成本更低，成本-效果比明顯低于羅格列酮，這說明吡格列酮是型糖尿病患者較經(jīng)濟(jì)的治療選擇。目前

39、吡格列酮是美國抗糖尿病上市場銷售額排名第一的藥物。2011年6月15日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息，警示糖尿病治療藥吡格列酮用藥超過1年可能引起膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。并于8月4日更新了含吡格列酮藥物的產(chǎn)品說明書，在警告和注意事項(xiàng)中包含了此風(fēng)險(xiǎn)信息。因其副作用，該藥在法國已經(jīng)禁售。4.2.2 吡格列酮國內(nèi)市場格局吡格列酮自1999年上市以后，2000年在世界處方藥銷售額排名第405位，0.9億美元；2001年第104位，5.72億美元；2002年排名第56位，9.73億美元；2003年排名第48位，合計(jì)17.25億美元；2004年銷售額為21.93億美元，增長27.1%；2010年銷售額達(dá)26

40、.32億美元，與2009年相比增長4.2%，銷售100強(qiáng)中排名第11位。經(jīng)過近十年的發(fā)展，該藥已成為銷售額最高的非胰島素降糖藥。由表4-5可知，目前吡格列酮國內(nèi)市場份額主要集中在三家企業(yè)中，即北京太洋藥業(yè)藥業(yè)占30.01%，江蘇恒瑞占30.00%，中美華東醫(yī)藥占21.25%，其它企業(yè)占有份額相對較小。表4-5 2009年吡格列酮企業(yè)銷售份額 序號生產(chǎn)企業(yè)銷售金額（萬元）市場份額1北京太洋藥業(yè)有限公司1,24130.01%2江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司1,42030.00%3杭州中美華東制藥有限公司1,00621.25%4天津武田藥品有限公司2595.46%5山東淄博新達(dá)制藥有限公司2445.16%

41、6四川寶光藥業(yè)股份有限公司1423.01%7遼寧大連遠(yuǎn)大制藥有限公司911.91%8山東華夏藥業(yè)集團(tuán)有限公司601.27%9江蘇徐州萬邦生物化學(xué)制藥廠440.92%10遼寧沈陽施德藥業(yè)有限公司180.39%11寶商集團(tuán)陜西辰濟(jì)藥業(yè)有限公司120.25%12北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司50.10%13北京萬輝藥業(yè)有限公司50.10%14貴州天安藥業(yè)股份有限公司20.04%4.2.3 吡格列酮SFDA和CDE批準(zhǔn)情況（1）經(jīng)查詢，SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)原料藥生產(chǎn)廠家13家、片劑13家、崩解片2家、膠囊劑6家、分散片5家；SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口原料藥2家、片劑1家，由此可以看出市場上的競爭形勢已經(jīng)存在。詳見表4-6

42、。表4-6 吡格列酮SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)及進(jìn)口情況類別SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)生產(chǎn)情況SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口情況廠家名稱規(guī)格進(jìn)口國家規(guī)格有效期原料藥石藥集團(tuán)遠(yuǎn)大(大連)制藥有限公司-印度2012.01.05至2017.01.04江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司-日本2012.01.05至2017.01.04北京太洋藥業(yè)有限公司-江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司-杭州中美華東制藥有限公司-浙江金華康恩貝生物制藥有限公司-重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司-深圳海王藥業(yè)有限公司-四川迪康科技藥業(yè)股份有限公司成都迪康制藥公司-重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司-河南省聯(lián)誼制藥有限公司-上海復(fù)星朝暉藥業(yè)有限公司-河南省新鄉(xiāng)聯(lián)誼制藥廠-崩解片海南康芝

43、藥業(yè)股份有限公司15mg無深圳市新光聯(lián)合制藥有限公司15mg片劑上海朝暉藥業(yè)有限公司15mg日本30mg15mg2012.08.02至2014.05.26北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司15mg江蘇德源藥業(yè)有限公司15mg；30mg杭州康恩貝制藥有限公司15mg；30mg杭州中美華東制藥有限公司15mg；30mg石藥集團(tuán)遠(yuǎn)大(大連)制藥有限公司15mg四川迪康科技藥業(yè)股份有限公司成都迪康制藥公司15mg上海凱寶藥業(yè)股份有限公司30mg；15mg；27.2mg；13.6mg重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司15mg天津武田藥品有限公司30mg煙臺正方制藥有限公司15mg北京太洋藥業(yè)有限公司30mg；15m

44、g河南省新誼藥業(yè)股份有限公司27.2mg膠囊劑山東淄博新達(dá)制藥有限公司15mg無四川寶光藥業(yè)股份有限公司30mg；15mg東藥集團(tuán)沈陽施德藥業(yè)有限公司15mg華夏藥業(yè)集團(tuán)有限公司15mg沈陽金龍藥業(yè)有限公司15mg廣東羅特制藥有限公司15mg分散片江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司15mg無陜西辰濟(jì)藥業(yè)有限公司15mg南開允公藥業(yè)有限公司15mg北京泰德制藥股份有限公司15mg貴州天安藥業(yè)股份有限公司30mg（2）經(jīng)查詢，在CDE網(wǎng)站上查到在審評的原料藥生產(chǎn)廠家4家、片劑1家、分散片1家，詳見表4-7。表4-7 吡格列酮CDE審評情況辦理狀態(tài)劑型企業(yè)名稱狀態(tài)開始時(shí)間備注在審評原料藥百康有限公司201

45、2.3.19進(jìn)口Amoli Organics Pvt. Ltd.2010.12.16進(jìn)口江蘇德源藥業(yè)有限公司2012.2.6補(bǔ)充申請重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司2011.12.7補(bǔ)充申請分散片貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司2012.5.29-片劑Torrent Pharmaceuticals Ltd.2011.4.19進(jìn)口已發(fā)批件膠囊劑成都恒瑞制藥有限公司2012.5.10補(bǔ)充申請4.2.4 吡格列酮專利情況查詢經(jīng)查詢，在SIPO網(wǎng)站上查詢到有關(guān)吡格列酮的專利情況，詳見表4-8。表4-8 吡格列酮的專利情況序號申請?zhí)枌＠Q申請人申請日備注1200710152509.8鹽酸吡格列酮分散片及其制備方法劉全勝

46、2007.09.27-2200710173648.9鹽酸吡格列酮分散片及其制備方法江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司2007.12.28-303816478.7包衣制劑的制備方法武田藥品工業(yè)株式會社2003.07.10已授權(quán)4200510066001.7鹽酸吡格列酮滴丸及其制備方法北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司2005.04.19已授權(quán)5200510080362.7吡格列酮軟膠囊及其制備方法宛六一;溫光輝2005.07.04已授權(quán)6200780027567.6包含吡格列酮的口服制劑武田藥品工業(yè)株式會社2007.05.22-7200810111838.2鹽酸吡格列酮緩釋滴丸及其制備方法北京正大綠洲醫(yī)藥科

47、技有限公司2008.05.16-8201010219131.0鹽酸吡格列酮胃內(nèi)滯留緩釋片及其制備方法青島黃海制藥有限責(zé)任公司2010.07.079201010606962.3鹽酸吡格列酮膠囊及其制備方法山東淄博新達(dá)制藥有限公司2010.12.27-10200910251003.1鹽酸吡格列酮咀嚼片及其制備方法蔣明高2009.12.25-11201110350251.9鹽酸吡格列酮固體分散體及其藥用組合物、以及它們的制備方法及用途成都恒瑞制藥有限公司2011.11.08-4.3 瑞格列奈4.3.1 瑞格列奈簡介瑞格列奈為甲基甲胺苯甲酸的衍生物，是第一個(gè)餐時(shí)調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖新藥，它可明顯提高血漿胰島素

48、水平，降低型糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）和餐后血糖（PBG），被譽(yù)為“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”。該品由丹麥諾和諾德公司和德國勃林格殷格翰公司聯(lián)合開發(fā)，于1998年4月在美國首次上市，同年10月在英國上市，目前已在全球許多國家地區(qū)銷售。2000年，諾和諾德的瑞格列奈進(jìn)入中國市場，以商品名“諾和龍”銷售。同年7月17日，該品獲得中國行政保護(hù)，已于2008年1月17日屆滿。江蘇豪森藥業(yè)于2000年5月27日獲得SFDA頒發(fā)的瑞格列奈新藥證書和生產(chǎn)批文，搶在“諾和龍”獲得行政保護(hù)之前以商品名“孚來迪”上市，成為國內(nèi)首仿瑞格列奈原料藥及片劑的廠商。瑞格列奈的作用特點(diǎn)是：（1）它能促進(jìn)胰島素從胰島細(xì)胞內(nèi)

49、快速釋放，以起到降低血糖濃度的作用。（2）該藥92%隨膽汁進(jìn)入消化道經(jīng)糞便排出，其余8%經(jīng)尿排泄，無腎毒性作用。故適用于糖尿病腎病患者。（3）服用此藥的原則是“進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥”。它能把進(jìn)餐與治療結(jié)合起來，僅在需要時(shí)發(fā)揮其刺激胰島素釋放的作用。故它能減少病人低血糖的發(fā)生率。4.3.4 瑞格列奈國內(nèi)市場格局瑞格列奈是我國抗糖尿病新藥市場上增長較快的品種，在我國藥品流通領(lǐng)域表現(xiàn)最為突出，已從2003年的0.57億元增長到2005年的2.23億元，同比上一年增長率超過了50%。2009年在中國整個(gè)糖尿病治療藥物醫(yī)院市場中瑞格列奈占據(jù)7.52%，銷售額同比增長30.68%，排在第四位。江蘇豪森藥

50、業(yè)股份有限公司的“孚來迪”銷售金額同比增長了7.89%，但市場份額與2009年相比卻下降至8.75%，而諾和諾德原研藥“諾和龍”的銷售額則大幅增長了33.39%，市場份額擴(kuò)大至91.25%，領(lǐng)先優(yōu)勢進(jìn)一步加大。表4-9 2009年瑞格列奈醫(yī)院市場競爭格局廠家名稱商品名市場份額2008年2009年增長率丹麥諾和諾德公司諾和龍89.40%91.25%33.39%江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司孚來迪10.60%8.75%7.89%4.3.2 瑞格列奈SFDA和CDE批準(zhǔn)情況（1）經(jīng)查詢，SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)原料藥生產(chǎn)廠家7家、片劑3家；SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口原料藥1家、片劑1家，詳見表4-10。表4-10 瑞格列奈SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)及進(jìn)口情況類別SFDA批準(zhǔn)國內(nèi)生產(chǎn)情況SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口情況廠家名稱規(guī)格進(jìn)口國家規(guī)格有效期原料藥成都恒瑞制藥有限公司-印度-2009.07.14至2014.07.13江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司-貴州天安藥業(yè)股份有限公司-萬特制藥（海南）有限公司-北京北陸藥業(yè)股份有限公司-天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司-北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司-片劑天津市康瑞藥業(yè)有限公司1mg德國1mg2mg0.5mg2008.03.30至2013.03.29北京北陸藥業(yè)股份有限公司0.5mg江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司1mg2mg0.5mg（2）經(jīng)查詢，在CDE網(wǎng)站上查詢在審評的原料藥