腦出血繼發(fā)性腦損傷中炎性細(xì)胞因子的作用

1、腦出血繼發(fā)性腦損傷中炎性細(xì)胞因子的作用                        【關(guān)鍵詞】  腦出血 創(chuàng)傷和損傷 炎癥趨化因子類  近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)，參與了繼發(fā)性腦損傷的病理生理過(guò)程。有研究證實(shí)，腦出血后腦組織內(nèi)存在著中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，小膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎性細(xì)胞因子參與

2、炎癥的反應(yīng)1。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腦出血后存在炎癥反應(yīng)，且較非出血性腦損傷更為明顯2。腦出血后出血部位和周圍組織存在炎癥反應(yīng)，是腦出血后引起繼發(fā)性損傷的病理生理的重要環(huán)節(jié)3。    1  炎性細(xì)胞的作用    1.1  炎癥反應(yīng)  是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子的防御反應(yīng)，在腦出血的血腫內(nèi)和血腫周圍存在炎癥反應(yīng)，是以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞滲出為特征。腦出血后6h多形核白細(xì)胞在小血管內(nèi)聚集，48h在血腫周圍浸潤(rùn)達(dá)高峰，并釋放多種炎性細(xì)胞因子4。Rosenberg等5、Xue等3，6和郭富強(qiáng)等

3、7李銀等8研究表明，腦出血早期（612h）都會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，腦出血6h內(nèi)偶見有散在的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腦出血612h可見血腫周圍腦組織輕度損傷，偶見腦組織細(xì)胞及纖維水腫，偶見神經(jīng)細(xì)胞核固縮，可見散在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，1224h腦損傷逐漸加重，腦組織水腫逐漸加重，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯，在2448h達(dá)高峰。這說(shuō)明中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的數(shù)量和腦組織損傷程度有相關(guān)性。Del Bigio等9研究證實(shí)多形核白細(xì)胞在小血管內(nèi)聚集與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用可以阻塞血管而發(fā)生局灶腦缺血，造成腦組織損傷。    1.2  小膠質(zhì)細(xì)胞增生  中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源于胚胎期的

4、骨髓單核細(xì)胞，是腦內(nèi)免疫反應(yīng)的遞呈細(xì)胞和主要的免疫反應(yīng)細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮非常關(guān)鍵的作用。正常情況下小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腦出血后4h小膠質(zhì)細(xì)胞增生，其反應(yīng)可持續(xù)4周，能對(duì)神經(jīng)元造成一定的損傷3，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)直接接觸神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮腦內(nèi)吞噬作用，還可通過(guò)釋放或分泌TNF和氧自由基等而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷，參與腦出血血腫的炎性反應(yīng)，而引起繼發(fā)性腦損害。    2  炎性細(xì)胞因子的作用    炎性細(xì)胞因子是一組由淋巴細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生的免疫活性分子。在中

5、樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有神經(jīng)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的，如IL1、IL6、IL10、及TNF等。    2.1  IL1  是促炎癥細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可分為、三種類型。另外體內(nèi)還存在著IL1受體拮抗劑（IL1ra）它與IL1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL1R、抑制IL1的生物活性。Yamasaki等研究發(fā)現(xiàn)，IL1與腦水腫關(guān)系密切，可介導(dǎo)血管內(nèi)皮通透性增加而加重腦水腫10。腦出血后被激活的血液成分，如凝血酶、鐵和亞鐵血紅素等可引起細(xì)胞因子IL1、IL6、和TNF等的釋放1。Homins等研究發(fā)現(xiàn)，腦出血急性期血清和腦脊液炎性細(xì)胞因子水

6、平均高于健康對(duì)照組，腦脊液IL1B在出血后23d達(dá)高峰，IL1B增強(qiáng)了炎性細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞粘附能力，介導(dǎo)腦出血局部炎性反應(yīng)發(fā)生。IL1可使血腦屏障通透性增加，導(dǎo)致血管炎性腦水腫11。    2.2  IL6  是由活化的免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是由星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元產(chǎn)生，是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有關(guān)的多種功能因子，它由促炎細(xì)胞因子IL1和TNF刺激產(chǎn)生的。Marz等12認(rèn)為，交感神經(jīng)元可觸發(fā)IL6分泌。Taupin等13的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腦出血早期IL6明顯增高，而此時(shí)正是腦組織損傷、水腫和炎癥反應(yīng)的高峰期

7、，表明IL6參與了腦出血的繼發(fā)性腦損傷。正常神經(jīng)細(xì)胞中低濃度IL6有中樞介導(dǎo)、神經(jīng)修復(fù)等生理作用，而在腦出血后繼發(fā)腦缺血時(shí)高濃度IL6參與神經(jīng)損傷14。IL6還能激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞損害15。IL6也有促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)和分化的作用。能夠反饋抑制IL1的合成，刺激產(chǎn)生內(nèi)源性IL1受體拮抗節(jié)，下調(diào)NMDA受體活性，從而具有保護(hù)作用16。    2.3  TNF  分為TNF和TNF，TNF為其主要亞型，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生。細(xì)胞因子炎癥反應(yīng)的發(fā)生和神經(jīng)元的損傷修復(fù)密切相關(guān)，其中TNF在炎癥反應(yīng)過(guò)程中具有非常重要

8、的作用17。目前多數(shù)研究認(rèn)為，腦組織損傷后星形細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞首先表達(dá)TNF，由TNF再刺激相同細(xì)胞表達(dá)IL1和 IL6 18。將IL6和TNF等細(xì)胞因子注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可引起腦細(xì)胞死亡，增加血腦屏障的通透性，引起腦水腫19。    3  補(bǔ)體系統(tǒng)    正常情況下腦組織內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)。腦組織內(nèi)有小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生。腦出血后釋放出的凝血酶和血紅蛋白等可通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腦出血后周圍組織補(bǔ)體C3d、C9在24h后沉積增加，同時(shí)Clustein(凝聚素)在24h也相

9、應(yīng)增加，應(yīng)用補(bǔ)體抑制劑可顯著減輕腦水腫20。說(shuō)明補(bǔ)體在腦出血的病理?yè)p傷中有著重要的作用。應(yīng)用補(bǔ)體抑制劑是治療腦出血的一個(gè)新的治療途徑。                                 綜上所述，腦出血后的繼發(fā)性的腦損傷過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜，其中有多種炎性細(xì)胞因子參與，它們相互作用、

10、相互調(diào)節(jié)，又有著各自獨(dú)特的作用。通過(guò)這些因子直接或間接的影響，使血管壁通透性增加，形成血管源性和細(xì)胞源性腦水腫，加重了腦出血后的繼發(fā)性腦損傷。通過(guò)了解細(xì)胞因子的作用機(jī)制和相互作用機(jī)制，能夠?yàn)榕R床治療提供新的治療思路。 【參考文獻(xiàn)】  1 Matsushita K，Meng W，Wang X，et al.Evidence for appotosis after intracerebral hemorrhage in rat striatumJ.J Cereb Blood Flow Metab，2000，20(2)：3964042 Barber M，Roditi G，Stott

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