藥用輔料總述探討

1、藥用輔料的總述1 稀釋劑（填充劑） 蔗糖、糊精和淀粉是傳統(tǒng)的稀釋劑，但蔗糖有吸濕性，糖尿病、 肥胖癥、高血壓、冠心病、齲齒等患者不宜長(zhǎng)期服用，糊精和淀粉的 沖溶性不甚理想。 為開(kāi)發(fā)性能優(yōu)良的稀釋劑， 藥學(xué)工作者作了許多研 究。1.1 乳糖 易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)吸濕性，與大多數(shù)藥物不起 化學(xué)反應(yīng)，對(duì)主藥含量測(cè)定的影響較小，是很好的稀釋劑。如：復(fù)方 芩柏顆粒劑的最佳輔料比為浸膏粉：乳糖 =8:2 ；清喉消炎沖劑的輔 料比則以 - 環(huán)糊精：糊精：乳糖 =1:3:5 為佳。中國(guó)藥典 2000 版一部首次收載了 4 種乳糖型顆粒劑。1.2 甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖 抗病毒顆粒的輔料糊精 改為甘露

2、醇后， 在冷熱水中均可溶解， 經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)改變輔料不影 響療效，對(duì)需控制糖攝入的患者增加了一種選擇。 對(duì)續(xù)春沖劑的研究 表明：以易溶的甘露醇、 木糖醇和完全水不溶的甲殼胺為輔料的制劑 效果均不好，而雙岐糖溶于水，有一定的水吸附能力， 溶解速度較慢， 無(wú)論單獨(dú)與浸膏粉制?；蚺c淀粉等混合制粒， 其制粒效果均好， 結(jié)果 最佳工藝處方為浸膏粉：雙岐糖：淀粉 =10:3:2 。本類輔料中，蔗 糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、雙岐糖等兼有矯味的功能。另外，用可 溶性淀粉或水溶性糊精作稀釋劑，其溶解性比淀粉好2 潤(rùn)濕劑與粘合劑2.1 此類輔料能使藥物細(xì)粉濕潤(rùn)、粘合，以便制成合格的顆粒， 在使用時(shí)應(yīng)考慮其種類、濃

3、度及藥粉的混合均勻度等因素。2.2 乙醇 為半極性潤(rùn)濕劑，當(dāng)原料含浸膏較多時(shí)，用水潤(rùn)濕易 結(jié)塊，故常用不同濃度的乙醇作潤(rùn)濕劑。 如：復(fù)方芩柏顆粒劑用 50% 乙醇為潤(rùn)濕劑，醇的用量為浸膏粉的 4% ；益腦安神顆粒劑用 37.6% 的乙醇作潤(rùn)濕劑，使合格顆粒收率達(dá) 94.52% ；補(bǔ)腎壯骨顆粒用的 乙醇濃度為 60% 。管玉珠等在研究抗感顆粒劑的工藝時(shí)發(fā)現(xiàn)醇濃度 直接影響顆粒劑外觀；醇濃度低于 85% 時(shí)，顆粒顏色深，在濕粒干 燥時(shí)出現(xiàn)軟化結(jié)塊現(xiàn)象；醇濃度為 90% 時(shí)，制得顆粒顏色淺，易干 燥。筆者在研制平脂沖劑時(shí)也有類似發(fā)現(xiàn)。 因此用乙醇作潤(rùn)濕劑時(shí)要 控制好其濃度及用量，并迅速攪拌，立即制粒

4、，減少揮發(fā)。2.3 聚乙烯吡咯烷酮（ PVP） 是一種合成高分子聚合物，性質(zhì) 穩(wěn)定，能溶于水或醇，在 40 年代以血容量補(bǔ)充藥問(wèn)世， 70 年代起 本品開(kāi)始用作片劑、顆粒劑的粘合劑， 美國(guó)藥典 19 23 版已相 繼收載。國(guó)外產(chǎn)品有美國(guó) ISP 公司的 Plasdobe 和德國(guó) BASF 公司 的 Kollidon 等。 PVPK30 有良好的溶解性和穩(wěn)定性，對(duì)很多品種有 較佳的粘合性和崩解性， 在西藥制劑中應(yīng)用日益廣泛， 現(xiàn)也用于中藥 制劑。魏鳳玲等在制備葛根等的 70% 醇提物顆粒時(shí)用 10% PVPK30 作粘合劑制劑效果滿意；劉利根等用 3% PVP 乙醇液作粘合劑制備 出吞服型雙黃連

5、顆粒劑。另外，羧甲基纖維素鈉（ CMC-Na ）、低取 代羥丙基纖維素（ L-HPC ）、聚乙二醇（ PEG）等也試用作中藥顆粒 劑的粘合劑。3 崩解劑因中藥浸膏粘度較大， 為提高中藥顆粒劑特別是無(wú)糖型顆粒劑的 崩解度和釋放度，常需加入淀粉作崩解劑。 目前較優(yōu)的崩解劑主要有：3.1 CMS-Na 屬離子型淀粉衍生物，是一種多用途藥用輔料， 國(guó)外商品名為 Primojel 。已載入美國(guó)藥典 21 版和中國(guó)藥典 1995 版二部中，為優(yōu)良崩解劑， 在水中分散成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的膠體溶液， 不溶于乙醇和乙醚， 具有良好的潤(rùn)濕性和膨脹性， 能吸收其干燥體積 30 份的水，吸水膨脹后體積可增大 200 300

6、倍，且顆粒本身不破 裂。膨潤(rùn)度是淀粉的 3 5 倍，膨脹性優(yōu)于微晶纖維素，作為崩解劑 用于中藥醇提物較佳。魏鳳玲等在制備葛根等 70% 乙醇提取物顆粒 劑時(shí)按醇提物： CMS-Na=1:1.33 時(shí)效果最佳。3.2 微晶纖維素(Avicel, MCC )是60 年代開(kāi)始應(yīng)用的片劑填 充劑和崩解劑，性能良好， 特別適用于作混懸劑沖劑的穩(wěn)定劑。原僅 有 PH101 和 PH102 兩種規(guī)格，近年新上市的有 PH103 、 PH105 、 PH301 、PH302 、R91 和 Emocel 等。 MCC 可大幅度降低顆粒的 吸濕性，增加藥品穩(wěn)定性。如：補(bǔ)腎壯骨顆粒的最佳成形輔料為 MCC ： 可溶

7、性淀粉 =1:4 ；抗感顆粒劑的較經(jīng)濟(jì)工藝配方為浸膏粉：糊精： 淀粉： MCC=5:1:2:2 。3.3 泡騰崩解劑 一般是由 NaHCO3 和有機(jī)酸(如：枸櫞酸、 酒 石酸、檸檬酸、富馬酸等)組成的混合物，當(dāng)它們遇水時(shí)即起酸堿反 應(yīng)產(chǎn)生 CO2 而達(dá)泡騰崩解作用。如：山楂泡騰沖劑用枸櫞酸與NaHCO3 作泡騰劑，使其在水中迅速溶解。為了避免 NaHCO3 與 酸直接接觸，增加穩(wěn)定性，可用聚乙二醇微囊包裹法將 NaHCO3 包 裹起來(lái)。另外，微粉硅膠可吸收水分高達(dá) 39% ，仍能保持毫無(wú)粘性 的可流動(dòng)狀態(tài)，加入沖劑可阻止結(jié)塊；羥丙基淀粉崩解性好，最適合 作噴霧制粒用賦形劑； 可溶性淀粉和水溶性

8、糊精可提高顆粒劑的崩解 效果。4 包合劑是新型輔料， 可包合揮發(fā)油及苦味成份， 變液體醫(yī)藥費(fèi)物為固體 粉末，可降低或消除藥物的異味和苦味，減少毒副作用和刺激性，提 高溶解度和穩(wěn)定性。但中國(guó)藥典 2000 版一部所載 11 種含揮發(fā) 油的中藥顆粒劑中，揮發(fā)油全部用噴霧法加入，均未采用包合技術(shù)， 這可能與現(xiàn)有的包合技術(shù)工藝成本較高有關(guān)。目前的包合劑主要有 -環(huán)糊精（ -CD ）、-環(huán)糊精（ -CD ）和 N-LOK 變性淀粉，其中 -CD 的應(yīng)用最多。據(jù)報(bào)道：烈香杜鵑揮發(fā)油用 -CD 包合后，使杜 鵑油粉末化，基本掩蓋了其強(qiáng)烈的氣味，可制成沖劑、片劑等；感冒 清熱沖劑用 -CD 包合術(shù)改良后與藥典

9、工藝比較：揮發(fā)油散失率較 低，方法簡(jiǎn)便，貯存性能良好；銀翹解毒顆粒用 -CD 包合后，更好 地保留了揮發(fā)油成分，提高了穩(wěn)定性。 N-LOK 是一種新型的低粘度 變性淀粉，為白色粉末，無(wú)臭無(wú)味，在水中易分散，具有較好的乳化 功能。陳路林等對(duì)連翹等 3 種揮發(fā)油包結(jié)物的研究表明： N-LOK 比 -CD 包合效率提高 2 2.5 倍，總收率高 2% 3% ，用 N-LOK 制 備揮發(fā)油包結(jié)物包合效果好、用量少、成本低、工藝簡(jiǎn)便，可直接噴 霧干燥，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。5 甜味劑因蔗糖的種種不足， 1988 年衛(wèi)生部曾下文要求降低藥品的含糖 比例，因此開(kāi)發(fā)新型甜味劑及無(wú)糖顆粒劑成為必然。 中藥無(wú)糖顆粒劑

10、在中國(guó)藥典 1995 版一部尚未收載， 而2000 版卻收載了 11 種， 足見(jiàn)其發(fā)展之快。 甜味劑正從合成甜味劑向功能性天然甜味劑方向發(fā) 展，新型甜味劑主要有：5.1 甜菊糖 甜度是蔗糖的 200 300 倍，價(jià)格是蔗糖的 30 倍， 有苦味或異味感（特別是超量 15% 時(shí)），對(duì)熱、酸、堿穩(wěn)定，安全性 較好，已批準(zhǔn)藥用。溶液制劑用量一般為 0.07% 。5.2 蛋白糖 即阿斯巴甜，是含有天冬氨酸和苯丙氨酸的蛋白類 化合物。甜度是蔗糖的 180 300 倍，價(jià)格是蔗糖的 80 倍，甜味好， 不耐高溫，超過(guò) 120 攝氏度就會(huì)被破壞，安全性好，代謝不需胰島 素參與，已批準(zhǔn)藥用。用量在 0.01%

11、 0.6% 。5.3 木糖醇 甜度與蔗糖相當(dāng)，價(jià)格是蔗糖的 6 7 倍，味質(zhì)好， 安全性好，代謝不需胰島素參與。用量大，成本高。5.4 高果糖 主要成分為果糖和葡萄糖，是一種營(yíng)養(yǎng)型新型甜味 劑，甜度視其含果糖量而定（果糖甜度為蔗糖的 1.5 倍），味質(zhì)好， 安全性好，代謝不需胰島素參與。用量較大。5.5 甜蜜素 是化學(xué)合成物，萬(wàn)分為環(huán)己基氨基磺酸鈉，甜度是 蔗糖的 50 倍，味質(zhì)有類似金屬后味。成本低廉，用量受限，一般不 超過(guò) 0.1% 。綜上可知， 中藥無(wú)糖型顆粒劑應(yīng)以甜菊糖或蛋白糖作甜 味較優(yōu)。本所研制的治療脂肪肝新制劑無(wú)糖型平脂沖劑選用甜菊糖為 甜味劑，效果理想。6 包衣劑薄膜包衣技術(shù)已

12、廣泛用于片劑， 近年來(lái)也用于中藥顆粒劑， 其優(yōu) 點(diǎn)主要有： 能明顯提高抗?jié)裥裕?掩蓋苦味或不良口感； 對(duì)胃有 較強(qiáng)刺激性或在胃中易被破壞的藥物可包腸溶衣，制成吞服型顆粒 劑，避免了藥物的副作用， 并提高療效。目前中藥顆粒劑的薄膜包衣 材料主要有： HPMC 、PEG、丙烯酸樹(shù)脂等。 HPMC 溶于冷水和極性 有機(jī)溶媒，無(wú)刺激性，對(duì)光、熱穩(wěn)定，具有良好的吸水和極性有機(jī)溶 媒，無(wú)刺激性，對(duì)光、熱穩(wěn)定，具有良好的吸水溶脹性和成膜性，據(jù) 所含甲氧基和羥丙基的不同，有 1828 、 2208 、29069 、 2910 等 型號(hào)。板藍(lán)根沖劑用胃溶丙烯酸樹(shù)脂包衣后，使其服藥體積小，劑量 準(zhǔn)確且易于吞服； 新雪丹顆粒用 HPMC 和 PEG 包衣后與 號(hào)丙烯酸 樹(shù)脂比較使其溶化性和防潮性大為提高；琥珀消石顆粒用 60RT50HPMC 包衣后保證了其在儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中的質(zhì)量； 雙黃連顆粒用 HPMC 和 PEG 包衣后，掩蓋了苦味易于吞服，提高了穩(wěn)定性。7 展望輔料是除藥物以外的一切附加物料的總稱， 是制劑存在的物質(zhì)基 礎(chǔ)，是生產(chǎn)制劑的必備材料。開(kāi)發(fā)新輔料，可生產(chǎn)新制劑并帶動(dòng)老產(chǎn) 品質(zhì)量的提高， 可取得顯著的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。 世界各國(guó)對(duì)新輔料的 開(kāi)發(fā)均很重視， 我國(guó)藥品輔料工業(yè)相對(duì)較薄弱， 尚沒(méi)有自己的輔料工 業(yè)體系，輔料生產(chǎn)松散，未與產(chǎn)品配套；輔料產(chǎn)品質(zhì)量差，不穩(wěn)定， 供選用的品種較有限。