一致性評價藥學(xué)申報資料

1、附件2化藥仿制藥口服固體制劑一致性評價申報資料要求（征求意見稿）第一部分：研究資料信息匯總表（研究綜述部分）、目錄1.1品種概述1.1.1歷史沿革（介紹產(chǎn)品的歷史沿革，簡述原研產(chǎn)品情況）1.21.31. 1.2批準(zhǔn)及上市情況1. 1.3臨床信息及不良反應(yīng)1. 1.4最終確定的處方、工藝及標(biāo)準(zhǔn)情況1. 1.5生物藥劑學(xué)分類劑型與產(chǎn)品組成（CDE格式為2.3.P.1）產(chǎn)品再評價研究（參照CDE資料3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)”1.3.1處方組成1.3.1.1原料藥1.3.1.2 輔料1.3.2制劑的再研發(fā)（相對處方、工藝有改變的品種）1.3.2.1處方再研發(fā)（如有處方改變，詳述具體內(nèi)容）1.3.2.2生

2、產(chǎn)工藝再研發(fā)（如有工藝改變，詳述具體內(nèi)容）1.4述）生產(chǎn)（參照CDE資料3.2.P.3,刪去與注射劑相關(guān)的敘1.51.61.4.1生產(chǎn)商1.4.2批處方1.4.3生產(chǎn)工藝和工藝控制1.4.4關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制1.4.5工藝驗證和評價1.4.6臨床試驗/BE試驗樣品的生產(chǎn)情況 原輔料的控制包裝材料（基本同3.2.P.2.4包裝材料/容器，考慮容器主要指注射劑，暫不在題目中強(qiáng)調(diào)）1.6.1包裝材料類型1.6.2選擇依據(jù)質(zhì)量控制（基本同CDE資料3.2.P.6制劑的質(zhì)量控制）1.7.11.71.7.21.7.31.7.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法分析方法的驗證批檢驗報告1.81.91.7.5雜質(zhì)譜分析

3、1.7.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)對照品穩(wěn)定性（參照 CDE資料3.2.P.7穩(wěn)定性”）1.9.1穩(wěn)定性總結(jié)1.9.2后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對有處方和生 產(chǎn)工藝改變的品種）1.9.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)1.10 參比制劑1.10.1參比制劑的選擇1.10.2基本信息1.10.3質(zhì)量考察1.10.4溶出曲線考察1.10.5溶出曲線長期穩(wěn)定性考察1.11 體外評價1.11.1質(zhì)量一致性評價1.11.1.1國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況比較（含國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、橙皮書等）1.11.1.2關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究（影響一致性評價的關(guān)鍵參 數(shù)，例如雜質(zhì)分析、晶型等）1.11.1.3參比制劑與被評價制劑的檢驗結(jié)果1.11.2溶出曲線

4、相似性評價1.11.2.1體外溶出試驗方法建立（含方法學(xué)驗證）1.11.2.2不同溶出儀之間結(jié)果差異考察1.11.2.3批內(nèi)與批間差異考察1.11.2.4溶出曲線相似性比較結(jié)果1.12體內(nèi)評價1.12.1生物等效性（按 CDE相關(guān)資料要求提供）1.12.1.1用于生物等效性試驗的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模1.12.1.2不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗情況1.12.1.3生物等效性試驗設(shè)計與實(shí)施1.12.1.41.12.1.51.12.1.61.12.1.71.12.1.81.12.1.9試驗受試者方案偏離安全性評估試驗結(jié)果生物樣本分析測定 分析方法驗證1.12.1.10質(zhì)量保證1.12.2臨床有效性1.

5、13綜合評價1.14參考文獻(xiàn)1.15附件、信息匯總表正文及撰寫要求1.1品種概述1.1.1歷史沿革說明同品種原研產(chǎn)品上市背景信息，包括品種治療領(lǐng)域、 國內(nèi)外上市情況、立題的合理性分析。提供包括原研藥或國際公認(rèn)的同種藥物以及被仿制藥的質(zhì) 量概況或文獻(xiàn)資料來論證本品劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包 裝材料選擇和確定的合理性。1.1.2 批準(zhǔn)及上市情況介紹產(chǎn)品INN名、通用名、商品名等名稱批準(zhǔn)以及上市后 變更情況。說明再評價品種具體的已上市信息。包括劑型，規(guī)格，批 準(zhǔn)時間（批準(zhǔn)文號）、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)號、有效期等內(nèi)容。簡要說明本再評價品種自批準(zhǔn)上市以來的生產(chǎn)銷售、相關(guān) 變更及質(zhì)量穩(wěn)定性情況。1.1.3 臨

6、床信息及不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)，收集生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)計的不良反應(yīng)情況，對于 治療窗狹窄的藥物說明臨床治療安全窗口指數(shù)。1.1.4 最終確定的處方、工藝及標(biāo)準(zhǔn)情況處方如有變更，應(yīng)以文字或列表方式說明變更前處方組成、 變更后處方組成，主要變化及原因。列表方式的示例如下：再評價品種處方組成變化匯總原研產(chǎn)品處方變更前處方變更后處方主要變化及原因工藝如有變化，應(yīng)以文字或列表方式說明變更前生產(chǎn)工藝， 變更后生產(chǎn)過程，主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的 變化）及原因。列表方式的示例如下：生產(chǎn)工藝變化匯總變更前生產(chǎn)工藝變更后生產(chǎn)工藝主要變化及原因?qū)τ趦H涉及工藝變化、而不涉及處方變化的品種，也應(yīng)列 出制劑處方，并核

7、實(shí)與已批準(zhǔn)的處方的一致性。列表說明擬定 處方組成及關(guān)鍵輔料的控制要素與現(xiàn)行原處方情況的差別及優(yōu) 勢，以及與原研產(chǎn)品或參比制劑處方情況的異同及其依據(jù)。如 無法核實(shí)，應(yīng)說明理由。列表說明擬定生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差 別及優(yōu)勢。來源分類情況世界衛(wèi)生組織發(fā)布的BCS分類（2005年）NICHM美國食品藥品管理局研究歸納的 BCS分類（2011年）tsriinc網(wǎng)站的BCS分類BDDC分類如有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說明關(guān)聯(lián)變更的具體事項及變更理由。 1.1.5 生物藥劑學(xué)分類 列表說明不同來源的生物藥劑學(xué)分類， 時，進(jìn)行試驗研究或驗證。不同來源的生物藥劑學(xué)分類1.2劑型與產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型

8、，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的 處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過 量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶 劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑以文獻(xiàn)為主，必要說明產(chǎn)品所使用的包裝材料或容器。用流程圖簡要表述制劑工藝過程，并說明生產(chǎn)工藝關(guān)鍵點(diǎn)（如為包衣制劑，應(yīng)說明包衣材料 ），及與參比制劑生產(chǎn)工藝的 主要差異。1.3產(chǎn)品再評價研究結(jié)合原研藥或者參比制劑的質(zhì)量概況（QT PP）,簡要說明產(chǎn)品再評價目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)，以及處方組成、 生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。1.3.1處方組成131.1原料藥簡要分析與制

9、劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等等）及其控制。說明是否進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗及依據(jù)。如進(jìn) 行了原料藥和輔料的相容性試驗，簡述試驗情況，包括試驗設(shè) 計、考察指標(biāo)、試驗結(jié)果等。131.2輔料簡述輔料是否適合所用的給藥途徑，結(jié)合輔料在處方中的 作用簡述輔料的與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。如有變更，對變 更處方后新增輔料的合理性進(jìn)行分析。1.3.2制劑的再研發(fā)（相對處方、工藝有改變的品種）1.3.2.1處方再研發(fā)（如有處方改變，詳述具體內(nèi)容） 簡述處方研究的主要內(nèi)容。包括處方再評價與開發(fā)的基本 思路，試驗設(shè)計、考察指標(biāo)和方法，試

10、驗結(jié)果，與原研藥或參 比制劑的比較研究情況，處方的放大和調(diào)整等。示例如下：某普通片劑的處方研究小結(jié)：調(diào)研情況表明，本品原處方 組成與原研產(chǎn)品存在較大差異，為確保其質(zhì)量與療效的一致性，參考原研藥說明書、原輔料相容性試驗情況、相關(guān)生產(chǎn)經(jīng)驗等，確定了輔料的基本種類；參考原研藥的重量和大小、以及各輔 料常規(guī)用量，確定了輔料的用量范圍，以XXXX為指標(biāo)，采 用XXXX方法，對XXXX的種類和用量進(jìn)行了比較篩選， 對XXXX處方進(jìn)行了研究，以原研藥為對照藥，結(jié)果顯示X XXX，根據(jù)以上研究確定了初步的處方；在以上研究基礎(chǔ)上， 進(jìn)行了影響因素穩(wěn)定性考察，與原研藥進(jìn)行了 XXXX的質(zhì)量 對比；在批量放大過程中

11、，對XXXX進(jìn)行了調(diào)整，確定了最 終處方。中試、大生產(chǎn)）處方組成的變化、原因以及支持變化的研究與驗證。示例如下：再評價產(chǎn)品處方組成變化匯總小試處方中試處方大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)以列表方式說明不同開發(fā)階段（小試、過量投料：過量投料的必要性和合理性依據(jù)。132.2生產(chǎn)工藝再研發(fā)（如有工藝改變，詳述具體內(nèi)容） 綜述生產(chǎn)工藝評價研究的主要過程、主要內(nèi)容與關(guān)鍵點(diǎn)。包括生產(chǎn)工藝開發(fā)的基本思路、試驗設(shè)計、考察指標(biāo)和方法、 試驗結(jié)果，與原研藥或參比制劑的比較研究情況，批量放大過 程中的調(diào)整等。以列表方式說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性研究與驗證

12、。中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等括：批號、生產(chǎn)時間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，匯總研發(fā)過程中代表性批次 （應(yīng)包括但不限于臨床研究批、 ）的樣品情況，包用于生物等效性試驗等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以 及其他主要質(zhì)量指標(biāo)）。示例如下：批分析匯總批號生產(chǎn) 日期生產(chǎn) 地點(diǎn)規(guī)模收率樣品 用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其他 指標(biāo)如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，對于分屬n類變更和m 類變更的工藝變更情況，應(yīng)重點(diǎn)對變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗證； 如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研 究和驗證。如果處方變更涉及工藝變更，也應(yīng)提供完整的工藝 研究和驗證資料。中間體的質(zhì)量控制合理性、

13、變更后生結(jié)合變更情況，應(yīng)重點(diǎn)闡述針對變更所進(jìn)行的研究和驗證 工作及自我評價。包括關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)的確定依據(jù)以及 合理性分析；起始物料、 產(chǎn)工藝的合理性和可放大性、驗證工作情況等。同時應(yīng)闡述處 方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變，如改 變，應(yīng)提供其生產(chǎn)能力、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī) 模。1.4 生產(chǎn)（參照CDE資料3.2.P.3 生產(chǎn)，刪去與注射劑 相關(guān)的敘述）1.4.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及 生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。1.4.2批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成分執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明并論證

14、合理性。 對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑1.4.3生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：提供簡單明了的工藝流程圖。（2） 工藝描述：以目前生產(chǎn)的最大批量（或改變處方后的 注冊批）為代表，按單元操作過程簡述工藝（包括包裝步驟）， 明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍?？?、（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：列表提供本品的實(shí)際生產(chǎn)線的主要 生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如型號、操作原理、規(guī)格、正常的批量 范圍、生產(chǎn)廠、用于的工藝步驟等，并說明與現(xiàn)有最大批量的 匹配性。如不匹配，應(yīng)提供充分的依據(jù)。示例如下：生產(chǎn)設(shè)備名稱型號正常批量范圍關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)生產(chǎn)廠備注1（4）現(xiàn)

15、行生產(chǎn)規(guī)模及其依據(jù)：說明大生產(chǎn)的批量及其制定 依據(jù)。如擬定的批量超出了目前生產(chǎn)的最大批量（包括臨床試驗/BE試驗樣品）所用生產(chǎn)設(shè)備的正常批量范圍，應(yīng)提供放大研究的依據(jù)。制定依據(jù)包括處方工藝研究放大情況、驗證情況、 生產(chǎn)設(shè)備情況、臨床試驗/BE試驗樣品情況等。（5）列表說明擬定生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝 的差別及優(yōu)勢。1.4.4關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。簡要說明關(guān)鍵 步驟確定以及工藝參數(shù)的研究情況和確定依據(jù)。示例如下：關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)研究情況/確定依據(jù)列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目方法和限度。1.4.5工藝驗證和評價（對于修改處方、工藝的

16、品種需提供） 簡述工藝驗證方案內(nèi)容，包括工藝驗證方案和驗證報告， 工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。主要內(nèi)容包括：擬驗證的 時間、地點(diǎn)、批次、批量、驗證的主要內(nèi)容（關(guān)鍵工藝參數(shù)的 驗證情況），具體的生產(chǎn)線及主要設(shè)備，驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)。以附件形式提供驗證承諾書及空白的批生產(chǎn)記錄樣稿（應(yīng) 與今后正常生產(chǎn)本品的 SOP保持一致）。1.4.6臨床試驗/BE試驗樣品的生產(chǎn)情況中間體的控制等與擬定列表比較臨床試驗/BE試驗樣品的處方工藝、 生產(chǎn)設(shè)備、批 量、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的控制、的生產(chǎn)線的異同點(diǎn)，說明這些差異是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量，簡要 說明研究情況。1.5原輔料的控制提供輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)

17、行標(biāo)準(zhǔn)。成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝過程中溶劑的使用與去除明確其中的關(guān)鍵輔料，以及對原料藥及關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì) 量屬性（CMA控制情況。如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上需要精制而得，需 提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗證資料、精制 精制產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。前后的質(zhì)量對比研究資料、如制劑生產(chǎn)商對原料藥、輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別提 供制劑生產(chǎn)商的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及原料藥 /輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗報告以及制劑生產(chǎn)商對所 用原料藥、輔料的檢驗報告。1.6包裝材料（基本同3.2.P24包裝材料/容器，考慮容器 主要指注射劑，暫不在題目中強(qiáng)調(diào)）1.6.1包裝材料

18、類型以表格的方式列出包裝材料類型、來源及相關(guān)證明文件：項目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。如鋁塑泡罩包裝，組成為：32PVC/鋁、3.2.PVC/32PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/32PVDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚 乙烯復(fù)合膜袋。注2:表中配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）162選擇依據(jù)在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究。 一方面應(yīng)關(guān)注包裝材料中的成分（尤其是包材的添

19、加劑成分） 是否會遷移至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面應(yīng)關(guān)注 包裝材料的密封性是否會吸潮導(dǎo)致藥品質(zhì)量改變，從而引起安 全性擔(dān)憂。1.7質(zhì)量控制（參照 CDE資料3.2.P.6制劑的質(zhì)量控制）1.7.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期 標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說明。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如果發(fā)生變更， 準(zhǔn)項目變更前后的內(nèi)容對比， 對藥品質(zhì)量控制水平的影響， 控制水平的降低。標(biāo)準(zhǔn)變更應(yīng)有充分依據(jù)，應(yīng)以文字或列表方式說明質(zhì)量標(biāo) 明確主要變化及原因。分析變更 變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)對標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行分析。檢查項目方法（列明方法編號）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含

20、量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量原則上不允許放寬標(biāo)準(zhǔn)要求，如放寬注冊標(biāo)準(zhǔn)限度，或刪除標(biāo) 準(zhǔn)中任何內(nèi)容，或變更后的測定方法降低了方法的精密度、準(zhǔn) 確度或?qū)傩缘惹闆r，應(yīng)提供詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)及充分的依據(jù)。1.7.2分析方法簡述各主要質(zhì)量控制項目（有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等） 的分析方法及其優(yōu)化、建立的過程，列明各色譜方法的色譜條 件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等。列明溶出度檢查的溶出條 件、定量方法等。方法學(xué)研究與驗證中，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等關(guān)鍵 質(zhì)控項目的分析方法有變更，需說明方法來源及方法建立的研 究過程，并依據(jù)變更程度，進(jìn)行全面的及針對性的方法學(xué)研究 與驗證，通過

21、研究數(shù)據(jù)說明擬定分析方法適應(yīng)于相應(yīng)的檢測。 同時，以變更前后的分析方法分別對同三批樣品進(jìn)行檢測，比 較檢測結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)差異，并進(jìn)行相應(yīng)分析討論。變更后分析方法的檢測能力應(yīng)優(yōu)于原檢測方法，并提供相 關(guān)對比研究的支持性數(shù)據(jù)。變更前后分析方法對相同三批樣品 檢測結(jié)果如有差異，要進(jìn)行科學(xué)分析，說明新方法對相應(yīng)檢測 的適用性及優(yōu)勢。標(biāo)準(zhǔn)限度變更需提供充分依據(jù)，分析方法變更前后標(biāo)準(zhǔn)限 度不具可比性時，即使限度數(shù)值不變，也需要提供限度確定的 依據(jù)，包括文獻(xiàn)依據(jù)及試驗依據(jù)，包括近效期產(chǎn)品的檢測結(jié)果。1.7.3分析方法的驗證以表格形式逐項總結(jié)驗證結(jié)果。示例如下：有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗證結(jié)果項目可接受標(biāo)準(zhǔn)驗證結(jié)果專

22、屬性輔料干擾情況；已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對 分離試驗；強(qiáng)制降解試驗； 線性和范圍針對已知雜質(zhì)進(jìn)行定量限、檢測限準(zhǔn)確度針對已知雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性1.7.4批檢驗報告三個連續(xù)批次（批號：）和臨床試驗/BE試驗樣品的檢驗報 告情況小結(jié)。示例如下：項目XXXX 批XXXX 批XXXX 批臨床試驗/BE 試驗樣品1.7.5雜質(zhì)譜分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)?？梢越Y(jié)合原料 藥的雜質(zhì)概況和控制情況、處方工藝情況、降解途徑和降解產(chǎn) 物研究結(jié)果、穩(wěn)定性特點(diǎn)、國內(nèi)外藥典、同品種質(zhì)量控制參考 文獻(xiàn)等，進(jìn)行雜質(zhì)譜分析。應(yīng)在對原料藥

23、的降解途徑與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎(chǔ) 上，進(jìn)行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明確說明本品的降 解途徑與降解產(chǎn)物。以表格形式整理，示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如由于處方變更可能引入新的輔料，工藝變化也可能引入新的雜質(zhì)，應(yīng)在處方工藝變更后，對方法的適用性進(jìn)行驗證。 列出方法學(xué)研究情況。對方法的適用性和所進(jìn)行的驗證工作進(jìn) 行匯總分析。對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制的雜質(zhì)以及控制的限 度，應(yīng)提供依據(jù)。1.7.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)提供充分的依據(jù)（包括我國與 ICH頒布的指導(dǎo)原則、各國 現(xiàn)行版藥典、原研廠同品種質(zhì)量對比研究的結(jié)果等），證明質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性，

24、綜合說明擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體質(zhì)控水平 不低于國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)。擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與可參考的同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較:項目擬定標(biāo)準(zhǔn)ChPUSPBP現(xiàn)行原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀鑒別檢杳項目1項目2 含量測定重點(diǎn)項目可列出詳細(xì)比較情況，如有關(guān)物質(zhì)檢查，包括檢 測方法、具體檢測條件、系統(tǒng)適用性要求、已知雜質(zhì)的定位定 量方法和控制限度等。說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限 度確定的依據(jù)。1.8 對照品藥典對照品：提供來源、批號、使用說明等。其他來源的外購對照品和自制對照品：來源、簡述制備方 法和結(jié)構(gòu)確證研究情況，簡述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。1.9 穩(wěn)定性（參照 CDE資料3.2.P.7穩(wěn)定性）1.9.

25、1穩(wěn)定性總結(jié)（未改處方工藝的品種，僅提供長期穩(wěn)定 性結(jié)果）（1）試驗樣品批號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量注內(nèi)包裝材料注：對于修改處方工藝的品種，穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以 上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。（2）研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及 其驗證影響因素試驗咼溫咼濕光照其他結(jié)論加速試驗中間條件試驗長期試驗結(jié)論使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法 及其驗證研究結(jié)果多劑量包裝 產(chǎn)品開啟后 穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容 性試驗其他試驗（3）研究結(jié)論基于目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期如下:內(nèi)包材貯藏條件有效期對說明書中

26、相關(guān)內(nèi)容的提示1.9.2后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對有處方和生產(chǎn)工藝改變的品種）應(yīng)承諾對批準(zhǔn)后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考 察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察， 如有異常情況應(yīng)及時通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。1.9.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)簡述穩(wěn)定性研究情況，列表提供主要研究結(jié)果?？疾祉椖肯薅纫蠊庹赵囼?500LUX （天）咼溫試驗60°C （天）咼濕試驗90%RH （天）051005100510性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B未知雜質(zhì)總雜質(zhì)溶出度含量其他項目批量:規(guī)格:（1）影響因素試驗 批號：（一批樣品）（2）加速試驗批號1 ：（三批樣品） 批量： 規(guī)格：

27、包裝：考察條件:考察項目限度要求時間（月）01236性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量其他項目（3）長期試驗批號1:（三批樣品）批量：規(guī)格： 包裝：考察條件:考察項目限度要求時間（月）（低 / 高）036912182436性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)溶出度含量其他項目1.10 參比制劑1.10.1參比制劑的選擇按照普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則 的要求，選擇和確定參比制劑。詳述參比制劑選擇、備案和審核確認(rèn)情況，并提供參比制 劑的處方、制劑工藝、輔料與包材情況，以及對參比制劑的考 察等。1.10.2 基本信息號、提供參比制劑的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號、規(guī)格等，并提供獲 得途徑以及相

28、關(guān)證明性文件）1.10.3 質(zhì)量考察每個規(guī)格需至少提供 3批參比制劑的考察數(shù)據(jù)，考察與- 致性評價緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如晶型、含量、有關(guān)物 質(zhì)等（檢驗報告可列為附件）。以表格形式整理，示例如下:參比制劑質(zhì)量考察研究結(jié)果參比制劑關(guān)鍵項目 j批號批號批號晶型有關(guān)物質(zhì)1溶出度含量對參比制劑上述表中數(shù)據(jù)進(jìn)行批內(nèi)和/或批間均一性分析1.10.4溶出曲線考察參比制劑每個規(guī)格需提供3批樣品的溶出曲線，考察溶出行為的批內(nèi)和批間均勻性。示例如下：參比制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果批內(nèi)均一性（RSD）介質(zhì)、時間點(diǎn)仿制制劑批號1批號2批號3介質(zhì)1時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)2時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)3時間

29、點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)4時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）參比制劑批間均一性考察結(jié)果介質(zhì)時間點(diǎn)批間均一性（RSD）介質(zhì)1時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)2時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)3時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)4時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）1.10.5溶出曲線長期穩(wěn)定性考察考察參比制劑同一批號樣品的溶出曲線長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，為實(shí)驗室復(fù)核提供支持。提交申報資料時，建議提交包括 月以上的加速試驗和 3個月以上室溫（30 ±C /65 ±%RH或說明 書中的儲存條件）長期試驗的溶出曲線數(shù)據(jù)。1.11 體外評價1.11.1質(zhì)量一致性評價1.11.1.1國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況

30、比較（含國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、橙皮書等）應(yīng)提供充分的試驗資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制品的質(zhì)量與 已上市原研產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國藥典的要求。列 表簡要說明現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況。示例如下：檢查項目中國藥典美國藥典英國藥典日本藥典性狀鑒別有關(guān)物質(zhì)溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分其他含量測定規(guī)格列出日本橙皮書及美國食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫溶出方 法比較表，包括日本橙皮書溶出曲線圖，示例如下：溶出度方法日本橙皮書美國食品藥品管理局溶出數(shù)據(jù)庫參比制劑（生產(chǎn)企業(yè)以及規(guī)格）方法（漿法/籃法）溶出介質(zhì)轉(zhuǎn)速取樣時間檢測方法1.11.1.2關(guān)鍵

31、質(zhì)量屬性研究（影響一致性評價的關(guān)鍵參數(shù)） 通過開展藥品質(zhì)量研究，找出與參比制劑相比影響質(zhì)量和 療效一致性評價的關(guān)鍵參數(shù)，例如雜質(zhì)分析、晶型等。1.11.1.3參比制劑與被評價制劑的檢驗結(jié)果提供與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制制劑與參比制劑的質(zhì)量一致性。以表格形式整理，示例如下：仿制制劑與參比制劑質(zhì)量對比研究結(jié)果項目參比制劑 （批號）仿制制劑批號批號批號性 狀外觀檢查溶出度有關(guān)物質(zhì)含量均勻度含量詳細(xì)提供與參比制劑雜質(zhì)比較研究的結(jié)果，可參照參比制 劑的方法限度考察，以降解產(chǎn)物的量比較制劑穩(wěn)定性的差異。 以表格形式整理，示例如下：雜質(zhì)含量參比制劑 （批號）仿制制劑批號批號批號已

32、 知 雜 質(zhì)雜質(zhì)A雜質(zhì)B雜質(zhì)C其他單個雜質(zhì)總雜質(zhì)明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國內(nèi)外相關(guān)指 導(dǎo)原則的要求對這些雜質(zhì)進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與參 比制劑中所含雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于參比制 劑。1.11.2溶出曲線相似性評價參照普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則和普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則，制定能客觀反映制劑特點(diǎn)的溶出試驗方法，應(yīng)具有適當(dāng)?shù)撵`敏度和區(qū)分力。1.11.2.1 體外溶出試驗方法建立（含方法學(xué)驗證）可參考有關(guān)文獻(xiàn)，了解藥物的溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質(zhì)，考察溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取樣間隔期等 試驗條件，確定適宜的試驗方法。溶出度儀

33、需滿足相關(guān)的技術(shù)要求，參照溶出儀校驗指導(dǎo) 原則進(jìn)行機(jī)械驗證及性能驗證試驗，并提供驗證數(shù)據(jù)。必要 時，可對溶出儀進(jìn)行適當(dāng)改裝，但需充分評價其必要性和可行 性。溶出試驗一般推薦使用漿法或籃法，漿法轉(zhuǎn)速通常選擇每 分鐘5075轉(zhuǎn)，籃法轉(zhuǎn)速通常選擇每分鐘50100轉(zhuǎn)。在溶出試驗方法建立的過程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超 出上述范圍或采用其他方法均應(yīng)提供充分說明。溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi) 的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時可考慮加入適量表面 活性劑、酶等添加物，但需充分評價其必要性和可行性。應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥 物的pH-溶解度曲線。在

34、確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推 薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。 對于溶 解度受pH值影響大的藥物，可能需要在更多種pH值的溶出介 質(zhì)中進(jìn)行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法詳見 普通口服 固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則當(dāng)采用pH 7.5以上溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗時，應(yīng)提供充分的依 據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時應(yīng)考察其 pH值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。）。示例如下:檢測方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗證，如：準(zhǔn)確度、精密度、 專屬性、線性、范圍和耐用性等。以表格形式整理驗證結(jié)果， 并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜 （圖譜可列入附件中溶出量檢測方法的方法學(xué)

35、驗證結(jié)果項目驗證結(jié)果專屬性采用UV法檢測輔料干擾情況；采用HPLC法相鄰色 譜峰的分離情況線性和范圍包含最低和最咼溶出量進(jìn)仃考祭定量限、檢測限準(zhǔn)確度針對主藥成分進(jìn)仃精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)包括色譜柱、流動相的耐用性并比較溶1.11.2.2不同溶出儀之間結(jié)果差異考察溶出儀器時間點(diǎn)溶出結(jié)果（%）儀器之間結(jié)果差異儀器1（品牌、型號、 校驗情況等）時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)1:時間點(diǎn)2:比較結(jié)論：時間點(diǎn)2（分）儀器2（品牌、型號、 校驗情況等）時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）列表表示同一批樣品在不同溶出儀的溶出數(shù)據(jù)， 出曲線的差異。示例如下：1.11

36、23批內(nèi)與批間差異考察列表表示具有代表性批次的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線差異，表中至少包括 3批樣品的溶出數(shù)據(jù)。示例如下：仿制制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果批內(nèi)均一性（RSD）介質(zhì)、時間點(diǎn)仿制制劑批號1批號2批號3介質(zhì)1時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)2時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)3時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)4時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）仿制制劑批間均一性考察結(jié)果介質(zhì)時間點(diǎn)批間均一性（RSD）介質(zhì)1時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)2時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)3時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）介質(zhì)4時間點(diǎn)1（分）時間點(diǎn)2（分）1.1124 溶出曲線相似性比較結(jié)果按照普通口服固體制劑溶出曲線測定

37、與比較指導(dǎo)原則， 比較被評價制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結(jié)果。溶出曲線相似性的比較，通常采用非模型依賴法中的相似 因子（f2）法。如采用其他方法進(jìn)行比較（如模型依賴法），應(yīng) 提供充分的依據(jù)和說明。1.12體內(nèi)評價1.12.1生物等效性資料（按 CDE相關(guān)資料要求提供）對于口服固體制劑，應(yīng)對進(jìn)行人體生物等效性試驗的按相 關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展并報送相關(guān)資料。如果無需進(jìn)行人 體生物等效性試驗，應(yīng)對原因和理由進(jìn)行說明。1.12.1.1用于生物等效性試驗的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模以表格形成提供申報生產(chǎn)的各規(guī)格處方、用于生物等效性 試驗的樣品處方。明確用于生物等效性試驗的樣品處方與申報臨床研究時的 處方是

38、否一致。明確用于生物等效性試驗樣品的生產(chǎn)地點(diǎn)、生 產(chǎn)規(guī)模。生物等效性試驗用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在擬定的生產(chǎn)線 生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)規(guī)模相同。1.12.1.2不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗情況對于同時申報多個規(guī)格的，應(yīng)明確是否對每一規(guī)格進(jìn)行了 生物等效性試驗。若未對每一規(guī)格進(jìn)行生物等效性試驗，應(yīng)提 供未進(jìn)行研究的充分理由。理由應(yīng)包括但不限于：相關(guān)的劑量 比例組成、藥代動力學(xué)與劑量的線性關(guān)系（Cmax和AUC），所用溶出度試驗對生物利用度差異的辨識力等。說明是否進(jìn)行了空腹和餐后生物等效性試驗?？诜腆w制 劑的人體生物等效性試驗一般應(yīng)進(jìn)行空腹給藥及餐后給藥的等 效性研究。若僅進(jìn)行一項研究（空腹或餐后等

39、效性試驗），應(yīng) 提供免除另一項研究的充分理由。（備注：對于進(jìn)行了多個生物等效性試驗的情況，應(yīng)對每個生物等效性試驗分別提交以下 3 10部分的內(nèi)容）1.12.1.3生物等效性試驗設(shè)計與實(shí)施提供研究課題名稱、原始資料保存地點(diǎn)、試驗每個階段的 起止日期。提供生物等效性試驗倫理委員會審查批準(zhǔn)情況、批準(zhǔn)日期、受試者知情同意情況。附向受試者介紹藥品信息及試驗方案的 臨床試驗手冊、倫理委員會批準(zhǔn)件及受試者知情同意書的復(fù)印 件。提供研究機(jī)構(gòu)的名稱、 資質(zhì)、通信地址。包括臨床中心（受 試者采樣）、臨床實(shí)驗室（體檢化驗）、生物樣本測試機(jī)構(gòu)、 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析機(jī)構(gòu)的名稱、資質(zhì)、通信地址。提供主要研究者 的相關(guān)情況及簡歷

40、。簡述本項生物等效性試驗的研究目的、簡述研究設(shè)計類型和依據(jù)、受試者的選擇依據(jù)。提供受試者剔除標(biāo)準(zhǔn)，并明確參加研究的全部受試者例數(shù)（包括后備、退出和放棄的所有受試者），退出情況（每個退出受試者的情況、退出原因和退出階段）提供每個受試者的健康情況。列出所用健康狀況判斷標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施的所有檢查項目、檢查時間、檢查結(jié)果。試驗前后檢 查結(jié)果與正常值的偏離情況及分析?？谔?、提供試驗制劑的批號、批量和生產(chǎn)日期，規(guī)格和含量，檢 驗報告書。提供給試驗機(jī)構(gòu)的樣品量（應(yīng)不低于全檢需要量的 倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機(jī)構(gòu)（應(yīng)由臨床試驗 機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保管）、保管方式、責(zé)任人?？谔?、提供參比制劑的名稱、生產(chǎn)商、批號、有

41、效期、說明書復(fù) 印件、來源證明（購買發(fā)票等），規(guī)格和含量，檢驗報告書（應(yīng)由測定試驗制劑的同一實(shí)驗室進(jìn)行測定）。提供給試驗機(jī)構(gòu)的參比制劑樣品量（應(yīng)不低于全檢需要量 的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機(jī)構(gòu)（應(yīng)由臨床試 驗機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保管）、保管方式、責(zé)任人、參比制劑的選擇理由。明確試驗制劑及參比制劑單次給藥的劑量，如400mgX1片，200mgX2片等。并說明劑量選擇依據(jù)。說明使用藥物所用液體的體積和種類，受試者餐飲方案、 研究過程中對身體自身和活動限制的要求等。及上述方案制定 的依據(jù)。說明給藥間隔時間（清洗時間）及其設(shè)定依據(jù)。提供隨機(jī)分組方法及分組表。若未設(shè)盲，提供理由。 若未設(shè)盲，提供理由。

42、比+九亡 士曰沖工中L說明研究監(jiān)控者是否設(shè)盲， 說明受試者是否設(shè)盲，址二 說明分析檢驗人員是否設(shè)盲， 說明研究編碼掌握者及揭盲時間。明確采集的生物樣本種類。描述樣本的采集方法，說明從 每個受試者采集到的樣本數(shù)量、每個樣本的取樣體積、從每個 受試者采集到的樣本體積的總和、取樣時間（包括方案設(shè)計時 間及實(shí)際取樣時間）。若實(shí)際取樣與取樣方案有任何偏差，均 應(yīng)詳細(xì)說明產(chǎn)生偏差的原因，并對偏差可能對研究產(chǎn)生的影響 作出分析，說明偏差是否在藥代動力學(xué)分析中給予了考慮。描 述生物樣本的處理方法、儲存方法及轉(zhuǎn)運(yùn)方式。1.12.1.4試驗受試者說明受試者（即健康或患病的志愿受試者）的確定，說明 受試者種族和性別

43、；年齡范圍和平均值±SD ;身高、體重范圍和平均值±SD;身高/體重超出標(biāo)準(zhǔn)身高/體重表15%范圍的受試 者情況。說明受試者中吸煙者的情況，并明確每個吸煙者每天的吸 煙量及試驗期間是否禁煙，分析評價對研究結(jié)果可能產(chǎn)生的影響。吸煙有可能影響藥物代謝，有吸煙嗜好者原則上不入選生物等效性試驗。1.12.1.5方案偏離說明試驗方案執(zhí)行過程中發(fā)生的任何偏離，并分析討論偏 離對生物等效性試驗結(jié)果的影響。1.12.1.6安全性評估列表提供各受試者試驗過程中觀察到的不良事件/反應(yīng)情況，分析與試驗制劑或參比制劑的關(guān)系，并說明任何針對不良 事件/反應(yīng)進(jìn)行的治療。分析討論生物等效性與觀察到的不良

44、事 件/反應(yīng)的關(guān)系。1.12.1.7試驗結(jié)果以表格形式提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后血藥 濃度測定結(jié)果及相應(yīng)的樣品編號。并提供平均血藥濃度和標(biāo)準(zhǔn) 差。提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后血藥濃度時間-曲線比較圖。提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后平均血藥 濃度-時間曲線比較圖，并標(biāo)明標(biāo)準(zhǔn)差。以表格形式提供試驗獲得的各受試者的主要藥代動力學(xué)參數(shù)（AUCoft AUCo”、Cmax、Tmax、切2、F），并說明 AUC 的計算方法和外推方法。說明各受試者AUC 07、與AUC 0T邛勺比率。以表格形式提供各受試者主要藥代動力學(xué)參數(shù)的平均值、 標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)。0 F、提供AUCo7、Cma

45、x和其他相關(guān)參數(shù)（例如多劑量給藥試驗 的AUCss、Css-max、Css.min ）的多因素方差分析 （ANOVA）統(tǒng) 計分析結(jié)果，并說明用于統(tǒng)計分析的軟件。根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果說明是否存在藥物制劑間、個體間、周期間和服藥順序間的差 異。按照生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)，對試驗制劑與參比制劑是否生 物等效進(jìn)行評價。對生物等效性試驗結(jié)果進(jìn)行分析討論，并與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行比較分析。1.12.1.8生物樣本分析測定提供詳細(xì)的生物樣本分析方案。明確生物樣本的分析測定目標(biāo)物（如原形藥或代謝產(chǎn)物）， 并說明依據(jù)。說明分析所用對照品情況，并提供其來源證明。提供采用的分析技術(shù)的確定依據(jù)。明確采用的檢測方法、檢查儀器及色譜

46、工作站，并提供檢 測方法確定的依據(jù)。明確采用的內(nèi)標(biāo)物，并提供內(nèi)標(biāo)選擇的依據(jù)。如果采用的方法是以文獻(xiàn)方法為基礎(chǔ)的，提供詳細(xì)的文獻(xiàn) 資料并附文獻(xiàn)復(fù)印件。說明分析方案實(shí)施過程中發(fā)生的任何與方案的偏離情況， 并分析評價偏離可能對試驗結(jié)果的影響。提供受試者生物樣本的具體分析測試日期。最長時提供受試者樣本儲存（自取樣至進(jìn)行分析測試）的旦 間。說明是否將同一受試者的所有樣本在一個分析批中進(jìn)行測疋?？赡軐υ囼灲Y(jié)果的影響。說明標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍選取的依據(jù)，提供標(biāo)準(zhǔn)曲線研究的若未在同一分析批中進(jìn)行測定，應(yīng)說明原因，并分析評價樣品配制、測定方法；說明研究過程中測定的標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)量及 是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)；提供研究中涉及的各

47、標(biāo)準(zhǔn)曲線（包括隨行 標(biāo)準(zhǔn)曲線）的數(shù)據(jù)、回歸方程、相關(guān)系數(shù)等；說明所使用的回 歸模式，包括任何權(quán)重的采用。提供定量限度（LOQ）測定方法及測定結(jié)果。說明質(zhì)控樣品濃度、制備日期和在進(jìn)行分析前的儲存條件； 說明每個分析批的操作中質(zhì)控樣品測定的數(shù)量、分布，質(zhì)控樣 品的測定結(jié)果及是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)。提供對隨行質(zhì)控樣品批內(nèi)和批間精密度測定結(jié)果。提供樣本的復(fù)測情況，并說明復(fù)測原因、復(fù)測方法及復(fù)測 結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。說明復(fù)測樣本占總樣本數(shù)的百分比。提供全部方法學(xué)研究的圖譜。提供全部受試者生物樣本測定的圖譜。包括隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、質(zhì)控樣品的測定圖譜?？谔?、圖譜應(yīng)標(biāo)出完整的、可溯源的信息。如分析日期、受試者 編碼、研究周

48、期、樣品編號、分析物、標(biāo)準(zhǔn)曲線或質(zhì)控樣品的 濃度、分析物和內(nèi)標(biāo)的色譜峰、峰高、峰面積等。列明自動積分的積分參數(shù)，若采用手動積分，應(yīng)說明原因。1.12.1.9分析方法驗證提供精密度和準(zhǔn)確度的驗證研究及結(jié)果，包括定量下限濃 度的精密度及準(zhǔn)確度研究。若測定過程中涉及樣本稀釋，還應(yīng) 提供樣本稀釋的精密度及準(zhǔn)確度。提供生物樣本分析測定涉及的穩(wěn)定性研究的詳細(xì)資料。如 樣本室溫放置穩(wěn)定性，短期、長期貯存穩(wěn)定性，凍-融穩(wěn)定性，制備后穩(wěn)定性，儲備液穩(wěn)定性等。提供生物樣本測定方法專屬性驗證的詳細(xì)資料。采用免疫法及液質(zhì)聯(lián)用法等測定方法時，要對基質(zhì)效應(yīng)的研究情況加以 說明。提供回收率試驗的詳細(xì)研究資料。1.12.1.10質(zhì)量保證提供試驗機(jī)構(gòu)針對生物樣本分析測定的內(nèi)部質(zhì)量保證措施 和相關(guān)要求。1.12.2臨床有效性