實用內(nèi)科學(xué)14版-第15篇-內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病-第2章-第8節(jié)

1、第八節(jié) 高泌乳素血癥和泌乳素瘤楊永年 殳雪怡 聞杰一、高泌乳素血癥高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）是指各種原因引起血清泌乳素（prolactin，PRL）水平持續(xù)顯著高于正常值，并出現(xiàn)以性腺功能減低、泌乳與不育為主要表現(xiàn)的病癥；是最常見的下丘腦-垂體軸（HPA）異常的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，女性多見，育齡婦女HPRL的發(fā)生率高達(dá)5%17%。PRL是應(yīng)激激素，正常人水平不恒定，其血清水平在各種生理情況及各種應(yīng)激時變化甚大，可以說是腺垂體激素中影響因素最多、血清水平波動最大的激素。PRL受下丘腦產(chǎn)生的多巴胺（dopamine，DA）的張力性抑制，故其釋放呈脈沖性，與其他腺垂體

2、激素一樣，有晝夜節(jié)律，入睡后逐漸升高，覺醒前1小時左右達(dá)高峰，醒后漸漸下降，下午2點降至一天中谷值，所以白天分泌低于夜間。 PRL（標(biāo)記免疫分析）正常值：女性為125g/L，男性120g/L，不同的實驗室略有差別。【病因】 PRL分泌受下丘腦PRL釋放因子（PRF）和PRL釋放抑制因子（PIF）調(diào)節(jié)，正常時下丘腦弓狀核結(jié)節(jié)漏斗部肽能神經(jīng)元釋放的DA是一種PIF，張力性抑制調(diào)節(jié)占優(yōu)勢。任何干擾下丘腦DA合成、干擾DA由垂體-門脈系統(tǒng)向垂體輸送，以及干擾DA與PRL細(xì)胞DA受體（D2）結(jié)合（此種特異結(jié)合可抑制PRL的分泌與釋放）的種種因素均可減弱抑制性調(diào)節(jié)而引起HPRL，其原因可歸之為生理性、病理

3、性、藥理性和特發(fā)性四類。（一）生理性 多生理因素可以引起PRL短暫升高：排卵期和妊娠時升高的雌激素水平抑制DA對PRL細(xì)胞的效應(yīng)，妊娠后期再度增高的雌激素水平促使PRL細(xì)胞分泌大量PRL（可高于正常10倍以上），從而催乳；乳頭刺激（哺乳期）直接促使垂體PRL分泌；此外，強(qiáng)體力運動、低血糖、睡眠后期、嬰兒出生后23月等均可使PRL生理性輕度升高（100g/L），可恢復(fù)正常（呈波動性下降）。（二）藥理性 增強(qiáng)PRF或拮抗PIF的物質(zhì)可減弱DA的張力抑制，如雌激素（包括口服避孕藥，尤長期使用）、TRH與血管活性腸肽（VIP）；各種DA拮抗劑如酚噻嗪類（如氯丙嗪、奮乃靜）；丁酰苯類（如氟哌啶醇）等抗精

4、神藥；三環(huán)類（如丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平）與單胺氧化酶抑制劑（如苯乙肼）等抗抑郁藥；西咪替丁等H2受體阻斷藥靜脈用藥；維拉帕米、甲基多巴、利血平等心血管藥，甘草、甲氧氯普胺與舒必利、阿片制劑以及某些尚不為人熟知的新藥均可通過拮抗PIF與增強(qiáng)PRF或在DA受體水平加強(qiáng)DA類作用而促進(jìn)PRL分泌。（三）病理性 主要是各種引起HPA功能紊亂的疾病，包括下丘腦和垂體疾病如泌乳素瘤、GH瘤、ATCH瘤、空泡蝶鞍綜合征、垂體柄病變、顱咽管瘤、腦脊髓輻射、原發(fā)性甲狀腺功能減退，以及一些非內(nèi)分泌疾病，如足以引起傳入神經(jīng)興奮的胸壁病變與脊索疾病、慢性腎衰竭、嚴(yán)重肝病等。臨床上在作出病理性HPRL診斷

5、時必須除外引起PRL增高的其他原因。部分患者伴月經(jīng)紊亂而PRL常100g/L，病程較長而臨床癥狀不明顯的患者，須警惕“潛隱性微PRL瘤（microprolactinomas）”可能，隨訪可發(fā)現(xiàn)PRL升高，影像學(xué)復(fù)查出現(xiàn)陽性變化。（四）特發(fā)性HPRL與巨PRL血癥 凡不屬于上述四類而原因未明者，其中經(jīng)數(shù)年隨訪并無臨床癥狀和影像學(xué)證據(jù)有可能為“特發(fā)性HPRL”；部分病例可能為“巨PRL血癥”（macroprolactinemia）。人體血清中PRL存在多種形式，大量存在的是“小PRL”（little PRL），其分子量為23kDa，實際上是PRL單體；并有少量“大PRL”，分子量5060kDa而1

6、0%260% HPRL可為“巨PRL”，其分子量為150170kDa。巨PRL是由PRL單體與自身抗體形成的一種高分子量“PRL-IgG免疫復(fù)合物”，其腎清除減少而在血中積聚形成巨PRL癥。這種復(fù)合物無PRL的生理活性。在臨床上往往造成誤診和處理不當(dāng)。當(dāng)PRL水平增高而臨床癥狀缺如（或不典型），懷疑巨PRL血癥時，可同時測定聚乙醇處理前后的患者血清PRL水平，巨PRL血癥標(biāo)本經(jīng)此處理后PRL水平下降達(dá)40%?；颊卟o其他自身免疫表現(xiàn)，ANA、TPOab、TGab等自身抗體正常，但CD5+淋巴細(xì)胞明顯增高。【發(fā)病機(jī)制】藥理性機(jī)制已見上述。病理性HPRL發(fā)病機(jī)制可有下述數(shù)種：下丘腦PIF不足或下達(dá)

7、至垂體受阻，使垂體PRL細(xì)胞所受的正常性抑制性調(diào)節(jié)解除，見于下丘腦或垂體病變，常伴全腺垂體功能減退或垂體柄由于外傷或手術(shù)而受損。在原發(fā)性甲狀腺功能減退時TRH（作為PRF）可顯著增高而消除DA對PRL的抑制；PRL細(xì)胞單克隆株自主性高分泌，如PRL瘤以及“內(nèi)分泌伴癌綜合征”，但其分泌無脈沖性，正常的睡眠醒覺周期、雌激素誘導(dǎo)等周期模式消失；傳入神經(jīng)增強(qiáng)的刺激可加強(qiáng)PIF作用，見于各類胸壁炎癥性、創(chuàng)傷性及腫瘤性疾病，以及脊索病變；PRL腎臟降解受損（見于腎衰竭），或肝性腦病時假神經(jīng)遞質(zhì)形成，從而PIF作用減弱（見于嚴(yán)重肝?。?。【臨床表現(xiàn)】（一）溢乳、閉經(jīng)/性腺功能減退與不育 HPRL不管其病因如何

8、，在育齡婦女均可有溢乳、閉經(jīng)（或少經(jīng)）與不育。據(jù)統(tǒng)計，約1/3閉經(jīng)病例是HPRL，閉經(jīng)伴溢乳的患者中，HPRL高達(dá)70%，無排卵婦女15%為HPRL，伴溢乳的無排卵者43%為HPRL。高水平PRL可抑制卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生孕激素，也促使下丘腦DA代償性增加（特別是PRL瘤患者）而抑制LRH和LH而抑制排卵。臨床上輕度非持續(xù)性高PRL水平（PR常100g/L）患者可因LRH的不同程度受抑，雖有正常月經(jīng)周期但無排卵；也可因黃體發(fā)育不良（黃體期短）而月經(jīng)頻繁（常無排卵，僅偶有排卵）。隨著PRL水平的顯著升高，可競爭抑制GnH與卵巢GnH受體的結(jié)合出現(xiàn)月經(jīng)稀少與閉經(jīng)。PRL瘤患者90%有溢乳，雙側(cè)或單側(cè)，

9、多為擠壓性溢乳，可為暫時或間歇性，少數(shù)量多自發(fā)溢出，乳汁呈白色或黃色。溢乳與閉經(jīng)常是本癥的主要表現(xiàn)和女性患者就診的原因。溢乳需要與乳腺管內(nèi)乳頭狀瘤或癌所產(chǎn)生的乳頭溢液鑒別。血PRL升高伴閉經(jīng)但無溢乳者，則須考慮全腺垂體功能減退或長期缺乏E2。垂體PRL瘤引起的HPRL本身即可引起血清E2低下，并可有相應(yīng)癥狀。少數(shù)（5%7%）的PRL瘤患者可表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，伴有血清去氫異雄酮增高，此類患者可有多毛癥、水滯留、體重增加、焦慮與抑郁。其中60%患者有性欲減退或消失。 男性患者常有血清睪酮降低，精子數(shù)減少或消失而致不育，常有性欲減退或消失，可有不同程度的勃起功能障礙，常為患者與醫(yī)生所忽略。1/3男性

10、患者可有少量擠壓性溢乳。 青少年起病者可青春期延遲，如為大腺瘤則可影響生長。（二）骨質(zhì)疏松 不論男性或女性，HPRL可使骨密度進(jìn)行性減少，以致骨質(zhì)疏松，可隨PRL與性激素水平正常而好轉(zhuǎn)。（三）垂體大腺瘤引起的占位癥群（見“本章第六節(jié)垂體瘤”）。（四）相關(guān)的原發(fā)病癥狀與體征?！驹\斷】（一）病史和體檢 注意有關(guān)的特殊癥狀，如女性出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳、不育三聯(lián)癥，男性出現(xiàn)性腺功能減退、勃起功能障礙和溢乳等，并須詳細(xì)了解患者的月經(jīng)史、生育史、哺乳史、藥物服用史，以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（有無頭痛、視力和視野改變）和疾病史；亦要注意除外生理性、藥理性因素，以及其他現(xiàn)患病與高泌乳素血癥的關(guān)系。體檢要重點注意視野、視力、

11、乳腺（是否有白色乳汁溢出，乳汁介于初乳與哺乳時乳汁之間，有時須擠壓后才有乳汁溢出，少數(shù)患者可為單側(cè)性）以及胸壁、男性性腺等變化。（二）內(nèi)分泌學(xué)檢查1PRL測定及其動態(tài)試驗 PRL100g/L者PRL瘤可能性很大，PRL瘤越大，則PRL水平越高，200g/L者，常為大腺瘤10mm）。輕度PRL增高（60g/L）可能為應(yīng)激或脈沖分泌峰值，可連續(xù)3天采血或同一天連續(xù)3次采血，每次相隔1小時，如此3次測定值可除外脈沖或應(yīng)激，利于判斷。興奮PRL分泌的藥物，如TRH、甲氧氯普胺、氯丙嗪、西咪替丁、精氨酸，或抑制PRL分泌的藥物，如左旋多巴、溴隱亭等，可選擇性地用以觀察PRL的動態(tài)變化，PRL瘤對上述興奮

12、劑與抑制劑無明顯反應(yīng)或反應(yīng)減弱，有助于鑒別特發(fā)性HPRL、生長激素瘤、ACTH瘤與PRL瘤，但對特發(fā)性HPRL其鑒別價值不大。2其他內(nèi)分泌功能檢查 甲狀腺功能測定、促性腺激素與E2和睪酮測定、GH與ACTH測定、DHEA測定等，在不同情況應(yīng)選擇進(jìn)行，以助病因與病情判斷。（三）影像學(xué)檢查 MRI或CT檢查以了解下丘腦或垂體的病變?！局委煛坎煌∫蛑朴啿煌委煷胧?。異源HPRL應(yīng)針對原發(fā)癌腫；藥源性者停用相關(guān)藥物；HPRL且有性腺功能減退達(dá)12年，而影像學(xué)檢查未能作出肯定垂體病變診斷者可應(yīng)用溴隱亭等治療以抑制PRL分泌與恢復(fù)性腺功能；PRL瘤見下文；疑PRL瘤女患者，禁用雌激素以免PRL瘤長大；口

13、服避孕藥后出現(xiàn)的HPRL如停藥后仍然有臨床癥狀，可使用促性腺素或氯底酚治療，促使HPA軸生理功能的完全恢復(fù)；產(chǎn)后長期泌乳、閉經(jīng)，而PRL增高者，可應(yīng)用CCP，但不宜久服以免CCP本身的PRL釋放作用，可與維生素B6（為DA脫羧酶輔酶）口服（200600mg/d）；部分HPRL患者伴有PCOS，經(jīng)溴隱亭治療PRL水平下降至正常后，可恢復(fù)排卵，約3%l0%仍無排卵者，可使用氯米芬（克羅米芬）治療；“巨PRL血癥”無須治療。二、泌乳素瘤 泌乳素瘤（prolactinoma）是最常見的功能性垂體瘤（約占半數(shù)），也是病理性HPRL最主要的原因。NIH一項研究表明美國人口1/4有垂體微腺瘤，其中40%為P

14、RL瘤。伴有臨床癥狀的垂體瘤約為14/10萬人。PRL瘤的大小與PRL分泌有關(guān)，通常腫瘤越大，PRL水平越高。PRL水平僅中等量增高（50100ng/ml）的垂體瘤可能為PRL混合瘤，其內(nèi)分泌癥狀不同于單克隆PRL瘤。隨著血清PRL測定以及CT、MRI等高分辨率影像學(xué)檢查的廣泛使用，臨床上微PRL瘤確診率已大為提高。PRL瘤的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，除了PRF與PIF調(diào)節(jié)紊亂外，PRL分泌細(xì)胞本身功能缺陷及其影響因素尚待明確。臨床和動物實驗均已證實雌激素可促進(jìn)PRL細(xì)胞增生及PRL的合成與分泌。正常女性妊娠后，隨著雌激素水平升高，PRL細(xì)胞可增大、增生，垂體變大，PRL分泌增加，妊娠不僅使原有P

15、RL瘤增大，而且也是PRL瘤形成的一個促發(fā)因素（據(jù)統(tǒng)計約10% PRL瘤發(fā)生于妊娠后）。至于口服避孕藥（CCP），因其具有一定雌激素活性，可以引起高PRL血癥。但研究表明口服避孕藥，特別是低雌激素活性的CCP，與PRL瘤的發(fā)生并無關(guān)聯(lián)；此外，PRL瘤細(xì)胞內(nèi)在的缺陷也被證實：鼠PRL瘤與人微PRL瘤分泌對溴隱亭及多巴胺的抑制作用有抵抗性；大部分PRL瘤患者在手術(shù)后重復(fù)DA促效劑或拮抗劑或非特異的胰島素低血糖刺激，其PRL分泌功能可以恢復(fù)正常，說明大部分PRL瘤患者的自主分泌源自內(nèi)在缺陷，下丘腦調(diào)節(jié)功能紊亂呈繼發(fā)性；溴隱亭療效與PRL瘤大小及原有PRL水平無關(guān)，一部分患者雖劑量加倍療效仍不滿意，說

16、明這些患者對溴隱亭有抗性；20世紀(jì)末PRL瘤DNA克隆分析表明，PRL瘤細(xì)胞為單克隆，瘤體周邊細(xì)胞正常。腫瘤切除后，PRL即可降至正常。PRL瘤根據(jù)大小可分為微腺瘤（10mm），與大腺瘤（macroadenoma）（10mm），兩者的生物學(xué)行為有明顯差別。 本病多見于2040歲青壯年，女性顯著多于男性。女性患者以微腺瘤常見占2/3，大腺瘤為1/3，但絕經(jīng)后女性患者以大腺瘤為主，男性患者幾乎都是大腺瘤。PRL瘤經(jīng)長期藥物治療可明顯鈣化。PRL瘤絕大多數(shù)為良性，PRL細(xì)胞癌極少見?！九R床表現(xiàn)】 可從毫無癥狀偶然發(fā)現(xiàn)到垂體功能減退，甚至垂體卒中、失明等輕重不一。（一）溢乳與性腺功能減退 育齡女性典型

17、癥狀為閉經(jīng)、溢乳、不育三聯(lián)癥，在男性則為性欲減退、陽痿與不育三聯(lián)癥（參閱“本節(jié)高泌乳素血癥”）。（二）垂體瘤占位性癥狀 大腺瘤可產(chǎn)生占位性神經(jīng)癥狀與垂體功能減退癥狀（參見“本章第六節(jié)垂體瘤”）。男性垂體PRL腺瘤患者，雖有高泌乳素血癥相應(yīng)癥狀，但常常被忽視，未能及時確診，直至腫瘤體積增大，出現(xiàn)上述腫瘤壓迫癥狀始獲確診者不在少數(shù)。（三）其他癥狀1急性垂體卒中 0.6%l0%垂體瘤可自發(fā)出血，一般見于大腺瘤，偶見于微腺瘤。主要表現(xiàn)為嚴(yán)重出血所致的腦膜刺激癥狀，以及周圍組織的受壓迫癥狀，以視力、視野損害及頭痛為主，癥狀多不典型，頭顱CT、MRI掃描有助于明確診斷，參見“本章第六節(jié)垂體瘤”。2PRL混

18、合瘤的其他內(nèi)分泌癥狀 PRL瘤可與其他垂體激素腺瘤混合并同時發(fā)生，最常見為GH與PRL混合瘤，20%40%肢端肥大病例血清PRL水平升高，可有閉經(jīng)與溢乳（多為擠壓性）。PRL瘤與無功能性垂體瘤混合時，瘤體大而PRL僅輕微升高，溴隱亭治療血清PRL很快下降而腫瘤無顯著縮小。3骨質(zhì)疏松 慢性高PRL水平可促進(jìn)骨質(zhì)丟失，尤其E2濃度極度降低的患者，其骨密度常低于絕經(jīng)期婦女平均水平。4青春期前PRL瘤 多為大腺瘤，患者發(fā)育停滯，身材矮小，溢乳，原發(fā)閉經(jīng)?！驹\斷】（一）除外生理性和藥理性高泌乳素血癥。（二）PRL測定、PRL動態(tài)試驗與其他內(nèi)分泌功能檢查 疑混合瘤時常須作相應(yīng)內(nèi)分泌功能檢查（參見“本章第二

19、節(jié)下丘腦-垂體功能檢查”）。（三）影像學(xué)檢查 蝶鞍X線平片或斷層攝片，因其本身的低分辨率和間接的影像效果，目前已不常規(guī)應(yīng)用于PRL瘤診斷。但因費用低廉，可用以觀察蝶鞍有否擴(kuò)大，可選擇地應(yīng)用于臨床上有占位性神經(jīng)癥狀者。CT與MRI因其高分辨率與直接的腫瘤影像效果可發(fā)現(xiàn)34mm的微小腺瘤，特別對于治療后復(fù)查隨訪有其優(yōu)越性。但CT對于微腺瘤仍有一定的假陽性和假陰性率，MRI因其對軟組織分辨率高、解剖結(jié)構(gòu)顯示清楚，并能夠反映垂體腫瘤組織向各個方向的生長情況，提供垂體腺瘤全面的影像學(xué)特征，判斷海綿竇有無受侵犯，為手術(shù)方案的制訂、防止和減少術(shù)中大出血等并發(fā)癥具有重要意義，已成為診斷垂體瘤常用的檢查方法。術(shù)

20、前MRI檢查可用于評估垂體腺瘤生長范圍與方式以及估計腫瘤的質(zhì)地，對手術(shù)方案的制訂具有指導(dǎo)意義。但MRI不能區(qū)別骨及鈣化組織，對腫瘤侵蝕鞍壁與擴(kuò)展到鞍外的顯示效果不及CT，此外MRI也有其應(yīng)用禁忌。對于垂體微腺瘤的診斷要注意與鞍內(nèi)小囊腫，以及青春期女性經(jīng)期和妊娠期間表現(xiàn)的生理性垂體輕度增大和信號不均勻等鑒別，避免誤診，可結(jié)合PRL測定作出鑒別，必要時可作動態(tài)MRI增強(qiáng)掃描。鞍內(nèi)的其他常見病變?nèi)绨皟?nèi)蛛網(wǎng)膜囊腫和Rathkes囊腫、空泡蝶鞍綜合征（患者除閉經(jīng)外，泌乳素可正?；蛏愿?，常伴有頭痛）等也須注意鑒別?！局委煛?針對PRL瘤的高PRL分泌和占位性神經(jīng)癥狀與腺垂體功能減退，可酌情使用DA激動劑治

21、療，并同時或擇期進(jìn)行手術(shù)切除或放射治療，以改善臨床癥狀，縮小乃至消除腫瘤，求得最佳效果。與大腺瘤不同，95%微腺瘤不會進(jìn)行性生長，故抑制腫瘤生長不是治療指征，微腺瘤治療兩大要點是針對不育以及恢復(fù)月經(jīng)與消除溢乳。對于不育應(yīng)首選溴隱亭；對于抑制大腺瘤的生長，各種DA激動劑療效并無多大差異。（一）藥物治療1DA促效劑治療（1）溴隱亭：是麥角類衍生物，作用為特異性DA受體促效劑。其抑制PRL分泌的作用是直接興奮垂體PRL細(xì)胞D-2受體而抑制PRL分泌，并間接興奮下丘腦的D-2受體而增加PIF的釋放。溴隱亭可特異地抑制PRL-mRNA，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，不損傷其他垂體細(xì)胞。并能抑制溢乳，恢復(fù)性腺功能和生育力

22、（80%90%經(jīng)溴隱亭治療的育齡女患者可恢復(fù)排卵）；對于男性PRL大腺瘤患者，除瘤體縮小及PRL分泌受抑外，血清睪酮水平與精子數(shù)可恢復(fù)正常。溴隱亭口服后迅速從腸中吸收，但吸收并不完全。半衰期約34小時，故每天劑量分23次服用。由于其非親水性，腦濃度明顯高于血清濃度。有效劑量個體差異很大，自2.560mg/d不等，為確定有效劑量，可在開始治療時作一敏感試驗，服溴隱亭2.5mg，多數(shù)患者68小時后血清PRL水平可下降50%，表示只需較小劑量（3.757.5mg/d）即可奏效；少數(shù)患者下降50%，需劑量加倍（但也有無效者）。此種劑量差異可能取決于垂體PRL細(xì)胞DA受體對藥物的反應(yīng)性。起始劑量可為0.

23、625mg/d，晚餐后服，以后每周遞增1.25mg/d，分早晚兩次服用。對于耐受良好者每日劑量一次給予，療效相同。藥物治療期間，每12個月測定PRL和隨訪，門診及時調(diào)整劑量。有效劑量（恢復(fù)月經(jīng)和PRL水平）通常為5.07.5mg/d，大腺瘤可用到7.510mg/d。80%大腺瘤治療后可縮小，可在治療46周后，或數(shù)月后見瘤體有所縮小。治療24個月以上再停藥，25%患者可在停藥后一直維持正常。長期藥物治療后大腺瘤可明顯鈣化。溴隱亭治療82%患者PRL恢復(fù)正常，90%患者可恢復(fù)月經(jīng)和生育力。故對于需要恢復(fù)排卵功能的患者溴隱亭為首選藥物，如經(jīng)確定妊娠者應(yīng)停藥，免流產(chǎn)、異位妊娠和嬰兒畸形；哺乳期也須停藥

24、，復(fù)查如有必要應(yīng)予溴隱亭繼續(xù)治療。31%大腺瘤患者妊娠期間瘤體增大，但僅不到2%微腺瘤瘤體有所增長。所以大腺瘤需在妊娠前進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后乃至妊娠期間須服溴隱亭以防止瘤體長大。男性患者根據(jù)有無癥狀而選擇不同方案，對于無癥狀的微瘤，可不予處理，定期隨訪。溴隱亭治療PRL瘤療效好、并發(fā)癥少、垂體功能恢復(fù)較佳，故主張對于垂體PRL微腺瘤或大腺瘤而無鞍上發(fā)展或無視野缺損者首選藥物治療。 溴隱亭的不良反應(yīng)與其對于D-l和D-3受體、腎上腺素能受體及血清素受體的活性作用有關(guān)，常見為對胃腸黏膜的刺激，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等，必要時可服用嗎丁啉（多潘立酮）以消除惡心、嘔吐。較大劑量可因內(nèi)臟平滑肌松弛及交感神經(jīng)活動

25、受抑制而出現(xiàn)眩暈、頭痛、嗜睡、便秘、直立性低血壓、鼻塞等反應(yīng)。大劑量治療者偶有嚴(yán)重不良反應(yīng)，須警惕。小劑量溴隱亭的副反應(yīng)常短暫，餐后服用?？蓽p輕。所以該藥需以小劑量開始，緩慢遞增。 耐藥問題：約有5%18%患者對DA激動劑治療無反應(yīng)，稱為DA抵抗，與PRL瘤DA受體的異質(zhì)性有關(guān)而與PRL水平或腫瘤大小無關(guān)。對溴隱亭耐藥的腺瘤患者可試用以下兩種對D-2受體的親和性更高的藥物。 （2）卡麥角林（cabergoline）：是長效的麥角衍生物，是PRL分泌細(xì)胞D-2受體高度選擇性促效劑，比溴隱亭耐受性好?？山档蚉RL水平、恢復(fù)性功能和使腫瘤縮小。其半衰期長達(dá)62115小時，故可每周給藥12次（0.5m

26、g）。作為PRL瘤的一線藥物，可用于對溴隱亭不耐受或抵抗者。嚴(yán)重心血管病、雷諾氏病、潰瘍病、低血壓等病患者須慎用，有報道卡麥角林與病態(tài)賭博相關(guān)聯(lián)的，但罕見。對2/3患者的大腺瘤瘤體可以縮小1/2，對80%90%的大腺瘤有效，90%患者視野因而改善。經(jīng)過2年以上卡麥角林治療，2/3患者停藥后PRL水平可維持正常，瘤體不復(fù)增大。 （3）喹高利特（quinagolide）：這是一種新型非麥角類長效非特異性DA促效劑，可興奮D-2受體，也作用于D-l受體和其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。其結(jié)構(gòu)為八氫芐喹啉，對PRL的抑制作用是溴隱亭的35倍，消化道副反應(yīng)則較少。劑量為75400g/d（維持量為75150g），可使3

27、/4大腺瘤患者PRL控制在正常范圍（約一半患者在3個月內(nèi)、而有些患者需12個月方可使PRL下降至正常），半數(shù)以上患者的腺瘤可縮小25%以上。此藥也是治療PRL瘤的二線藥，常用于對溴隱亭有抵抗或不耐受者。治療開始可能由于多巴胺興奮作用，會引起直立性低血壓，此外多數(shù)患者可有下列副反應(yīng)：惡心、嘔吐，或者頭痛、眩暈、疲乏，多數(shù)見于治療初期，可以自行消失。因此，要根據(jù)PRL降低的效果和患者的耐受性選擇起始劑量。有精神病史者須慎用。2PPAR-激動劑 PPAR-（過氧化物酶體增殖激活受體-）可在所有垂體瘤細(xì)胞表達(dá)，研究證實其配體羅格列酮能抑制垂體瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制為阻止靜止期細(xì)胞由G0進(jìn)入G1

28、期，減少進(jìn)入S期的細(xì)胞數(shù)量，并抑制瘤細(xì)胞激素的分泌。實驗也發(fā)現(xiàn)羅格列酮能顯著抑制小鼠垂體PRL瘤的生長。羅格列酮作為高選擇性PPAR-激動劑已在臨床廣泛應(yīng)用于胰島素抵抗，其抑制PRL瘤的作用有可能成為治療PRL瘤的一種新的選擇，目前尚處于研究階段。（二）手術(shù)治療 對于藥物治療不敏感（瘤體的縮減和PRL下降不明顯），或不能堅持藥物治療者（如考慮妊娠等因素）的大腺瘤可以選擇手術(shù)治療。已有鞍上累及者可予以藥物和手術(shù)治療同時進(jìn)行。除傳統(tǒng)的經(jīng)額垂體瘤大部切除視交叉減壓術(shù)（適用于已向鞍上、鞍旁擴(kuò)展的大腺瘤伴有視交叉或其他腦神經(jīng)受壓者）外，目前較多開展創(chuàng)傷較小的經(jīng)蝶竇選擇性垂體瘤切除術(shù)，除適合于微腺瘤外，也

29、應(yīng)用于鞍上擴(kuò)展視交叉受壓不嚴(yán)重的病例。術(shù)后如有殘余瘤存在，需繼續(xù)藥物治療或輔以放射治療。外科手術(shù)后可有感染、腦脊液漏和短暫的尿崩癥等并發(fā)癥。手術(shù)有效率為70%80%，對大腺瘤則為30%，兩者的長期隨訪復(fù)發(fā)率均為20%，死亡率為01%。（三）放射治療 常用在手術(shù)治療后PRL水平未能降至正常水平，瘤組織有殘余時。也可以對應(yīng)用藥物治療已妊娠的患者予以放射治療，以抑制垂體瘤在妊娠時的進(jìn)展，并減少藥物長期應(yīng)用的劑量?？刹捎脝渭兎派渲委熁蜉o助手術(shù)治療的放射治療。傳統(tǒng)放療因其療效出現(xiàn)遲緩，容易引起繼發(fā)垂體功能低下（特別是垂體促性腺激素LH和FSH缺乏的發(fā)生率各為47%和70%），以及視野、視力和下丘腦損害潛在傾向，故已放棄?，F(xiàn)多采用立體定向放療，如刀或X-刀，優(yōu)點為定位準(zhǔn)確，對下丘腦與顱腦損傷少、療程短，但依然有遠(yuǎn)期并發(fā)癥出現(xiàn)。常選擇地用于周邊清楚而不侵犯鄰近結(jié)構(gòu)的微腺瘤而不能耐受長期藥物治療者，以及手術(shù)有殘留瘤組織或復(fù)發(fā)而不適再次手術(shù)者，或年老、有夾雜癥等不能經(jīng)受手術(shù)者均可考慮刀治療作為輔助治療。（四）治療方案選擇 雖然大的泌乳素腺瘤是由較小的病變發(fā)展而來的，但是微泌乳素瘤僅有7%可發(fā)展為大腺瘤，微腺瘤患者經(jīng)過35年的觀察而未予任何處