二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識

1、word二甲雙月瓜臨床應(yīng)用專家共識2016年版摘要自2014年版二甲雙月瓜臨床應(yīng)用專家共識發(fā)布以來，該共識已成為臨床醫(yī)生正確認識、合理使用二甲雙月瓜的重要學術(shù)參考文獻。近兩年來，針對二甲雙月瓜的研究涌現(xiàn)出了一些新的臨床證據(jù)，如2016年發(fā)表的中國最新二甲雙月瓜聯(lián)合二肽基肽酶-4DDP-4抑制劑臨床研究顯示，無論單藥還是聯(lián)合治療，二甲雙月瓜均能有效降低HbAIC;2015年ADA/EASD立場聲明，建議放寬二甲雙月瓜用于中度腎功能不全T2DM患者的限制；歐洲版說明書已刪除慢性心力衰竭的禁忌證；2015年，中國研究顯示，短期胰島素強化治療后，以二甲雙月瓜為根底的口服降糖藥治療能有效改善IR更好地控

2、制體重與本錢-效益比更佳等。因此，內(nèi)分泌臨床專家、藥學專家對2014年版二甲雙月瓜臨床應(yīng)用專家共識進展了更新?！娟P(guān)鍵詞】二甲雙月瓜；共識；臨床應(yīng)用二甲雙月瓜應(yīng)用于臨床已有50多年的歷史，是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來，雖然有多個新型降糖藥物上市，但二甲雙月瓜仍是全球使用量迅速增加的經(jīng)典口服降糖藥物。二甲雙月瓜有良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)、良好的衛(wèi)生經(jīng)濟學效益證據(jù)，以與心血管并發(fā)癥預防等方面明確的臨床證據(jù)。因此，該藥已經(jīng)成為全球控制糖尿病的核心藥物。二甲雙月瓜在我國已經(jīng)有20多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。1995年，美國食品藥品監(jiān)視管理局FDA0正式批準二甲雙月瓜用于治療T2DM

3、。2004年，歐盟正式批準二甲雙月瓜用于治療10歲與以上患兒T2DM。國內(nèi)外主要糖尿病指南均建議，無論對于超重還是體重正常的T2DM患者，除非存在禁忌證或無法耐受，否如此都應(yīng)從一開始就使用二甲雙麻治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙月瓜，這表現(xiàn)了該藥在糖尿病治療中的重要地位。自2014年版二甲雙月瓜臨床應(yīng)用專家共識發(fā)布以來，該共識已成為臨床醫(yī)生正確認識、合理使用二甲雙月瓜的重要學術(shù)參考文獻。近兩年，針對二甲雙月瓜的研究涌現(xiàn)出了一些新的臨床證據(jù)。為此，內(nèi)分泌臨床專家、藥學專家對2014年版二甲雙月瓜臨床應(yīng)用專家共識進展更新。推薦意見、循證醫(yī)學證據(jù)分級、常見縮略語見表13。一、臨床地位與使用時機

4、1 .二甲雙月瓜被推薦為治療T2DM的一線首選和全程用藥：二甲雙月瓜有T2DM可靠的短期和長期降糖療效，單獨使用能有效降低T2DM患者的FPGPPG,可使HbAIC下降1.0%2.0%去除安慰劑效應(yīng)后，可使中國新診斷T2DM患者的HbAIC降低1.8%可能含安慰劑效應(yīng)，且不受體重影響。在相似的基線HbAIC條件下，最優(yōu)有效劑量200mg/d的二甲雙月瓜的降糖療效強于其他口服降糖藥。數(shù)據(jù)分析顯示，二甲雙月瓜單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥可進一步獲得明顯的血糖改善I級。與以其他口服降糖藥物作為一線藥物治療的患者相比，以二甲雙月瓜作為一線治療的患者加用第二種口服降糖藥或需要聯(lián)合胰島素治療

5、的時間最晚，今后需調(diào)整治療方案的可能性也最低。二甲雙月瓜聯(lián)合胰島素可進一步降低HbAIC,減少胰島素用量、體重增加和低血糖風險。另外，二甲雙月瓜具有心血管保護作用。二甲雙月瓜的長期治療與新診斷T2DM患者與已經(jīng)發(fā)生心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病發(fā)生風險下降相關(guān)I級。二甲雙月瓜具有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低，其胃腸道反響多為一過性，不導致腎臟損害，長期使用不增加高乳酸血癥或乳酸酸中毒風險。與其他降糖藥物相比，二甲雙月瓜具有良好的本錢一效益比I級。如無禁忌證，二甲雙月是治療T2DM的首選藥物和聯(lián)合治療方案中的根底治療藥物，且應(yīng)一直保存在糖尿病治療方案中。2 .二甲雙月瓜是否只是超重

6、/肥胖T2DM患者的首選用藥：回顧性和前瞻性臨床研究結(jié)果均顯示，二甲雙月瓜在正常體重/超重/肥胖T2DM患者中的療效相當I級。因此，體重不是能否使用二甲雙月瓜治療的決定因素。無論對于超重/肥胖或體重正常的患者，國內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙月瓜為治療T2DM的首選用藥。3 .二甲雙月瓜能否預防糖尿?。憾纂p月瓜是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生T2DM的風險，且具有良好的耐受性和長期的有效性。但在我國預防糖尿病尚不是二甲雙月瓜的適應(yīng)證。DPP是一項糖尿病預防計劃的隨機對照研究，該研究結(jié)果顯示，強化生活方式干預和二甲雙月瓜850mg,2次/d治療，

7、3年內(nèi)T2DM的發(fā)生率分別降低58%和31%I級。DPP隨訪研究顯示，以安慰劑為對照，二甲雙月瓜可降低IGT人群糖尿病發(fā)生率約13%I級。DPP/DPPOS結(jié)果顯示，與強化生活方式干預相比，二甲雙月瓜能減少糖尿病前期開展為糖尿病的發(fā)生率，減少患者體重增加，且10年內(nèi)花費更低I級。印度IDPP研究顯示，二甲雙月瓜單獨或與強化生活方式干預聯(lián)合應(yīng)用均能降低糖尿病的發(fā)生風險，分別為26.4%和28.2%II級。2012年IDF全球T2DM指南推薦，預防糖尿病最好起始生活方式干預；對于IGF、年齡V60歲的肥胖人群，可給予二甲雙月瓜干預。建議糖尿病前期人群應(yīng)起始生活方式干預，對生活方式不能有效控制血糖的

8、患者，給予二甲雙月瓜可有效預防糖尿病。承受二甲雙月瓜干預的患者應(yīng)限于有預防糖尿病意愿、有很好的治療依從性并有條件按照醫(yī)囑定期承受糖代謝評估的糖尿病前期個體。二、作用機制二甲雙月瓜改善高血糖主要機制包括：1作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出；2作用于外周組織肌肉、脂肪，改善肌肉糖原合成，降低FFA提高IS,增加對葡萄糖的攝取和利用；3作用于腸道，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，提高GLP-1水平。三、劑量與臨床療效1 .二甲雙月瓜的最小、最大與最優(yōu)使用劑量：臨床研究顯示，在500-2000mg/d的劑量X圍內(nèi)，二甲雙月瓜的降糖效果與劑量呈正相關(guān)。500mg/d二甲雙月瓜可降低HbA1C0.6%減去安慰

9、劑效應(yīng)后，以下同，2000mg/d可降低HbA1C2.0%,且與1000mg或1500mg比擬，胃腸道反響差異無統(tǒng)計學意義。UKPDS研究中，二甲雙月瓜強化治療劑量中位數(shù)達到2550mg,緩釋劑型推薦最大用量為2000mg/d,普通片推薦成人可用的最大劑量為2550mg/do綜上所述，二甲雙月瓜起效的最小推薦劑量為500mg/d,成人可用的最大劑量為2550mg/d,最優(yōu)有效劑量為2000mg/d。2 .二甲雙月瓜使用時的劑量調(diào)整：劑量調(diào)整原如此為“小劑量起始，逐漸加量。開始時服用2000mg/d或v1000mg/d,12周后加量至最大有效劑量2000mg/d或最大耐受劑量。二甲雙月瓜可在進餐

10、時或餐后立即服用，緩釋劑型1次/d,晚餐時或餐后立即服用。考慮藥物的臨床療效與患者依從性，可采用簡化的劑量方案，建議起始500mg,2次/d,如無明顯胃腸道不良反響，隨后可逐步增加至1000mg,2次/d。二甲雙月瓜的血漿半衰期為5.1h,但其同時分布于紅細胞儲藏室，使得全血消除半衰期達17.6ho二甲雙月瓜1000mg,2次/d,可維持24h有效血藥濃度?？筛鶕?jù)患者狀況個體化治療，通常劑量1500-2000mg/d,分23次服用。注意老年人群與肝腎功能不全的患者需調(diào)整劑量，具體方法詳見“二甲雙月瓜在特殊人群的使用。3 .二甲雙月瓜的劑型：目前，國內(nèi)外主要有單一成分的二甲雙月瓜普通片250mg

11、/片、500mg/片或850mg/片、二甲雙月瓜緩釋片或膠囊500mg/片或500mg/膠囊、二甲雙月瓜腸溶片或膠囊250mg/片或250mg/膠囊、二甲雙月瓜粉劑，以與與其他口服降糖藥，如磺月尿類藥物或DPP-4抑制劑組成的復方制劑。4.不同劑型二甲雙月瓜療效的區(qū)別：1各種劑型的主要區(qū)別在于給藥后制劑中藥物的溶出釋放行為不同，普通片劑在胃內(nèi)崩解釋放；腸溶片從胃排空到腸道后崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放；腸溶膠囊在腸道內(nèi)溶出、釋放。2普通片劑在胃內(nèi)的溶出速度較快，腸溶片和腸溶膠囊次之，緩釋片再次之。因而每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達峰時間、表觀半衰期等參數(shù)存在一定的差異，

12、多劑量給藥后的達穩(wěn)時間也不一致。3緩釋片/膠囊和腸溶片/膠囊相對于普通片劑而言，可減少給藥后的胃腸道反響，提高患者的用藥依從性。4合格的藥物制劑，在一樣的給藥劑量下，各種劑型間應(yīng)具有生物等效性。5不同劑型的臨床療效是否一致，尚需更多的臨床研究證實。5 .二甲雙月瓜單藥治療的降糖療效：一項隨機、雙盲、平行對照研究結(jié)果顯示，在減去安慰劑效應(yīng)后，二甲雙月瓜單藥治療29周可降低FPG3.2mmol/L、PPG4.0mmol/L、HbA1C1.8%I級。在中國人群開展的安慰劑對照的臨床研究中，1000mg/d或1700mg/d二甲雙月瓜單藥治療可使HbAIC分別降低0.7%和1.0%去除安慰劑效應(yīng)后I級

13、。一項前瞻性、隨機對照研究顯示，在新診斷的曾經(jīng)承受短期胰島素治療后的T2DM患者中，以二甲雙月瓜2000mg/d為根底的口服降糖藥物組療效與甘精胰島素組的降糖療效相當I級。在中國人群中的研究顯示，2000mg/d二甲雙月瓜的療效與1000mg/d二甲雙月瓜聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效相當I級。一項前瞻性、隨機對照研究顯示，在新診斷的T2DM患者中，二甲雙月瓜1500mg/d的降糖療效和阿卡波糖3000mg/d相當。6 .二甲雙月瓜聯(lián)合磺月尿類藥物的療效：二甲雙月瓜可改善IR,減少肝糖輸出；磺月尿類藥物可促進胰島素分泌，兩類藥物聯(lián)合，作用機制互補，具有更全面針對T2DM病理生理缺陷的特點。一項隨機

14、、雙盲、平行對照研究顯示，二甲雙月瓜聯(lián)合格列本月尿治療組比單用二甲雙月瓜或單用格列本月尿組能更好地控制FPG和HbA1CI級。磺月尿類藥物血糖控制不佳的患者治療18周后，格列口比嗪/二甲雙月瓜復合制劑治療組的血糖達標率HbA1Cv7.0%為36.3%,分別是單用二甲雙麻治療組8.9%和單用格列口比嗪治療組9.9%的4.1和3.7倍，同時復合制劑治療組FPG水平控制更好I級。在中國T2DM患者中開展的一項隨機、平行5 / 13word對照研究顯示，二甲雙月瓜聯(lián)合格列唾酮治療組的HbAIC降低幅度1.7%高于二甲雙月瓜聯(lián)合阿卡波糖治療組0.9%，且兩組低血糖、體重增加比擬，差異無統(tǒng)計學意義I級。另

15、有隨機、雙盲、雙模擬、平行對照研究顯示，與一樣劑量的格列本月尿相比，在二甲雙月瓜的根底上聯(lián)合含有格列本月尿的中藥固定復方制劑降糖效果相當，但低血糖發(fā)生的風險減低I7 .二甲雙月瓜聯(lián)合TZDs的療效：二甲雙月瓜聯(lián)合TZDs能更好地降低HbAIC,顯著改善胰島功能和IR,但聯(lián)合治療藥物的不良反響體重增加、升高LDL-C高于單用二甲雙月瓜；羅格列酮/二甲雙月瓜的復合制劑與單用二甲雙月瓜比擬，復合制劑降低HbAIC和FPG更顯著。故IR嚴重的患者可考慮二甲雙月瓜聯(lián)合TZDs藥物的治療方案I級。8 .二甲雙月瓜聯(lián)合格列奈類藥物的療效：格列奈類藥物屬于餐時促胰島素分泌劑，與二甲雙月瓜聯(lián)用具有協(xié)同作用。在新

16、診斷的血糖水平較高HbAIC水平接近11.0%的T2DM患者中，瑞格列奈和二甲雙月瓜聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低HbAIC,而低血糖發(fā)生風險卻未增加。那格列奈聯(lián)用二甲雙月瓜與格列齊特聯(lián)用二甲雙月瓜的降糖強度相似，但低血糖發(fā)生的風險更小I級。故在二甲雙月瓜聯(lián)合磺月尿類藥物且低血糖發(fā)生風險較高時，可考慮選用二甲雙月瓜聯(lián)合格列奈類藥物。在二甲雙月瓜的根底上加用米格列奈，可進一步降低HbAIC、FPG和PPG,并提高達標率，而不良事件的發(fā)生率比擬，差異無統(tǒng)計學意義。9 .二甲雙月瓜聯(lián)合”糖甘酶抑制劑的療效：二甲雙月瓜與“糖甘酶抑制劑聯(lián)合，可兼顧FPG和PPG。超重的T2DM患者在二甲雙月瓜療效不佳時

17、，加用阿卡波糖能更好控制HbA1C、FPG和體重。二甲雙月瓜和磺月尿類聯(lián)用的降糖療效優(yōu)于二甲雙月瓜和阿卡波糖聯(lián)用I級。這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反響，聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸不適。10.二甲雙月瓜聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效：二甲雙月瓜與DPP-4抑制劑的聯(lián)合治療，可針對T2DM不同的病理生理缺陷，發(fā)揮機制互補、協(xié)同增效的降糖作用。一項隨機、雙盲、對照研究顯示，二甲雙月瓜單藥控制不佳的T2DM患者加用DPP-4抑制劑可有效改善血糖水平，且耐受性良好I級。中國多中心、前瞻性、隨機、對照研究顯示，1000mg二甲雙月瓜聯(lián)合維格列汀與二甲雙月瓜2000mg單藥療效和安全性相當；在新診斷T2DM患者中

18、，1700mg/d二甲雙月瓜單藥治療的降糖療效非劣于1700mg二甲雙月瓜聯(lián)合西格列汀治療I級。建議遵循中國2型糖尿病防治指南的治療原如此，新診斷T2DM患者首選二甲雙月瓜，可5/13耐受的情況下加至最優(yōu)有效劑量2000mg/d；不達標的患者，可以聯(lián)合DPP-4抑制劑。11.二甲雙月瓜聯(lián)合GLP-1受體激動劑的療效：目前，中國臨床應(yīng)用的GLP-1受體激動劑主要包括利拉魯肽和艾塞那肽。在二甲雙麻治療根底上加用GLP-1受體激動劑，可進一步降低FPG和HbAIC,提高血糖達標率，改善胰島3細胞功能，改善IR,降低體重和SBP,且不增加嚴重低血糖發(fā)生的風險I級。在我國T2DM人群中開展的隨機分組、對

19、照性研究顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙月瓜與格列美月尿聯(lián)合二甲雙月瓜降糖療效相當，前者使體重和血壓降低，低血糖發(fā)生風險減少?；颊邔旊穆?lián)合二甲雙麻治療所導致的不良反響的耐受性更差。12.二甲雙月瓜聯(lián)合胰島素的療效：二甲雙月瓜可以增強肝臟和肌肉組織的IS,口服降糖藥聯(lián)合治療血糖控制不佳的T2DM患者啟動胰島素治療后應(yīng)保存二甲雙月瓜。與胰島素單藥治療相比，二甲雙月瓜聯(lián)合胰島素可進一步降低HbAIC,減少胰島素用量、體重增加和低血糖風險，聯(lián)合使用還可能與心血管疾病和腫瘤風險下降相關(guān)I級。HOME研究是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，該研究對承受胰島素治療的T2DM患者隨訪4.3年。結(jié)果顯示，較

20、單純胰島素治療，二甲雙月瓜聯(lián)合胰島素治療能提高降糖療效，降低胰島素用量胰島素日劑量平均減少19.63U，且體重增加更少。對該研究的次級終點的分析顯示，二甲雙月瓜的治療與大血管事彳相對風險降低40%相關(guān)I級。一項隨機、對照研究納入96例磺月尿類繼發(fā)性失效的T2DM患者，治療1年后，睡前胰島素十二甲雙月瓜組體重無明顯變化，而其他組均有所增加；且與其他組相比，睡前胰島素十二甲雙月瓜組HbA1C降幅最大、每日胰島素用量最少、低血糖的發(fā)生率最低。一項回顧性隊列研究采用傾向匹配法分組分析發(fā)現(xiàn)，與胰島素單藥治療組相比，二甲雙月瓜聯(lián)合胰島素治療組的死亡率降低。13.新診斷T2DM患者胰島素短期強化治療的后續(xù)治

21、療：對于有明顯高血糖臨床癥狀的新診斷T2DM患者可實施短期胰島素治療。在高血糖得到控制和癥狀緩解后可根據(jù)病情調(diào)整治療方案，如改用口服降糖藥物或醫(yī)學營養(yǎng)和運動治療。一項中國的研究將經(jīng)短期胰島素強化治療后的T2DM患者隨機分為甘精胰島素治療組和以二甲雙月瓜為根底的口服降糖藥治療組，治療24周的結(jié)果顯示，兩組降糖療效相當，且以二甲雙月瓜為根底的口服降糖藥治療方案簡單易行、依從性好，較好地控制體重，本錢-效益比更佳。因此，建議承受胰島素短期治療的新診斷T2DM患者可在高血糖癥狀得到改善后可考慮改成以二甲雙月瓜為起始6/13word的口服降糖藥物治療方案。1 4.二甲雙月瓜是否應(yīng)盡早足量使用以維持更長的

22、達標時間：500-2000mg/d劑量，二甲雙月瓜療效呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)，且相比其他降糖藥物，二甲雙月瓜具有更好的本錢-效益比。ADOPT研究顯示，在新診斷的T2DM患者中，二甲雙月瓜2000mg/d單藥治療可以在4年內(nèi)使受試者平均HbAIC水平維持在7%以下I級。在一項長達104周的對照臨床研究中，與西格列汀1000mg/d單藥治療相比，二甲雙月瓜2000mg/d單藥治療使受試者平均HbAIC水平維持在7%以下的時間增加了約24周I級。因此，在患者可以耐受的情況下，使用單藥最優(yōu)劑量2000mg/d的二甲雙麻治療不但可使血糖控制盡早達標，且可使血糖得到更長時間的良好控制。如果出現(xiàn)可以耐受的不良反

23、響時，可適當減量；如果不能耐受，建議盡早更換為其他降糖藥。2 5.二甲雙月瓜可否用于胰島素治療的T1DM患者：T1DM患者可在胰島素治療根底上加用二甲雙月瓜，尤其適用于胰島素劑量較大、體重增加明顯的患者；但DKA、糖尿病高血糖高滲綜合征HHS、糖尿病乳酸酸中毒患者禁用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙月瓜不僅能減少胰島素用量，還可進一步降低血脂水平與降低血糖無關(guān)，尤其是LDL-C水平。對于單用胰島素治療血糖控制不佳的患者，如果聯(lián)合二甲雙月瓜，可降低胰島素用量10%,減少使用胰島素所帶來的體重過度增加。薈萃分析結(jié)果顯示，二甲雙月瓜能降低T1DM患者的日常胰島素劑量、體重與血脂水平，且不增加低血糖與DKA的發(fā)

24、生風險。16 .二甲雙月瓜的減重效果：二甲雙月瓜具有減輕體重的作用，其減輕體重的機制可能包括抑制食欲，減少熱量攝入；改善高胰島素血癥，降低根底胰島素和負荷后胰島素水平；增加瘦素敏感性。一項前瞻性、開放標簽研究明確，新診斷T2DM患者經(jīng)二甲雙月瓜單藥治療16周,正常BMI18.523.9kg/m2、超重BMI24.027.9kg/m2、肥胖BMI-28.0kg/m2患者的體重分別下降可能包含局部安慰劑效應(yīng)1.47、2.81、2.92kg,患者不同基線BMI水平不會造成二甲雙月瓜單藥對血糖控制的差異I級。在中國T2DM人群中開展的另外一項研究結(jié)果提示，承受二甲雙月瓜最大劑量1500mg/d治療48

25、周后，體重降低1.88kg可能包含局部安慰劑效應(yīng)。磺月尿類、格列酮類和胰島素治療伴有體重增加，聯(lián)用二甲雙月瓜可減輕上述藥物對體重增加的影響；HOME研究顯示，與單用胰島素組相比，二甲雙月瓜聯(lián)合胰島素治療組體重少增加2.283.85kgI級。由于不同研究的入組人群與試驗方法存在一定的差異，其結(jié)果可能有所不同。薈萃分析顯示，體重降幅最大的常用口服降糖藥為二甲雙月瓜，可使體重降低1.1kg。四、特殊人群用藥1 .心力衰竭是否是二甲雙月瓜的絕對禁忌證：需要藥物治療的充血性心力衰竭CHF是二甲雙月瓜使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙月瓜本身不會導致心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不良影響。而且多項

26、研究顯示，二甲雙月瓜的治療可能與糖尿病患者心力衰竭和死亡發(fā)生風險的減少有關(guān)，可能與伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相關(guān)。2016年，ADA糖尿病指南指出，如果腎功能正常，二甲雙月瓜可用于病情穩(wěn)定的CHF患者。歐洲I版二甲雙月瓜說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。2 .針對65歲以上老年患者如何使用二甲雙月瓜：2013年IDF老年糖尿病指南和中國老年糖尿病診療措施專家共識都推薦二甲雙月瓜為一線首選用藥，并沒有限制二甲雙月瓜的具體使用年齡。老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙月瓜可以達到良好的降糖效果，且較少的低血糖風險對老年患者也有一定益處，但需要定期監(jiān)測腎功能36個月檢查1次。80歲以上患者eGFF

27、Rc45ml/min?1.73m2除外如掌握好適應(yīng)證，從小劑量起始，在合理監(jiān)測條件下，應(yīng)用二甲雙月瓜仍然可取得良好效果。因此，年齡并非二甲雙麻治療的禁忌，但需要定期監(jiān)測腎功能。老年患者的eGFR4異59m1/min?1.73m2者，應(yīng)該減少劑量；如eGFR<45ml/min?1.73m2，如此不能使用。適合我國CKD患者的eGFR評估公式為：eGFR=175XScr-1.234mg/d1X年齡-0.179女性X0.79。3 .二甲雙月瓜可否用于兒童和青少年糖尿病患者：無需以胰島素作為起始治療的10歲與以上T2DM患兒，糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預，不達標者以二甲雙月瓜為起始治療藥物

28、。二甲雙月瓜可用于10歲與以上的T2DM的兒童或青少年，且最高劑量不超過2000mg/d,不推薦用于10歲以下的患兒。4 .GDM患者能否使用二甲雙月瓜：雖然國際多個學術(shù)組織推薦二甲雙月瓜可用于GDM患者，但基于目前國內(nèi)證據(jù)缺乏，暫不推薦V級。二甲雙月瓜在FDA妊娠期用藥分級中為B類藥物。2013年，糖尿病和妊娠：美國內(nèi)分泌學會臨床實踐指南建議，在妊娠前3個月內(nèi)醫(yī)學營養(yǎng)治療血糖控制不佳，以與拒絕和不適合使用胰島素和格列本月尿的GDM患者可使用二甲雙月瓜治療。2015年，NICE妊娠糖尿病與其并發(fā)癥的管理指南建議，飲食和運動12周血糖未達標的GDM患者，可使用二甲雙麻治療。但我國藥監(jiān)部門尚未批準

29、二甲雙月瓜用于妊娠婦女。對于有糖尿病病史的產(chǎn)婦，二甲雙月瓜干預可以有效減緩10年隨訪期中糖尿病的開展。二甲雙月瓜可降低PCOS思者妊娠早期白流產(chǎn)率和GDM的發(fā)生率，在控制孕婦體重和治療IR方面有優(yōu)勢。在有效控制血糖的前提下，二甲雙月瓜較胰島素更有益于產(chǎn)婦健康。一項前瞻性隨機對照臨床試驗結(jié)果顯示，二甲雙月瓜或二甲雙月瓜聯(lián)用胰島素治療GDM在體重、先兆子癇、新生兒死亡率等方面優(yōu)于胰島素單藥治療。5 .肝功能不全的T2DM患者使用二甲雙月瓜應(yīng)注意的問題：二甲雙月瓜不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。目前，肝功能不全患者使用二甲雙月瓜的臨床資料較少。肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的去除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3

30、倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者應(yīng)防止使用二甲雙月瓜。血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。6 .腎功能不全的T2DM患者使用二甲雙月瓜應(yīng)注意的問題：二甲雙月瓜本身不會對腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙月瓜的使用誤區(qū)。建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙月瓜劑量。eGFR>60ml/min?1.73m2無需調(diào)整劑量，eGFR>4559ml/min?1.73m2減量，eGFRk45ml/min?1.73m2禁用V級。2015年，ADA/EASD立場聲明，建議放寬二甲雙月瓜用于中度腎功能不全T2DM患者的限制，僅在eGFRk30ml/min?1.73m2患者中

31、禁用。2016年，ADA糖尿病指南指出，已有累積觀察性數(shù)據(jù)顯示，二甲雙服用于eGFR在3045ml/min?1.73m2的患者依然安全。同時建議，如果二甲雙月瓜用于這個eGFRX圍內(nèi)的患者，應(yīng)減少藥物劑量并停止使用治療惡心、嘔吐與脫水的藥物。7 .患者造影或全身麻醉術(shù)前停用二甲雙月瓜的時間，以與再行啟用的時間：腎功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲雙月瓜，但使用造影劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導下停用4872h,復查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對于腎功能異常的患者，使用造影劑與全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當暫時停用二甲雙月瓜，之后還需停藥4872h,復查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥V級。五、安全性1 .二甲雙月瓜

32、的禁忌證：1中度3b級和嚴重腎衰竭或腎功能不全Crv45ml/min或eGFR<45ml/min?1.73m2;2可造成組織缺氧的疾病尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化，如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克；3嚴重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓等；4對鹽酸二甲雙月瓜過敏者；5急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的DKADKA需要用胰島素治療；6酗酒者；7承受血管內(nèi)注射碘化造影劑者，可以暫時停用本品；8維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。2 .二甲雙月瓜的常見不良反響：常見不良反響包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適與頭痛。這些不良反響的發(fā)生往往見于藥物治

33、療的早期，大多數(shù)患者可耐受。隨著治療時間的延長，上述不良反響可根本消失。小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反響發(fā)生的有效方法。3 .二甲雙月瓜的胃腸道反響與劑量的相關(guān)性，以與處理措施：二甲雙月瓜引起的胃腸道反響多出現(xiàn)在治療的早期絕大多數(shù)發(fā)生于前10周，多數(shù)患者隨著治療時間的延長，可逐漸耐受或癥狀消失。一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究顯示，二甲雙月瓜1000mg/d起始治療，其胃腸道反響發(fā)生率為24%,增至2500mg/d時胃腸道反響發(fā)生率與1000mg/d比擬，差異無統(tǒng)計學意義I級。國內(nèi)報道二甲雙月瓜的胃腸道反響發(fā)生率為15%,且二甲雙月瓜的胃腸道反響與患者的體重、二甲雙月瓜劑量沒有明

34、顯的相關(guān)性。如果增加二甲雙月瓜劑量后發(fā)生嚴重胃腸道反響，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量。緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道癥狀。4 .二甲雙月瓜對維生素B12的吸收是否有影響：已有多項交叉橫斷面試驗與隨機對照研究顯示，長期服用二甲雙月瓜可引起維生素B12水平的下降。其機制可能是1小腸蠕動的改變刺激腸道細菌過度生長，競爭性抑制維生素B12;2維生素B12內(nèi)因子水平的變化與鉆胺素內(nèi)吞受體的相互作用；3二甲雙月瓜可以抑制回腸末端維生素B12內(nèi)因子復合物鈣依賴性吸收這種抑制作用可以通過補充鈣劑逆轉(zhuǎn)。一項研究結(jié)果顯示，雖然二甲雙月瓜可導致血清維生素B12水平降低，但可改善細胞內(nèi)維生素B12代

35、謝。二甲雙月瓜治療引起巨幼紅細胞性貧血罕見，如發(fā)生應(yīng)排除維生素B12缺乏。建議長期使用二甲雙麻治療的患者應(yīng)適當補充維生素B12。不建議服用二甲雙月瓜的患者常規(guī)監(jiān)測維生素B12的水平。5 .二甲雙月瓜是否損傷肝腎：二甲雙月瓜主要以原形由腎臟從尿中排出，去除迅速，1224h大約可去除90%。二甲雙月瓜腎去除率約為肌酎去除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙月瓜去除的主要途徑。因此，二甲雙月瓜本身對腎臟沒有損害。有研究提示，二甲雙月瓜可能具有腎臟保護作用。二甲雙月瓜通過胃腸道吸收進展血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合，不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少

36、肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲雙月瓜無肝毒性，肝功能正常者，承受推薦劑量X圍內(nèi)用藥，不會造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙月瓜時應(yīng)慎重，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的去除能力。6 .二甲雙月瓜與乳酸酸中毒：目前，尚無確切的證據(jù)支持二甲雙月瓜的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝、腎功能正常者長期應(yīng)用并不增加乳酸酸中毒風險。COSMIC研究是一項隨機、開放標簽、活性對照、平行分組研究，結(jié)果顯示，使用二甲雙月瓜的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療比擬，差異無統(tǒng)計學意義I級。薈萃分析顯示，在腎功能正常的患者中使用二甲雙月瓜不增加乳酸酸中毒風險，且二甲雙月瓜發(fā)生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物

37、高。因為二甲雙月瓜直接以原形經(jīng)腎臟排泄，所以有腎功能損害時易發(fā)生二甲雙月瓜與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會增加乳酸酸中毒風險。建議腎功能受損eGFFRc45ml/min?1.73m2和低氧血癥患者應(yīng)防止使用二甲雙月瓜。7 .二甲雙月瓜與哪些非降糖藥物的相互作用值得關(guān)注1建議密切監(jiān)測血糖并調(diào)整二甲雙月瓜和/或相互作用的藥物劑量：使用氨氯口比咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋咤、甲氧茉氨喀咤和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物，會影響腎功能或二甲雙月瓜分布。2需密切監(jiān)測血糖：同時服用曝嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩曝嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交

38、感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙腫等可引起血糖升高的藥物。而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙月尿的患者在換用二甲雙月瓜的最初兩周要密切監(jiān)測血糖，氯磺丙月尿在體內(nèi)有較長滯留，易發(fā)生低血糖。3二甲雙月瓜有增加華法林的抗凝血傾向。4樹脂類藥物，如蘇合香、血竭、乳香等與二甲雙月瓜合用會減少其吸收。六、對心血管系統(tǒng)的影響1 .二甲雙月瓜是否具有心血管保護作用：二甲雙月瓜通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的IR,降低根底和負荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護作用。前瞻性糖尿病研究UKPDS結(jié)果顯示，使用二甲雙月瓜的肥胖T2DM患者的全因死亡風險相對下降35%、心肌梗死風險下降

39、39%I級；UKPDS1仁隨訪顯示，使用二甲雙麻治療帶來的大血管并發(fā)癥與死亡風險的獲益具有延續(xù)效應(yīng)，且其降低死亡和心肌梗死的作用優(yōu)于磺月尿類和胰島素I級。REACH研究是一項全球、多中心、隨機、雙盲研究，結(jié)果提示二甲雙月瓜治療2年，全因死亡相對風險下降24%。HOME研究結(jié)果提示，二甲雙月瓜聯(lián)合胰島素比單用胰島素可以減少大血管事件風險。意大利多中心隊列研究將納入的T2DM患者平均67歲按年齡與eGFR分層，結(jié)果提示，與其他降糖藥物治療相比，二甲雙月瓜組心血管事件發(fā)生風險降低。SPAREA虛一項在中國進展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，結(jié)果顯示，對于有冠心病病史的T2DM患者，與格列口比嗪組相比，二甲雙月瓜組的主要終點事件發(fā)生風險降低46%I級。2 .二甲雙月瓜的心血管保護作用機制：二甲雙月瓜可能通過減少心血管疾病的風險因素而達到心血