方積乾衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)-1實(shí)驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施2ppt課件

1、實(shí)驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施實(shí)驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施郭艷郭艷中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2021.12.162022-1-181醫(yī)學(xué)研究醫(yī)學(xué)研究 干預(yù)性研究干預(yù)性研究 (Interventional study) 實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)研究 (Experiment) 臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn) (Clinical trial) 觀察性研究觀察性研究 (Observational study)2022-1-182第一節(jié)第一節(jié) 研究設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則研究設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則Statistical Principle for Research Design2022-1-183干預(yù)性研究的設(shè)計(jì)干預(yù)性研究的設(shè)計(jì) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素

2、：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素： （1選擇什么作為受試對(duì)象；選擇什么作為受試對(duì)象； （2確定擬考察的實(shí)驗(yàn)因素；確定擬考察的實(shí)驗(yàn)因素； （3確定實(shí)驗(yàn)效應(yīng)確定實(shí)驗(yàn)效應(yīng) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的四原則：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的四原則： （4確定合適的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型；確定合適的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型； （5確定樣本含量確定樣本含量2022-1-184(1) 受試對(duì)象受試對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)(2) 實(shí)驗(yàn)因素實(shí)驗(yàn)因素 (干預(yù)因素干預(yù)因素) 控制重要的非實(shí)驗(yàn)因素控制重要的非實(shí)驗(yàn)因素 (其他）其他）(3) 實(shí)驗(yàn)效應(yīng)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)客觀指標(biāo)和主觀指標(biāo)客觀指標(biāo)和主觀指標(biāo); 靈敏性和特異性靈敏性和特異性; 準(zhǔn)確和精密準(zhǔn)確和精密其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對(duì)

3、象對(duì)象效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素2022-1-185實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的四原則實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的四原則（1對(duì)照對(duì)照 (Control） 有比較才有鑒別有比較才有鑒別 自然緩解或者痊愈自然緩解或者痊愈一項(xiàng)研究可以選擇多種類型的對(duì)照一項(xiàng)研究可以選擇多種類型的對(duì)照多因素研究，也可能有多個(gè)對(duì)照組多因素研究，也可能有多個(gè)對(duì)照組 2022-1-186常用對(duì)照常用對(duì)照 1. 空白對(duì)照空白對(duì)照其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對(duì)象對(duì)象1 1干預(yù)效應(yīng)干預(yù)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他對(duì)象對(duì)象2 2其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-187常用對(duì)照常用對(duì)照 2. 安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照(Placebo)其他其他干預(yù)因素干

4、預(yù)因素對(duì)象對(duì)象1 1干預(yù)效應(yīng)干預(yù)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他對(duì)象對(duì)象2 2其他效應(yīng)其他效應(yīng)安慰劑安慰劑安慰效應(yīng)安慰效應(yīng)2022-1-188常用對(duì)照常用對(duì)照 3. 相互對(duì)照相互對(duì)照其他其他干涉干涉 A對(duì)象對(duì)象1 1干預(yù)干預(yù)A A效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干涉干涉 B對(duì)象對(duì)象2 2干預(yù)干預(yù)B B效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-189常用對(duì)照常用對(duì)照 4. 實(shí)驗(yàn)對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)照其他其他干預(yù)干預(yù)A+C對(duì)象對(duì)象1 1A+CA+C效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干涉干涉 C對(duì)象對(duì)象2 2 C C效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-1810常用對(duì)照常用對(duì)照 5. 自身對(duì)照自身對(duì)照其他其他干涉干涉

5、A對(duì)象對(duì)象干預(yù)干預(yù)A A效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干涉干涉 B對(duì)象對(duì)象干預(yù)干預(yù)B B效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-1811常用對(duì)照常用對(duì)照 5. 自身對(duì)照自身對(duì)照其他其他干預(yù)干預(yù)A+C對(duì)象對(duì)象A+CA+C效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干預(yù)干預(yù)B+C對(duì)象對(duì)象B+CB+C效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-1812常用對(duì)照常用對(duì)照 6. 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對(duì)象對(duì)象效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)對(duì)照：標(biāo)準(zhǔn)方法、常規(guī)方法，不提倡只用標(biāo)準(zhǔn)值對(duì)照：標(biāo)準(zhǔn)方法、常規(guī)方法，不提倡只用標(biāo)準(zhǔn)值?2022-1-1813常用對(duì)照常用對(duì)照 7. 歷史對(duì)照歷史對(duì)照其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對(duì)

6、象對(duì)象效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)歷史資料歷史資料?（一般不宜采用）（一般不宜采用）2022-1-1814（2反復(fù)反復(fù) (Repeat) 重復(fù)實(shí)驗(yàn)、重復(fù)取樣、重復(fù)測(cè)量重復(fù)實(shí)驗(yàn)、重復(fù)取樣、重復(fù)測(cè)量在大量重復(fù)實(shí)驗(yàn)的條件下，該處理的真實(shí)效在大量重復(fù)實(shí)驗(yàn)的條件下，該處理的真實(shí)效應(yīng)才會(huì)比較真實(shí)地顯露出來(lái)應(yīng)才會(huì)比較真實(shí)地顯露出來(lái)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)單位應(yīng)具有一定的數(shù)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)單位應(yīng)具有一定的數(shù)量量 樣本含量樣本含量與重復(fù)實(shí)驗(yàn)相比，重復(fù)取樣和重復(fù)測(cè)量屬于與重復(fù)實(shí)驗(yàn)相比，重復(fù)取樣和重復(fù)測(cè)量屬于第二位第二位2022-1-1815（3隨機(jī)隨機(jī) (Randomization)使實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在非實(shí)驗(yàn)因素的分布

7、方面使實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在非實(shí)驗(yàn)因素的分布方面盡量保持均衡一致。盡量保持均衡一致。降低系統(tǒng)誤差的影響，貫穿于設(shè)計(jì)和實(shí)施全降低系統(tǒng)誤差的影響，貫穿于設(shè)計(jì)和實(shí)施全過(guò)程：過(guò)程：（1樣本代表性樣本代表性 總體中任何一個(gè)個(gè)體都有總體中任何一個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)入樣本；同等的機(jī)會(huì)進(jìn)入樣本；（2組間可比性組間可比性 樣本中任何一個(gè)個(gè)體都有樣本中任何一個(gè)個(gè)體都有同等機(jī)會(huì)被分配到任何一個(gè)組同等機(jī)會(huì)被分配到任何一個(gè)組（3排除實(shí)驗(yàn)順序影響排除實(shí)驗(yàn)順序影響 樣本中的任何一個(gè)樣本中的任何一個(gè)個(gè)體先后接受處理的機(jī)會(huì)相同個(gè)體先后接受處理的機(jī)會(huì)相同2022-1-1816第二節(jié)第二節(jié) 常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案常用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案 Frequ

8、ently Used Designs 2022-1-1817 一、完全隨機(jī)設(shè)計(jì)一、完全隨機(jī)設(shè)計(jì) （completely randomized design） 例例 將全部將全部n個(gè)受試對(duì)象隨機(jī)地分入兩個(gè)藥物組，個(gè)受試對(duì)象隨機(jī)地分入兩個(gè)藥物組，分別接受分別接受A1、A2兩種藥物治療，觀測(cè)每個(gè)受試對(duì)象兩種藥物治療，觀測(cè)每個(gè)受試對(duì)象白細(xì)胞的改變值。白細(xì)胞的改變值。例例 在某地區(qū)選取在某地區(qū)選取18-60歲的正常成年人作為受試歲的正常成年人作為受試對(duì)象，從男性、女性兩個(gè)子總體中分別隨機(jī)抽樣，觀對(duì)象，從男性、女性兩個(gè)子總體中分別隨機(jī)抽樣，觀測(cè)測(cè)“性別對(duì)血小板的影響。性別對(duì)血小板的影響。- 分別從兩個(gè)總體

9、中各隨機(jī)抽取一個(gè)樣本，接受同分別從兩個(gè)總體中各隨機(jī)抽取一個(gè)樣本，接受同一種處理一種處理目標(biāo)總體納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)研究對(duì)象隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組18二、配對(duì)設(shè)計(jì)二、配對(duì)設(shè)計(jì) (paired design)例例 欲研究某藥物在體內(nèi)抗乳腺癌的作用，選欲研究某藥物在體內(nèi)抗乳腺癌的作用，選取取10只已誘發(fā)乳腺腫瘤的大鼠皮下注射該藥物，一只已誘發(fā)乳腺腫瘤的大鼠皮下注射該藥物，一段時(shí)間段時(shí)間后觀察每只大鼠乳腺腫瘤體積。后觀察每只大鼠乳腺腫瘤體積。 2022-1-1819三、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)三、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)(randomized block design） 例例 某研究所研制了三個(gè)降血脂中藥復(fù)方制劑某研究所研制了三個(gè)降

10、血脂中藥復(fù)方制劑，擬與，擬與標(biāo)準(zhǔn)降脂藥標(biāo)準(zhǔn)降脂藥(安妥明安妥明)的療效進(jìn)行比較。以第的療效進(jìn)行比較。以第45天天處死處死動(dòng)物，其冠狀動(dòng)脈根部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小動(dòng)物，其冠狀動(dòng)脈根部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小為指標(biāo)。為指標(biāo)。2022-1-1820四、交叉設(shè)計(jì)四、交叉設(shè)計(jì)Cross-over design）例例 欲比較欲比較A藥與藥與B藥的生物利用度，以血藥藥的生物利用度，以血藥濃度濃度-時(shí)時(shí)間曲線下面積作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。選取間曲線下面積作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。選取20只實(shí)驗(yàn)只實(shí)驗(yàn)用大用大鼠，隨機(jī)均分成兩組。第鼠，隨機(jī)均分成兩組。第1組大鼠在第一與第組大鼠在第一與第二實(shí)驗(yàn)二實(shí)驗(yàn)周期分別接受周期分別接受A藥與藥與B藥，

11、以藥，以AB表示；第表示；第2組組大鼠在大鼠在第一與第二實(shí)實(shí)驗(yàn)周期分別接受第一與第二實(shí)實(shí)驗(yàn)周期分別接受B藥與藥與A藥，藥，以以BA表示。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)周期中間，停藥表示。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)周期中間，停藥5個(gè)半衰期。個(gè)半衰期。2022-1-1821交叉設(shè)計(jì)的優(yōu)缺點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)：交叉設(shè)計(jì)每個(gè)個(gè)體接受兩種處理，控制個(gè)體差優(yōu)點(diǎn)：交叉設(shè)計(jì)每個(gè)個(gè)體接受兩種處理，控制個(gè)體差異，節(jié)約樣本含量；也平衡實(shí)驗(yàn)順序?qū)Y(jié)果的影響。異，節(jié)約樣本含量；也平衡實(shí)驗(yàn)順序?qū)Y(jié)果的影響。 缺陷：缺陷：時(shí)間長(zhǎng)，不適用于具有自愈傾向或病程短的研究；時(shí)間長(zhǎng)，不適用于具有自愈傾向或病程短的研究； 兩種處理之間應(yīng)有足夠長(zhǎng)的洗脫期。兩種處理之間應(yīng)有足夠長(zhǎng)的洗脫期。

12、數(shù)據(jù)缺失，增加統(tǒng)計(jì)困難。數(shù)據(jù)缺失，增加統(tǒng)計(jì)困難。 運(yùn)用：運(yùn)用：藥物在短期內(nèi)有效如一兩周內(nèi)）；藥物在短期內(nèi)有效如一兩周內(nèi)）；不使用藥物之后藥物效果不持久沒(méi)有剩效應(yīng)不使用藥物之后藥物效果不持久沒(méi)有剩效應(yīng)) )。五、析因設(shè)計(jì)五、析因設(shè)計(jì)Factorial design）例例14-4 欲研究煤焦油欲研究煤焦油(因素因素A)以及作用時(shí)間以及作用時(shí)間(因素因素B)對(duì)細(xì)胞毒性的作用。煤焦油含量分為對(duì)細(xì)胞毒性的作用。煤焦油含量分為3ug/ml (a1)和和75ug/ml (a2) ；作用時(shí)間分為；作用時(shí)間分為6小時(shí)小時(shí)(b1)和和8小小時(shí)時(shí)(b2)。將將16盒已培養(yǎng)好的細(xì)胞隨機(jī)分為四組，分別盒已培養(yǎng)好的細(xì)胞隨

13、機(jī)分為四組，分別接受四接受四種處理種處理 (a1 b1, a2 b1, a1 b2, a2 b2)，測(cè)定吸，測(cè)定吸光度光度 。2022-1-1823六、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)六、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)(repeated measure design）將受試對(duì)象分成若干個(gè)組將受試對(duì)象分成若干個(gè)組;每一組接受一種處理每一組接受一種處理;同一個(gè)受試對(duì)象在幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)上觀測(cè)同一個(gè)受試對(duì)象在幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)上觀測(cè)幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的觀測(cè)值幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的觀測(cè)值“打包分析打包分析 2022-1-1824例例14-5 研究青光眼結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖表達(dá)情況，選研究青光眼結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖表達(dá)情況，選擇擇20例青光眼患者和例青光眼患者和24例對(duì)照

14、，要求基線水平基本一例對(duì)照，要求基線水平基本一致，取兩組研究對(duì)象眼角膜細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，分別在致，取兩組研究對(duì)象眼角膜細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，分別在3、7、14、21天四個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察平均細(xì)胞數(shù)天四個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察平均細(xì)胞數(shù) 25第三節(jié)第三節(jié) 樣本含量的估算樣本含量的估算 Estimation of Sample Size2022-1-1826比較兩組測(cè)定值的均數(shù)比較兩組測(cè)定值的均數(shù)2022-1-1827例：格列美脲、例：格列美脲、 格列苯脲對(duì)比研究格列苯脲對(duì)比研究HbA1c )1. 欲檢出欲檢出HbA1c臨床差異臨床差異0.65%2. 假定標(biāo)準(zhǔn)差為假定標(biāo)準(zhǔn)差為1.3%3. 雙側(cè)檢驗(yàn)水平雙側(cè)檢驗(yàn)水平0.054.

15、功效功效80%退出率退出率20%（文中：（文中：152例）例）8 .156%8044.12544.12565. 03 . 1)84. 096. 1 (465. 03 . 1)84. 096. 1 (4)(4 2222/ZZN2022-1-1828比較兩組發(fā)生某結(jié)局的百分比比較兩組發(fā)生某結(jié)局的百分比 (1) 預(yù)計(jì)一個(gè)組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為預(yù)計(jì)一個(gè)組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為 (2) 預(yù)計(jì)另一組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為預(yù)計(jì)另一組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為 (3) 允許犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)允許犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的機(jī)會(huì) (4) 允許犯假陰性錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)允許犯假陰性錯(cuò)誤的機(jī)會(huì) 1221c22122112/)1 (2)1

16、(2)1 (2ZZNcc22022-1-1829例：格列美脲、例：格列美脲、 格列苯脲對(duì)比研究格列苯脲對(duì)比研究HbA1c 達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo))17620. 07835. 08697. 1 25. 045. 0)45. 01 (45. 02)25. 01 (25. 0284. 0)35. 01 (35. 096. 12 25. 045. 0)45. 01 (45. 02)25. 01 (25. 0284. 0)35. 01 (35. 096. 12 )1 (2)1 (2)1 (222222122112/ZZNcc2022-1-1830臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施中的特殊問(wèn)題臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施中的特殊問(wèn)題臨床試驗(yàn)：臨

17、床試驗(yàn)：在人為的條件控制下，以特定的人群為受試在人為的條件控制下，以特定的人群為受試對(duì)象對(duì)象發(fā)現(xiàn)和證實(shí)干預(yù)措施對(duì)特定疾病治療或預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和證實(shí)干預(yù)措施對(duì)特定疾病治療或預(yù)防、診斷的有效性和安全性診斷的有效性和安全性以及相關(guān)的藥物吸收、分布、代謝和排泄的以及相關(guān)的藥物吸收、分布、代謝和排泄的研究。研究。新藥臨床試驗(yàn)：新藥臨床試驗(yàn)： 新藥的安全性、有效性最終必須通過(guò)臨床新藥的安全性、有效性最終必須通過(guò)臨床試驗(yàn)加試驗(yàn)加以證實(shí)。以證實(shí)。2022-1-1831第四節(jié)第四節(jié) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施中臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施中 的特殊問(wèn)題的特殊問(wèn)題Special Issues in Clinical Trials 20

18、22-1-1832一、臨床試驗(yàn)的分期一、臨床試驗(yàn)的分期I 期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)： 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，為為制定給藥方案提供依據(jù)制定給藥方案提供依據(jù):人體耐受性試驗(yàn)人體耐受性試驗(yàn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)II 期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)： 初步評(píng)價(jià)治療作用。初步評(píng)價(jià)治療作用。藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性；藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性；為為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定定提供依據(jù)。提供依據(jù)?？梢愿鶕?jù)具體的研究目的，采用多種形式?？梢愿鶕?jù)具體的研究目的，采用多種形式。2022

19、-1-1833III期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)： 治療作用確證階段。治療作用確證階段。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性安全性;最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù);一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：期臨床試驗(yàn)： 新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究。新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究?？疾煸趶V泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng);評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用

20、的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。及改進(jìn)給藥劑量等。2022-1-1834二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則 對(duì)照、隨機(jī)、反復(fù)、平衡對(duì)照、隨機(jī)、反復(fù)、平衡 + 盲法盲法對(duì)照對(duì)照要求試驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)自相同的受試者總體；要求試驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)自相同的受試者總體；試驗(yàn)開始時(shí)兩組受試者基本情況相似；試驗(yàn)開始時(shí)兩組受試者基本情況相似；在試驗(yàn)進(jìn)行中除試驗(yàn)藥物不相同外，其它條在試驗(yàn)進(jìn)行中除試驗(yàn)藥物不相同外，其它條件均保持均衡；件均保持均衡；應(yīng)盡量選擇公認(rèn)有效的對(duì)照藥應(yīng)盡量選擇公認(rèn)有效的對(duì)照藥2022-1-1835(2) 隨機(jī)隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)，按照中心進(jìn)行分層；多中心臨床試驗(yàn)，按照中心進(jìn)行

21、分層；受試對(duì)象的招募按先后順序適當(dāng)分段受試對(duì)象的招募按先后順序適當(dāng)分段(block)，在各段內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化；在各段內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化；應(yīng)用專業(yè)隨機(jī)程序來(lái)實(shí)現(xiàn)受試對(duì)象的隨機(jī)化。應(yīng)用專業(yè)隨機(jī)程序來(lái)實(shí)現(xiàn)受試對(duì)象的隨機(jī)化。2022-1-1836(3) 反復(fù)反復(fù)在研究方案實(shí)施前，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求對(duì)樣本在研究方案實(shí)施前，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求對(duì)樣本含量含量 N作出估計(jì)。作出估計(jì)。期臨床試驗(yàn)：治療組不得少于期臨床試驗(yàn)：治療組不得少于100例；例；III期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)組不得少于期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)組不得少于300例，對(duì)照例，對(duì)照組不得少于組不得少于100例；例；當(dāng)估計(jì)出的當(dāng)估計(jì)出的N大于國(guó)家對(duì)病例數(shù)的最低要求時(shí)，大于國(guó)家對(duì)病例數(shù)

22、的最低要求時(shí)，以以N為樣本含量；為樣本含量； 反之，按最低要求確定樣本含量。反之，按最低要求確定樣本含量。2022-1-1837(4) 平衡平衡有時(shí)因樣本含量不夠大，完全隨機(jī)分組的結(jié)有時(shí)因樣本含量不夠大，完全隨機(jī)分組的結(jié)果并不能確保兩組受試對(duì)象在某些重要非果并不能確保兩組受試對(duì)象在某些重要非試驗(yàn)因素方面均衡一致。試驗(yàn)因素方面均衡一致。分層隨機(jī)可使性別、年齡、病情等對(duì)試驗(yàn)組分層隨機(jī)可使性別、年齡、病情等對(duì)試驗(yàn)組與對(duì)照組的影響達(dá)到均衡一致。與對(duì)照組的影響達(dá)到均衡一致。2022-1-1838(5) 盲法盲法克服研究者或受試者的主觀因素可能導(dǎo)致的克服研究者或受試者的主觀因素可能導(dǎo)致的偏倚。偏倚。 單盲

23、法單盲法(single-blind) 雙盲法雙盲法(double-blind) 開放試驗(yàn)開放試驗(yàn)(open-label)2022-1-1839三、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析三、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析臨床試驗(yàn)自始至終須有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員參與：臨床試驗(yàn)自始至終須有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員參與：試驗(yàn)方案的制定和修訂試驗(yàn)方案的制定和修訂protocol）病例報(bào)告表病例報(bào)告表CRF的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)管理的設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)管理制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃完成統(tǒng)計(jì)分析完成統(tǒng)計(jì)分析提供統(tǒng)計(jì)學(xué)分析報(bào)告和解釋提供統(tǒng)計(jì)學(xué)分析報(bào)告和解釋協(xié)助完成臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告協(xié)助完成臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告2022-1-1840統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和報(bào)告確定

24、統(tǒng)計(jì)分析的指標(biāo)；確定統(tǒng)計(jì)分析的指標(biāo)；確定統(tǒng)計(jì)分析的軟件；確定統(tǒng)計(jì)分析的軟件；確定統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集；確定統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集；確定統(tǒng)計(jì)分析方法；確定統(tǒng)計(jì)分析方法；制定欲報(bào)告圖形和表格的樣式制定欲報(bào)告圖形和表格的樣式2022-1-1841（2統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集意向性分析數(shù)據(jù)集意向性分析數(shù)據(jù)集 （intention-to-treat analysis set, ITT）對(duì)所有經(jīng)隨機(jī)化分組的、以合理的方法剔對(duì)所有經(jīng)隨機(jī)化分組的、以合理的方法剔除最少除最少 病例之后的全部病例；病例之后的全部病例；(嚴(yán)重違反納入標(biāo)嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn)的病例、納入后未曾用藥或無(wú)任何可準(zhǔn)的病例、納入后未曾用藥或無(wú)任何可評(píng)價(jià)記錄的病例）

25、評(píng)價(jià)記錄的病例）將其中未能觀察到全部治療過(guò)程的病例資將其中未能觀察到全部治療過(guò)程的病例資料，用料，用 最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果last observation carry forward, LOCF）2022-1-1842符合方案數(shù)據(jù)集符合方案數(shù)據(jù)集 (per-protocol set, PPS)所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、試驗(yàn)期間未所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、試驗(yàn)期間未服禁服禁用藥物、完成用藥物、完成CRF規(guī)定主要填寫內(nèi)容的病例，規(guī)定主要填寫內(nèi)容的病例，或服或服用試驗(yàn)用藥數(shù)量在用試驗(yàn)用藥數(shù)量在80%-120%者。者。安全性數(shù)據(jù)集安全性數(shù)據(jù)集safe

26、ty set, SS）所有經(jīng)隨機(jī)化分組，只要服用過(guò)所有經(jīng)隨機(jī)化分組，只要服用過(guò)1次研究藥物次研究藥物并并進(jìn)行了至少進(jìn)行了至少1次安全性評(píng)估的患者，構(gòu)成本研次安全性評(píng)估的患者，構(gòu)成本研究的究的安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集。2022-1-1843（3缺失值的處理方法缺失值的處理方法 三類缺失機(jī)制：三類缺失機(jī)制： 完全隨機(jī)缺失完全隨機(jī)缺失(missing completely at random, MCAR), 數(shù)據(jù)缺失完全由隨機(jī)因素造成，既不取數(shù)據(jù)缺失完全由隨機(jī)因素造成，既不取決于決于已觀察到的數(shù)據(jù)，也不取決于未被觀察到的數(shù)據(jù)；已觀察到的數(shù)據(jù)，也不取決于未被觀察到的數(shù)據(jù)； 隨機(jī)缺失隨機(jī)缺失(miss

27、ing at random, MAR), 缺失缺失的概的概率取決于已有的觀察結(jié)果，不取決于未觀察到的率取決于已有的觀察結(jié)果，不取決于未觀察到的結(jié)果；結(jié)果； 非隨機(jī)缺失非隨機(jī)缺失(missing not at random，NAR), 缺缺失概率與當(dāng)前觀察到和尚未觀察到的結(jié)果有關(guān)。失概率與當(dāng)前觀察到和尚未觀察到的結(jié)果有關(guān)。2022-1-1844忽視缺失值忽視缺失值ignore/disregard missing data）僅采用完整病例進(jìn)行分析，違背了僅采用完整病例進(jìn)行分析，違背了ITT原則，原則，確證性試驗(yàn)不推薦這樣處理；確證性試驗(yàn)不推薦這樣處理；僅在以下情況下考慮使用：僅在以下情況下考慮使用

28、：在探索性研究中，在藥物研發(fā)的初期階段；在探索性研究中，在藥物研發(fā)的初期階段；在確證性試驗(yàn)中，作為次要結(jié)果的處理方在確證性試驗(yàn)中，作為次要結(jié)果的處理方法，用以支持性分析來(lái)說(shuō)明結(jié)論的穩(wěn)健法，用以支持性分析來(lái)說(shuō)明結(jié)論的穩(wěn)健性。性。2022-1-1845數(shù)據(jù)填補(bǔ)數(shù)據(jù)填補(bǔ)data imputation）相對(duì)小的缺失率例如相對(duì)小的缺失率例如1015）；）；含有缺失值的變量對(duì)于所要研究的問(wèn)題具有含有缺失值的變量對(duì)于所要研究的問(wèn)題具有非非常重要的意義；常重要的意義；有合理的假設(shè)和結(jié)轉(zhuǎn)技術(shù)，一般宜遵循保守有合理的假設(shè)和結(jié)轉(zhuǎn)技術(shù)，一般宜遵循保守的的準(zhǔn)繩；準(zhǔn)繩；不同填補(bǔ)方式產(chǎn)生的結(jié)論需進(jìn)行敏感性分析。不同填補(bǔ)方式

29、產(chǎn)生的結(jié)論需進(jìn)行敏感性分析。2022-1-1846（4統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)類型統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)類型差異性檢驗(yàn)差異性檢驗(yàn)零假設(shè)：兩組或多組總體參數(shù)間沒(méi)有差零假設(shè)：兩組或多組總體參數(shù)間沒(méi)有差別別對(duì)立假設(shè)：兩組或多組總體參數(shù)間有差對(duì)立假設(shè)：兩組或多組總體參數(shù)間有差別。別。差別的大??？差別的大小？ - 臨床試驗(yàn)要求評(píng)價(jià)療效差別！臨床試驗(yàn)要求評(píng)價(jià)療效差別！ 差異性檢驗(yàn)不能回答此問(wèn)題差異性檢驗(yàn)不能回答此問(wèn)題2022-1-1847C優(yōu)T優(yōu)試驗(yàn)組-對(duì)照組(T-C)01 尚不能說(shuō)有差異尚不能說(shuō)有差異圖圖1 差異性試驗(yàn)置信區(qū)間示意圖差異性試驗(yàn)置信區(qū)間示意圖2 尚不能說(shuō)有差異尚不能說(shuō)有差異3 有差異有差異4 有差異有差異2022-1-

30、1848非劣效性試驗(yàn)非劣效性試驗(yàn)事先給定事先給定零假設(shè)：試驗(yàn)藥療效比對(duì)照藥的療效要差零假設(shè)：試驗(yàn)藥療效比對(duì)照藥的療效要差 H0: 試驗(yàn)藥療效試驗(yàn)藥療效-對(duì)照療效對(duì)照療效-對(duì)立假設(shè)：試驗(yàn)藥療效不比對(duì)照藥的療效差對(duì)立假設(shè)：試驗(yàn)藥療效不比對(duì)照藥的療效差 H1: 試驗(yàn)藥療效試驗(yàn)藥療效-對(duì)照療效對(duì)照療效- 拒絕零假設(shè)拒絕零假設(shè)試驗(yàn)藥非劣于對(duì)照藥試驗(yàn)藥非劣于對(duì)照藥2022-1-1849C優(yōu)T優(yōu)試驗(yàn)組-對(duì)照組(T-C)-01 非劣非劣圖圖2 非劣效性試驗(yàn)置信區(qū)間示意圖非劣效性試驗(yàn)置信區(qū)間示意圖4 尚不能下結(jié)論尚不能下結(jié)論2 非劣非劣3 非劣非劣5 劣劣2022-1-1850優(yōu)效性試驗(yàn)優(yōu)效性試驗(yàn)事先給定事先給

31、定零假設(shè)：試驗(yàn)藥的療效劣于對(duì)照藥零假設(shè)：試驗(yàn)藥的療效劣于對(duì)照藥 H0: 試驗(yàn)藥療效試驗(yàn)藥療效-對(duì)照療效對(duì)照療效 對(duì)立假設(shè)：試驗(yàn)藥的療效優(yōu)于對(duì)照藥對(duì)立假設(shè)：試驗(yàn)藥的療效優(yōu)于對(duì)照藥 H1: 試驗(yàn)藥療效試驗(yàn)藥療效-對(duì)照療效對(duì)照療效 拒絕零假設(shè)拒絕零假設(shè)試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥2022-1-1851試驗(yàn)組試驗(yàn)組-對(duì)照組對(duì)照組 (T-C)C優(yōu)T優(yōu) 01 非優(yōu)非優(yōu)圖圖3 優(yōu)效性試驗(yàn)置信區(qū)間示意圖優(yōu)效性試驗(yàn)置信區(qū)間示意圖2 非優(yōu)非優(yōu)3 非優(yōu)非優(yōu)4 尚不能下結(jié)論尚不能下結(jié)論5 優(yōu)優(yōu)2022-1-1852等效性試驗(yàn)等效性試驗(yàn) 仿制藥可否被接受？仿制藥可否被接受？ 小劑量能否代替大劑量？小劑量能否代替大劑

32、量？ 口服藥能否代替注射藥？口服藥能否代替注射藥？ “等效等效”: 兩藥物的療效相差不超過(guò)一個(gè)指定的界值兩藥物的療效相差不超過(guò)一個(gè)指定的界值 “等效性檢驗(yàn)等效性檢驗(yàn)”，相當(dāng)于一個(gè)，相當(dāng)于一個(gè)“非劣性檢驗(yàn)非劣性檢驗(yàn)” 和一和一個(gè)個(gè)“非優(yōu)性檢驗(yàn)非優(yōu)性檢驗(yàn)” ： 試驗(yàn)藥非劣于對(duì)照藥？試驗(yàn)藥非劣于對(duì)照藥？ 試驗(yàn)藥非優(yōu)于對(duì)照藥？試驗(yàn)藥非優(yōu)于對(duì)照藥？ 若試驗(yàn)藥非劣于對(duì)照藥若試驗(yàn)藥非劣于對(duì)照藥, 并且非優(yōu)于對(duì)照藥，并且非優(yōu)于對(duì)照藥， 則試驗(yàn)藥等效于對(duì)照藥則試驗(yàn)藥等效于對(duì)照藥2022-1-1853試驗(yàn)組-對(duì)照組(T-C) C優(yōu) T 優(yōu)-01 非劣非劣圖圖4 等效性試驗(yàn)置信區(qū)間示意圖等效性試驗(yàn)置信區(qū)間示意圖2

33、非優(yōu)非優(yōu)3 非劣非劣 非優(yōu)非優(yōu) - 等效等效2022-1-1854小結(jié)小結(jié)1. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的作用：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的作用：合理安排實(shí)驗(yàn)因素和非實(shí)驗(yàn)因素，提高實(shí)驗(yàn)效率；合理安排實(shí)驗(yàn)因素和非實(shí)驗(yàn)因素，提高實(shí)驗(yàn)效率；控制和減少實(shí)驗(yàn)誤差，提高研究質(zhì)量控制和減少實(shí)驗(yàn)誤差，提高研究質(zhì)量2. 為保證實(shí)驗(yàn)的可靠性和可重復(fù)性，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中所為保證實(shí)驗(yàn)的可靠性和可重復(fù)性，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中所用的隨機(jī)化方法、隨機(jī)數(shù)及產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的程序、種子用的隨機(jī)化方法、隨機(jī)數(shù)及產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的程序、種子數(shù)等均應(yīng)有記錄。數(shù)等均應(yīng)有記錄。3. 單因素設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析都比較簡(jiǎn)單，但實(shí)驗(yàn)效率較單因素設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析都比較簡(jiǎn)單，但實(shí)驗(yàn)效率較低，只能考察一個(gè)因素對(duì)觀測(cè)結(jié)果的影響情況。低，只能考察一個(gè)因素對(duì)觀測(cè)結(jié)果的影響情況。554. 配對(duì)設(shè)計(jì)能有效地降低來(lái)自個(gè)體差異對(duì)觀測(cè)結(jié)果配對(duì)設(shè)計(jì)能有效地降低來(lái)自個(gè)體差異對(duì)觀測(cè)結(jié)果的影響，從而減小實(shí)